Все аптеки Украины
Киев (адрес не указан)

Вотрієнт™ таблетки, вкриті плівковою оболонкою 200 мг флакон, №30 Лікарський препарат

  • Інструкція
  • Про препарат
  • Ціни
  • Карта
  • Аналоги
Вотрієнт™
Форма випуску
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Дозування
200 мг
Кількість штук в упаковці
30 шт.
Виробник
Новартіс Фарма
Сертифікат
UA/12035/01/01 від 20.03.2017
Міжнародна назва

Вотрієнт™ інструкція із застосування

Склад

діюча речовина: пазопаніб;

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу (у формі пазопанібу гідрохлориду);

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry White YS-1–7706-G (для таблетки 400 мг): гіпромелоза, макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171); оболонка Opadry Pink YS-1–14762-A (для таблетки 200 мг): гіпромелоза, заліза оксид червоний (E 172), макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171).

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази, інші інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01E X03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

ВотрієнтТМ є засобом для перорального застосування, потужним багатомішеневим інгібітором тирозинкінази (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 і -3, рецепторів тромбоцитарного фактора росту [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α і -β та рецептора фактора стовбурових клітин (c-KIT), для яких IC50 препарату становить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмоль/мл відповідно. Під час доклінічних експериментальних досліджень пазопаніб дозозалежно інгібував ліганд-індуковане аутофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Під час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2 фосфорилювання в легенях тварин, ангіогенез у тварин у різних експериментальних моделях та ріст множинних ксенотрансплантатів пухлини людини у тварин.

Фармакогеноміка

У фармакогенетичному метааналізі даних 31 клінічного дослідження пазопанібу, який призначили як монотерапію або сумісно з іншими препаратами, у 19% пацієнтів з HLA-B*57:01 алелем та у 10% пацієнтів без нього спостерігали рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), у 5 разів вищий за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів вказаних вище клінічних досліджень мали HLA-B*57:01 алель (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому разової дози пазопанібу 800 мг пацієнтами з солідними пухлинами Cmax приблизно 19 ± 13 мкг/мл в плазмі крові досягається в середньому через 3,5 години (діапазон: 1,0–11,9 годин), а значення AUC(0-∞) становить приблизно 650 ± 500 мкг×год/мл. Щоденний прийом препарату зумовлює зростання AUC(0-T) в 1,23–4 рази. При збільшенні дози ВотрієнтуТМ понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax відсутнє.

Системне всмоктування пазопанібу зростає, якщо він приймається разом з їжею. Застосування ВотрієнтуТМ разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Тому ВотрієнтТМ повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування однієї подрібненої таблетки пазопанібу 400 мг збільшувало AUC(0–72) на 46% та Cmax приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно на 2 години порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. Ці дані свідчать про те, що біодоступність пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральному прийомі зростають після застосування подрібненої таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. У зв’язку з цим, беручи до уваги таке можливе збільшення всмоктування препарату, таблетки ВотрієнтуТМ не потрібно подрібнювати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування пазопанібу з білками плазми крові у людини in vivo становило понад 99% незалежно від концентрації препарату в крові в межах діапазону концентрацій 10–100 мкг/мл. Дослідження in vitro показали, що пазопаніб є субстратом для глікопротеїну P (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболізм

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що метаболізм пазопанібу опосередкований переважно CYP3A4 за незначною участю CYP1A2 та CYP2C8.

Елімінація

Пазопаніб виводиться з організму повільно, з середнім періодом напіввиведення 30,9 години після прийому рекомендованої дози 800 мг. Елімінація препарату відбувається переважно з калом, при цьому виведення препарату нирками становить < 4% від прийнятої дози.

Показання

Лікування місцево розповсюдженої та/або метастатичної нирковоклітинної карциноми (НКК).

Лікування пацієнтів з розповсюдженою саркомою м’яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапію, за винятком пацієнтів зі стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту або ліпосаркомою.

Протипоказання

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, які чинять інгібуючу або індукуючу дію на ферменти цитохрому P450 3A4.

За даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу у мікросомах печінки людини опосередкований переважно ферментом CYP3A4 за незначної участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв’язку з цим інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгібітори CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб є субстратом для CYP3A4, P-gp та BCRP.

