Атенатив антитромбін III людини (Atenativ human antithrombin III) (264021) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: антитромбін ІІІ;

1 мл містить 50 МО антитромбіну III;

1 флакон містить 500 МО (70 – 100) мг або 1000 МО (140 – 200) мг антитромбіну ІІІ;

допоміжні речовини: натрію хлорид, альбумін стабілізований (100 мг (500 МО) або 200 мг (1000 МО), що містить ацетилтриптофан, кислоту каприлову.

Розчинник: вода для ін’єкцій.

Порошок та розчинник для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок: біла або майже біла, гігроскопічна крихка маса або порошок;

розчинник (вода для ін’єкцій): прозора, безбарвна рідина, без частинок.

Антитромботичні засоби, гепаринова група. Антитромбін ІІІ. Код АТХ В01А В02.

Фармакодинаміка.

Антитромбін, молекулярна маса 58 кДа, що складається з 432 амінокислот, належить до під-сімейства серпінів (інгібіторів серинових протеаз). Він є одним із найважливіших природних інгібіторів згортання крові. Фактори, які найбільше інгібуються, – це тромбін і кофактор Ха, а також фактори контактної активації, внутрішньої системи та комплекс фактора VIIa/тканинного фактора. Активність антитромбіну значно підсилюється гепарином, а антикоагулянтний вплив гепарину залежить від присутності антитромбіну. Антитромбін містить два функціонально важливі домени. Перший містить реактивний центр та забезпечує розщеплення таких протеїназ, як тромбін, та сприяє формуванню стабільного комплексу протеїназа-інгібітор. Другий є доменом, що зв’язує глікозаміноглікан, відповідальний за взаємодію з гепарином і відповідними речовинами, що мають відношення до прискорення інгібування тромбіну. Комплекси інгібітор-фермент коагуляції видаляються ретикулоендотеліальною системою. Активність антитромбіну у дорослих становить 80–120%, а у новонароджених — близько 40–60%.

При вродженому дефіциті антитромбіну вона становить близько 50%. Рівень, при якому набутий дефіцит антитромбіну стає клінічно важливим, може варіювати залежно від етіології. При сепсисі рівні < 50–60% пов’язані з несприятливим наслідком.

Існують деякі дослідження дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдрому), сепсису, прееклампсії, лікування L-аспарагіназою гострого лімфобластного лейкозу, венооклюзійної хвороби та хірургії серцево-легеневого апарату, де застосування антитромбіну позитивно впливає на параметри коагуляції.

Переконливий вплив на захворюваність і смертність не був документально підтверджений у цих випадках.

В KyberSept, рандомізованому, плацебоконтрольованому, подвійно сліпому, проспективному дослідженні III фази, були визначені групи пацієнтів із сепсисом, які від лікування концентратом антитромбіну у високій дозі отримували перевагу щодо виживання. До таких груп входили пацієнти з сепсисом, які мали високий ризик смерті, та пацієнти, які не отримували супутній гепарин. Пацієнти, які мали дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (DIC) або високий ризик смерті і не отримували супутній гепарин, мали навіть більшу перевагу.

В дослідженні KyberSept було рандомізовано 2314 пацієнтів із сепсисом, які отримували 30 000 МО антитромбіну протягом 4 днів (n = 1157) або плацебо (n = 1157). В аналізі підгрупи 698 (698/2314) пацієнтів (346 осіб з групи плацебо; 352 особи з групи антитромбіну), які не отримували супутній гепарин на етапі лікування (день 1–4), було виявлено, що 28-денна смертність була нижчою при застосуванні антитромбіну, ніж при застосуванні плацебо (37,8% порівняно з 43,6%; абсолютне зниження: 5,8%; відносний ризик: 0,860 [95% ДІ (довірчий інтервал) 0,725–1,019]), яка збільшувалась до дня 90 (44,9% порівняно з 52,5%; абсолютне зниження: 7,6%; відносний ризик: 0,851 [0,735–0,987]). В межах цієї підгрупи було ідентифіковано 563 пацієнти (277 осіб з групи плацебо; 286 осіб з групи антитромбіну), які мали достатньо даних для визначення DIC. У вихідних умовах 40,7% пацієнтів (229/563) мали DIC. Порівняно з плацебо, ліковані антитромбіном пацієнти з DIC мали суттєве абсолютне зниження смертності 14,6% (р = 0,024) і 16,2% (р = 0,015) в дні 28 і 90 відповідно. В іншому аналізі підгрупи пацієнтів із високим ризиком смерті (передбачувана смертність 30–60%) при включенні в дослідження (1008/2314; 490 осіб з групи антитромбіну; 518 осіб з групи плацебо) частота смертності в дні 28, 56 і 90 у групі, що отримувала лікування антитромбіном, порівняно з групою, що отримувала лікування плацебо, становила 36,9% порівняно з 40,7% (відносний ризик [95% ДІ], 0,907 [0,776–1,059]), 42,0% порівняно з 48,8% (0,859 [0,750–0,985]) і 45,5% порівняно з 51,6% (0,883 [0,777–1,005]) відповідно. У пацієнтів, які не отримували супутній гепарин (140 осіб з групи антитромбіну; 162 особи з групи плацебо), ефект лікування на користь антитромбіну був більш вираженим, ніж у пацієнтів, які отримували супутній гепарин. Без супутнього гепарину абсолютне зниження смертності в групі, що отримувала антитромбін, порівняно з групою, що отримувала плацебо, становило 8,7% в день 28 [35,7% порівняно з 44,4% (відносний ризик 0,804; 95% ДІ 0,607–1,064)] і 12,3% в день 90 [42,8% порівняно з 55,1% (відносний ризик 0,776; 95% ДІ 0,614–0,986)].

В дослідженні KyberSept випадки великої кровотечі спостерігалися в 5,7% пацієнтів групи застосування плацебо (загальна n = 1155) порівняно з 10,0% пацієнтів, які отримували лікування антитромбіном (загальна n = 1161), відносний ризик (95% ДІ) = 1,75 (1,31–2,33). У підгрупі без супутнього гепарину різниця не досягала статистичної значимості (4,6% у групі, що отримувала плацебо (загальна n = 345) порівняно з 7,9% у групі, що отримувала антитромбін (загальна n = 354), відносний ризик становив 1,71 (0,95–3,07). В інших дослідженнях додавання (введення) антитромбіну не було пов’язано зі збільшеним ризиком кровотечі.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дослідження препарату Атенатив показали середній біологічний час напіввиведення близько 3 днів. Час напіввиведення може скоротитися до приблизно 1,5 дня у разі одночасного лікування гепарином.

Період напіввиведення антитромбіну з плазми може скоротитися до кількох годин у певних клінічних умовах значного споживання при набутому дефіциті антитромбіну, наприклад при тяжкому сепсисі та дисемінованому внутрішньосудинному згортанні крові.

Доклінічні дані з безпеки

Атенатив містить дуже малу кількість (сліди) таких хімічних речовин, як трибутилфосфат і октоксинол, які використовуються під час виробництва для інактивації вірусів. В доклінічних дослідженнях вплив цих домішок спостерігався тільки при концентраціях, що достатньо перевищують максимальну можливу для людини дозу, що вказує на їхню незначну клінічну значимість.

Пацієнтам з вродженим дефіцитом антитромбіну ІІІ для:

а) профілактики тромбозу глибоких вен і тромбоемболії у ситуаціях клінічного ризику (особливо при хірургічних втручаннях або у перинатальний період), у поєднанні з гепарином, якщо він призначається;

б) попередження прогресування тромбозу глибоких вен і тромбоемболії, разом із гепарином, за показанням.

Пацієнтам з набутим дефіцитом антитромбіну.

Атенатив показаний для застосування дорослим.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, або до залишків речовин, що застосовувалися у виробничому процесі.