В результаті одночасного застосування пазопанібу (400 мг 1 раз на добу) з сильним CYP3A4 та P-gp інгібітором кетоконазолом (400 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів поспіль збільшуються середні значення AUC(0–24) та Сmax пазопанібу на 66% та 45% відповідно у порівнянні із застосуванням пазопанібу (400 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) окремо. AUC та Сmax пазопанібу збільшуються меншою мірою пропорційно збільшенню дози у межах від 50 мг до 2000 мг. Тому в результаті зменшення дози пазопанібу до 400 мг 1 раз на добу у присутності сильного CYP3A4 інгібітора у більшості пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде подібна до такої, що спостерігається після застосування 800 мг пазопанібу 1 раз на добу окремо. Однак у деяких пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде вищою за ту, що спостерігається при застосуванні 800 мг пазопанібу окремо.

Одночасне застосування із ВотрієнтомТМ інших сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад таких, як ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшувати концентрацію пазопанібу. Грейпфрутовий сік також може зумовлювати підвищення концентрацій пазопанібу у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами P-gp або BCRP може також змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервової системи.

Призначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким інгібітором CYP3A4, BCRP та P-gp разом із 800 мг ВотрієнтуТМ зумовило підвищення рівнів AUC(0–24) і Cmax пазопанібу приблизно на 50–60% порівняно із застосуванням лише 800 мг ВотрієнтуТМ. Одночасне застосування ВотрієнтуТМ та інгібітору CYP3A4, переносників BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Слід уникати сумісного застосування пазопанібу з сильними інгібіторами CYP3A4. Якщо немає клінічно прийнятної альтернативи сильному інгібітору CYP3A4 слід зменшувати дозу пазопанібу до 400 мг на добу під час їх сумісного застосування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату, слід далі зменшувати дозу препарату.

Комбінацій препарату із сильними інгібіторами P-gp або BCRP слід уникати, або в таких випадках рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби — з відсутньою або мінімальною здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

Індуктори CYP3A4, P-gp, BCRP

Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть знижувати концентрацію пазопанібу в плазмі крові. Одночасне застосування пазопанібу з потужними індукторами P-gp або BCRP може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервової системи. Рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби — з відсутньою або мінімальною індукуючою дією на цей фермент.

Вплив ВотрієнтуТМ на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro з печінковими мікросомами людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під час дослідження in vitro з кількісним визначенням прегнан-Х-рецептору [Pregnane X Receptor, PXR] людини було продемонстровано потенційну індукуючу дію препарату на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологічні дослідження, в яких ВотрієнтТМ призначався по 800 мг 1 раз на добу, показали, що ВотрієнтТМ не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепразолу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічних пацієнтів. ВотрієнтТМ зумовлює збільшення середньої AUC та Cmax мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно на 30%, а також підвищення на 33–64% співвідношення концентрації декстрометорфану до концентрації його активного метаболіту декстрорфану у сечі після перорального прийому декстрометорфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбіноване застосування ВотрієнтуТМ по 800 мг 1 раз на добу та паклітакселу (субстрат CYP3A4 та CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC та Cmax паклітакселу в середньому на 26% та 31% відповідно.

Пазопаніб слід з обережністю застосовувати одночасно з іншими пероральними субстратами BCRP та P-gp, враховуючи його інгібіторний вплив на ці білки.

Дослідження in vitro також продемонстрували, що пазопаніб є потенційним інгібітором транспортних білків UGT1A1 та OATP1B1. Пазопаніб може збільшувати концентрацію лікарських засобів, які елімінуються переважно завдяки UGT1A1 та OATP1B1.

Сумісне застосування ВотрієнтуТМ та симвастатину

Сумісне застосування ВотрієнтуТМ та симвастатину збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень монотерапії ВотрієнтомТМ збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище ВМН спостерігалось у 126 із 895 пацієнтів (14%), які не приймали статини, порівняно з 11 із 41 пацієнта (27%), які супутньо приймали симвастатин. Якщо у хворого, який як супутній препарат приймає симвастатин, виникне збільшення рівня АЛТ, слід керуватися рекомендаціями з дозування ВотрієнтуТМ та припинити застосування симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Слід з обережністю застосовувати ВотрієнтТМ з іншими статинами, оскільки даних стосовно оцінки ризику для таких комбінацій недостатньо.

Вплив їжі на ВотрієнтТМ

Застосування ВотрієнтуТМ разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Через це ВотрієнтТМ повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, що впливають на рН шлунка

Сумісне застосування пазопанібу з езомепразолом зменшує біодоступність пазопанібу приблизно на 40% (AUC та Cmax), тому слід уникати застосування пазопанібу разом з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідності сумісного застосування з інгібітором протонного насоса рекомендується дозу пазопанібу приймати 1 раз на день без їжі ввечері разом з інгібітором протонного насоса. У разі необхідності сумісного застосування з антагоністом Н2-рецептора рекомендується дозу пазопанібу приймати без їжі хоча б за 2 години до або через 10 годин після прийому антагоніста Н2-рецептора. Пазопаніб слід приймати хоча б за 1 годину до або через 2 години після прийому короткодіючих антацидів.

Особливості застосування

Вплив на печінку.

Повідомлялося про випадки розвитку печінкової недостатності (в тому числі летальні) на тлі застосування ВотрієнтуТМ. У клінічних дослідженнях з ВотрієнтомТМ на тлі його прийому спостерігалося підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, аспартатамінотрансферази [АСТ]) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялося про ізольоване збільшення рівнів АЛТ та АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосфатази або білірубіну. У пацієнтів віком понад 60 років більший ризик помірного (АЛТ > 3 ВМН) або значного (АЛТ > 8 ВМН) підвищення АЛТ. Пацієнти, що є носіями HLA-B*57:01 алеля, також мають більший ризик підвищень рівня АЛТ, пов’язаного із застосуванням ВотрієнтуТМ. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів, що отримують лікування ВотрієнтомТМ незалежно від їх генотипу або віку.

Необхідно визначати сироватковий вміст печінкових ферментів перед початком лікування ВотрієнтомТМ та на 3, 5, 7 та 9 тижні лікування препаратом. Потім контроль слід проводити на 3-ому та 4-ому місяці лікування і додатково за клінічними показаннями. Після 4 місяця терапії слід продовжувати періодичний контроль рівня печінкових ферментів, враховуючі клінічні показання.

Для пацієнтів з вихідними (до початку лікування препаратом) рівнями загального білірубіну ≤ 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤ 2 ВМН слід дотримуватися таких рекомендацій.

Пацієнти з ізольованим підвищенням рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжувати лікування ВотрієнтомТМ за умов щотижневого контролю стану печінкової функції, поки рівень АЛТ не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня.

Пацієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом ВотрієнтуТМ, поки рівень цього показника не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначення ВотрієнтуТМ розцінені як такі, що переважують ризик гепатотоксичності препарату, можна знову розпочати лікування ВотрієнтомТМ у меншій дозі
(400 мг 1 раз на добу), визначаючи при цьому сироваткові рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо після повторного призначення ВотрієнтуТМ знову спостерігається підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід остаточно відмінити препарат.

Якщо підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН спостерігається одночасно з підвищенням рівня білірубіну > 2 ВМН, потрібно остаточно відмінити ВотрієнтТМ. У таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг рівнів цих показників, поки останні не знизяться до 1 ступеня або не повернуться до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітором UGT1A1. У пацієнтів із синдромом Жильберта на тлі прийому цього препарату може розвинутися легка непряма (незв’язана) гіпербілірубінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку непряму гіпербілірубінемію, раніше діагностований або підозрюваний синдром Жильбера та підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід здійснювати відповідно до рекомендацій, що приводилися для випадків ізольованого підвищення рівня АЛТ.

Сумісне застосування ВотрієнтуТМ та симвастатину збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») і повинно здійснюватися обережно і з ретельним спостереженням.

Окрім рекомендацій, що пацієнтам з незначними змінами печінкових проб (визначається як підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або як підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза вище ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід призначати 800 мг ВотрієнтуТМ 1 раз на день та хворим з помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищує в 1,5–3 раза ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати початкову дозу до 200 мг на день, подальших рекомендацій щодо модифікації дози з огляду на результати печінкових тестів для хворих з уже існуючою печінковою недостатністю поки що не розроблено. Пазопаніб не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу спостерігалися випадки артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічні кризи. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим ще до початку лікування пазопанібом. У пацієнтів потрібно контролювати рівень артеріального тиску на самому початку лікування (не пізніше ніж за тиждень після початку лікування ВотрієнтомТМ) і потім з частотою, необхідною для забезпечення контролю за артеріальним тиском крові та швидко призначати стандартну антигіпертензивну терапію у комбінації зі зниженням дози або перервою у лікуванні ВотрієнтомТМ відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Артеріальна гіпертензія (рівень систолічного тиску крові ≥ 150 або діастолічного ≥ 100 мм рт.ст) на тлі лікування ВотрієнтомТМ розвивається у ранні строки (у приблизно у 40% випадків вона розвивається до 9 доби, у приблизно 90% випадків — у перші 18 тижнів). ВотрієнтТМ необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертензивну терапію і зниження дози ВотрієнтуТМ.

Синдром задньої оберненої енцефалопатії/задньої оберненої лейкоенцефалопатії.

Під час застосування ВотрієнтуТМ повідомлялось про випадки синдрому задньої оберненої енцефалопатії/ задньої оберненої лейкоенцефалопатії. Синдром може проявлятися головним болем, артеріальною гіпертензією, судомами, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими розладами зору та неврологічними порушеннями і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування ВотрієнтомТМ слід припинити назавжди.

Інтерстиційне захворювання легенів (ІЗЛ)/пневмоніт

Щодо ІЗЛ, яке може бути зі смертельним наслідком, було повідомлення про розвиток ІЗЛ, що пов’язано з пазопанібом (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний нагляд за пацієнтами з індикативними симптомами щодо ІЗЛ/пневмоніту та припинити лікування пазопанібом пацієнтів, в яких встановлений розвиток ІЗЛ або пневмоніту.

Порушення функції серця/серцева недостатність

Слід оцінити співвідношення ризиків та користі лікування пазопанібом перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігались порушення функції серця. Безпека та фармакокінетика пазопанібу у пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою недостатністю або у пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка нижче нормального рівня не досліджувались.

У клінічних дослідженнях з пазопанібом спостерігались випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатність та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. В рандомізованому клінічному дослідженні лікування хворих на нирковоклітинну карциному пазопанібом в порівнянні з сунітинібом, у пацієнтів, які мали контроль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідження, порушення функції міокарда спостерігали у 13% (47/362) пацієнтів групи пазопанібу, в порівнянні з 11% (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 0,5% пацієнтів у кожній групі пацієнтів. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 3 з 240 пацієнтів (1%) у ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м’яких тканин. У цьому дослідженні зменшення фракції викиду лівого шлуночка у суб’єктів дослідження, які проходили вимірювання на початку та в процесі лікування, спостерігалось у 11% (15/140) у групі, що отримувала ВотрієнтТМ, порівняно з 3% (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Фактори ризику

13 з 15 суб’єктів у групі пазопанібу під час дослідження фази ІІІ при СМТ мали супутню гіпертензію, що могло посилити серцеву дисфункцію у пацієнтів групи ризику внаслідок збільшення серцевого постнавантаження. 99% пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженні фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, отримували антрациклін. Попередня терапія антрациклінами може бути фактором ризику серцевої дисфункції.

Результати

4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5% від вихідного рівня), а 5 одужали частково (у межах норми, але на > 5% нижче вихідного рівня). Один суб’єкт не одужав, а щодо інших 5 суб’єктів дані спостереження були недоступні.

Лікування

У пацієнтів зі значним зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) переривання застосування та/або зниження дози пазопанібу слід поєднувати з лікуванням гіпертензії (якщо вона присутня, див. попередження про гіпертензію вище) відповідно до клінічних показань.

Подовження інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ були випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). ВотрієнтТМ слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мали подовження інтервалу QT в анамнезі, які приймають протиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що можуть бути потенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні ВотрієнтуТМ рекомендовано зробити електрокардіограму перед початком лікування і повторювати її періодично протягом терапії та підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) в межах нормального діапазону значень цих показників.

Артеріальний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ спостерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда, стенокардії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладнень. ВотрієнтТМ слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичних явищ або мали такі явища в анамнезі. Пазопаніб не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичні явища за попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування цим препаратом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Венозна тромбоемболія.

Під час клінічних досліджень дії ВотрієнтуТМ спостерігалися випадки розвитку венозної тромбоемболії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоемболії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів із карциномою м’яких тканин була вищою (5%), ніж у групі з нирковоклітинною карциномою (2%).

Тромботична мікроангіопатія.

Повідомлялось про випадки тромботичної мікроангіопатії у ході клінічних досліджень застосування ВотрієнтуТМ як монотерапії, у комбінації з бевацизумабом та у комбінації з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення у хворого тромботичної мікроангіопатії лікування ВотрієнтомТМ слід припинити назавжди. Після припинення лікування ВотрієнтомТМ спостерігався зворотний розвиток ефекту від тромботичної мікроангіопатії. ВотрієнтТМ не призначений для лікування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Геморагічні ускладнення.

За даними клінічних досліджень, щодо вивчення ВотрієнтуТМ повідомлялося про випадки появи геморагічних ускладнень на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічних ускладнень. ВотрієнтТМ не вивчався у пацієнтів, які в анамнезі мали епізоди кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клінічно значущі шлунково-кишкові кровотечі протягом попередніх 6 місяців. ВотрієнтТМ слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічних явищ.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перш ніж застосовувати пазопаніб, цей ризик слід ретельно розглянути у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації та фістули шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфорацій. ВотрієнтТМ слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран.

Дослідження щодо вивчення впливу ВотрієнтуТМ на загоєння ран відсутні. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію ВотрієнтомТМ слід припинити принаймні за 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Рішення про відновлення терапії ВотрієнтомТМ має ґрунтуватися на клінічній оцінці, яка свідчитиме про адекватне загоєння операційної рани. ВотрієнтТМ необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоїз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ були випадки розвитку гіпотиреоїзу на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїнурія.

За даними клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ повідомлялося про випадки появи протеїнурії на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз сечі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посилення вже існуючої протеїнурії. ВотрієнтТМ слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, було пов’язано із застосуванням пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з підвищеним ризиком розвитку СЛП — це пацієнти зі швидкозростаючими пухлинами, високим пухлинним навантаженням, порушенням функції нирок або зневодненням. Перед початком застосування ВотрієнтуТМ слід розглянути запобіжні заходи, такі як лікування високого рівня сечової кислоти та внутрішньовенна гідратація. Пацієнти групи ризику повинні перебувати під ретельним наглядом і лікуватися відповідно до клінічних показань.

Пневмоторакс.

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів із розповсюдженою саркомою м’яких тканин повідомлялось про випадки пневмотораксу (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопанібом пацієнтів слід ретельно обстежувати на наявність ознак та симптомів пневмотораксу.

Інфекції.

Повідомлялось про випадки серйозних інфекцій (з нейтропенією або без неї), іноді летальні.

Комбінація з іншими системними протипухлинними препаратами.

Клінічні дослідження дії ВотрієнтуТМ (у комбінації з пеметрекседом, лапатинібом та пембролізумабом) були припинені раніше через застереження щодо перевищеної токсичності та/або смертності. Безпечної та ефективної комбінації доз цих препаратів встановити не вдалося. ВотрієнтТМ не призначений для застосування у комбінації з цими препаратами.

Ювенільна токсичність у тварин.

З огляду на механізм дії, ВотрієнтТМ може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання у ранньому постнатальному періоді, тому ВотрієнтТМ не можна призначати дітям до 2 років.

Вагітність.

Доклінічні дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Якщо ВотрієнтТМ застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування цим препаратом, необхідно інформувати пацієнтку про потенційну небезпеку препарату для плода. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати запобігати вагітності під час лікування пазопанібом та протягом 2 тижнів після його припинення (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодії.

Слід уникати сумісного застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, Р-gp або BCRP через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібіції CYP3A4, Р-gp або BCRP.

Слід уникати сумісного застосування з індукторами CYP3A4 через ризик зменшення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При сумісному застосуванні з кетоконазолом спостерігались випадки гіперглікемії.

З обережністю слід застосовувати пазопаніб із субстратами UGT1A1 (наприклад іринотеканом), оскільки пазопаніб є інгібітором UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати прийому грейпфрутового соку під час лікування пазопанібом.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Фертильність

ВотрієнтТМ може порушувати фертильність у чоловіків та жінок. При дослідженнях на щурах спостерігалось зниження фертильності тварин жіночої статі.

Вагітність

Дотепер відсутні переконливі доказові дані щодо застосування ВотрієнтуТМ вагітним жінкам. Експериментальні дослідження у тварин продемонстрували репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик препарату для людини поки що залишається невідомим. ВотрієнтТМ не повинен застосовуватися під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосування переважає ризик. Якщо ВотрієнтТМ застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла на фоні прийому даного препарату, необхідно пояснити пацієнтці про потенційну небезпеку препарату для плода.

З метою запобігання вагітності при терапії пазопанібом жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час застосування пазопанібу та протягом 2 тижнів після припинення застосування пазопанібу.

Пацієнти чоловічої статі (в тому числі ті, кому проводили вазектомію) повинні використовувати презервативи під час статевого акту в період лікування пазопанібом і протягом принаймні 2 тижнів після прийому останньої дози пазопанібу, щоб уникнути можливого впливу препарату на партнерів — вагітних жінок репродуктивного віку.

Період годування груддю

На сьогодні безпечність застосування ВотрієнтуТМ у період годування груддю не досліджена. Не відомо, чи екскретується пазопаніб у грудне молоко людини, тому під час лікування ВотрієнтомТМ необхідно припинити годування груддю.

Спосіб застосування та дози

Лікування ВотрієнтомТМ призначає лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Рекомендована доза ВотрієнтуТМ для лікування нирковоклітинної карциноми та саркоми м’яких тканин становить 800 мг перорально 1 раз на день. Лікування триває до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

ВотрієнтТМ слід приймати поза прийомами їжі (принаймні за одну годину до їди або через дві години після неї) (див. розділ «Фармакокінетика»).

ВотрієнтТМ слід приймати не розжовуючи та запивати водою, впевнившись у тому, що таблетка не поламана та не роздавлена (див. розділ «Фармакокінетика»).

Якщо черговий прийом препарату пропущений, його не потрібно приймати менш ніж за 12 годин до наступного прийому.

Модифікації дози.

З метою контролю за побічними реакціями та у випадку підвищеної індивідуальної чутливості до препарату можлива модифікація дози. Зміни дозування — як при збільшенні, так і при зменшенні дози — виконуються поетапно, з «кроком» у 200 мг, враховуючи індивідуальну переносимість препарату, щоб забезпечити належний нагляд за побічними реакціями. Доза ВотрієнтуТМ не повинна перевищувати 800 мг.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Дотепер відсутній досвід застосування ВотрієнтуТМ пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам, що отримують перитонеальний діаліз або гемодіаліз, тому призначення ВотрієнтуТМ таким пацієнтам не рекомендується. Ниркова недостатність не повинна мати клінічно значущого впливу на фармакокінетику пазопанібу, враховуючи низький рівень екскреції пазопанібу та його метаболітів через нирки, коригування дози препарату при цьому не потрібне хворим з кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність.

Безпечність застосування пазопанібу та особливості його фармакокінетики у пацієнтів з існуючою печінковою недостатністю дотепер вивчені недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Всім пацієнтам слід зробити печінкові проби щодо порушення функції печінки перед початком та під час лікування пазопанібом. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня слід застосовувати пазопаніб з обережністю, а також проводити ретельний контроль переносимості.

Для хворих з незначними змінами печінкових проб, що визначаються як підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або як підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза вище ВМН незалежно від рівня АЛТ, доза препарату становить 800 мг 1 раз на день.

У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний білірубін в 1,5–3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) дозу ВотрієнтуТМ необхідно знизити до 200 мг на добу. Дотепер недостатньо даних про застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ); у зв’язку з цим призначення ВотрієнтуТМ таким пацієнтам не рекомендується.

Хворі літнього віку.

Пацієнти старше 65 років не потребують корекції дози, частоти та способу прийому препарату.

Діти

Безпечність та ефективність застосування ВотрієнтуТМ у дітей дотепер не вивчені (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

У клінічних дослідженнях вивчалися дози ВотрієнтуТМ до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, що отримували препарат у дозах 2000 мг та 1000 мг на добу, спостерігалися підвищена втомлюваність 3-го ступеня тяжкості (дозолімітуюча токсичність) та артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості відповідно.

Симптоми та ознаки.

Дотепер досвід передозування ВотрієнтуТМ обмежений.