Замісна терапія антитромбіном під час введення гепарину в терапевтичних дозах збільшує ризик кровотечі. Гепарин значно посилює ефект антитромбіну. Період напіввиведення антитромбіну може значно зменшуватися при одночасному лікуванні гепарином через прискорене оновлення антитромбіну. Тому при одночасному застосуванні гепарину та антитромбіну у пацієнта з підвищеним ризиком кровотечі необхідно контролювати клінічний і біологічний стан.

Досвід безпечного застосування препаратів людського антитромбіну вагітними жінками є обмеженим. Атенатив слід призначати вагітним і жінкам, які годують груддю, з дефіцитом антитромбіну тільки при наявності чітких показань, враховуючи, що вагітність створює підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень у таких пацієнтів.

Вагітність

Існують обмежені клінічні дані щодо застосування антитромбіну вагітним жінкам. Наявні дані не вказують на шкідливий вплив для матері чи дитини. Дослідження на тваринах, що проводилися на щурах, не свідчать про шкідливий вплив на пологи, ембріональний/внутрішньоутробний і постнатальний розвиток.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється антитромбін або його метаболіти в грудне молоко жінок. Не можна виключати ризик для немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні. Потрібно приймати рішення про припинення годування груддю чи припинення/утримання від лікування препаратом Атенатив з огляду на користь годування груддю для дитини та користь лікування для жінки.

Здатність до запліднення

Інформація про можливий вплив антитромбіну на здатність до запліднення у чоловіків і жінок відсутня.

Атенатив не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортним засобом і використовувати інші механізми

Антитромбін слід застосовувати лише після консультації зі спеціалістом із згортання крові.

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із дефіцитом антитромбіну.

При вродженому дефіциті дозу слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта, враховуючи сімейний анамнез тромбоемболічних ускладнень, існуючі фактори клінічного ризику, а також показники лабораторних досліджень.

Дозування та тривалість замісної терапії при набутому дефіциті залежать від рівня антитромбіну в плазмі крові, наявності ознак підвищеного споживання, основного захворювання та тяжкості клінічних симптомів. Кількість розчиненого лікарського засобу, що буде вводитися, та частота введення повинні завжди визначатися відповідно до клінічної ефективності та оцінки показників лабораторних досліджень у кожному окремому випадку.

Кількість одиниць антитромбіну, що призначається, виражається в міжнародних одиницях (МО), що відповідають діючому стандарту ВООЗ для антитромбіну. Активність антитромбіну в плазмі крові виражається у відсотках (відносно нормальної плазми крові людини) або в міжнародних одиницях (МО) (відповідно до міжнародного стандарту щодо антитромбіну у плазмі крові).

Одна міжнародна одиниця (МО) активності антитромбіну відповідає кількості антитромбіну в 1 мл нормальної плазми крові людини. Розрахунок необхідної дози антитромбіну базується на емпіричних даних про те, що 1 міжнародна одиниця (МО) антитромбіну на 1 кг маси тіла збільшує активність антитромбіну в плазмі крові приблизно на 1% (поправковий коефіцієнт).

Початкова доза визначається за такою формулою:

Кількість одиниць = маса тіла [кг] × (цільовий рівень — наявна активність антитромбіну)%

Початкова цільова активність антитромбіну залежить від клінічної ситуації. Якщо показання до заміщення антитромбіну чітко встановлено, доза має бути достатньою для досягнення бажаної активності антитромбіну та підтримки ефективного рівня. Дозу слід визначати та контролювати за показниками лабораторних вимірювань активності антитромбіну, які слід проводити принаймні двічі на добу до досягнення стабільної концентрації у пацієнта, потім один раз на добу, переважно безпосередньо перед наступним внутрішньовенним введенням препарату. При коригуванні дози слід враховувати як ознаки підвищеного обміну антитромбіну за даними лабораторних досліджень, так і клінічний перебіг хвороби. Слід підтримувати протягом усього періоду лікування антитромбінову активність на рівні вище 80%, якщо клінічні ознаки не вимагають іншого ефективного рівня.

Зазвичай початкова доза при вродженому дефіциті антитромбіну III становить 30–50 МО/кг.

Далі дозу та частоту, а також тривалість лікування підбирають відповідно до біологічних даних і клінічної ситуації.

Пацієнти з порушенням функції нирок і печінки

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Атенатив пацієнтам із нирковою недостатністю чи порушенням функції печінки не встановлені.

Дані відсутні.

Спосіб застосування

Порошок розводять в стерильній воді для ін’єкцій.

Після розведення Атенатив можна змішувати з ізотонічним розчином хлориду натрію (9 мг/мл) і/або ізотонічним розчином глюкози (50 мг/мл) в скляних інфузійних флаконах, а також пластикових контейнерах.

Атенатив не можна використовувати після дати закінчення терміну придатності, зазначеної на упаковці.

Зазвичай розчин прозорий або злегка опалесцентний. Не можна використовувати розчини за наявності помутніння або такі, що містять осад.

Препарат розчиняється протягом не більше 5 хвилин. Після розчинення препарат слід використати якомога швидше та протягом 12 годин, якщо він зберігався при температурі від 15 до 25 ºС.

Будь-який невикористаний розчин потрібно утилізувати.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до вимог місцевих.

Препарат слід застосовувати внутрішньовенно.

Швидкість інфузії для дорослих не повинна перевищувати 300 МО/хв.

Дані відсутні.

Безпека та ефективність застосування препарату Атенатив дітям не встановлені.

Про симптоми передозування антитромбіну не повідомлялося.

Рідко спостерігалися реакції підвищеної чутливості або алергічні реакції (які можуть включати ангіоневротичний набряк, печіння та поколювання в місці введення, озноб, припливи/гіперемію, генералізовану кропив’янку, головний біль, висип, гіпотензію, сонливість/млявість, нудоту, збудженість, тахікардію, утруднене дихання, дзвін у вухах, блювання, дихання зі свистом), які іноді можуть перейти в тяжку анафілаксію (включаючи шок). Рідко спостерігалася лихоманка.

Інформацію про вірусну безпеку див. в розділі «Особливості застосування».

Небажані реакції, що були виявлені під час застосування препарату Атенатив, представлені у таблиці нижче. Оскільки повідомлення про небажані реакції в післяреєстраційний період є добровільними, а інформація про них надходить від популяції невизначеної чисельності, частота таких небажаних реакцій оцінювалася як невідома (не можна оцінити з огляду на існуючі дані).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Порошок: 3 роки.

Розчинник: 5 років.

Розведений розчин можна зберігати протягом близько 12 годин при кімнатній температурі

(від 15 до 25 ºС).

Для розведеного розчину було показано, що він зберігає свою хімічну та фізичну стабільність під час використання протягом 48 годин при температурі від 2 до 30 °C.

З точки зору мікробіологічної чистоти, препарат слід використовувати негайно. Якщо він не був використаний одразу ж, за час та умови зберігання під час використання до початку застосування відповідає споживач. В нормі час зберігання не повинен перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення не відбувалося у місці з контрольованими та підтвердженими асептичними умовами.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C.

Зберігати в картонній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Протягом терміну придатності препарат може зберігатись при температурі 25 °С до одного місяця без повторного охолодження протягом цього періоду, після цього невикористаний препарат має вилучатися.

Розчинник зберігати при температурі від 2 до 25 ºС.

Несумісність.

Цей лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Атенатив 500 МО

Картонна коробка містить 1 флакон з порошком, 1 флакон з розчинником (10 мл) та інструкцію про застосування.

Атенатив 1000 МО

Картонна коробка містить 1 флакон з порошком, 1 флакон з розчинником (20 мл) та інструкцію про застосування.

За рецептом.

Октафарма АБ.

Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеція.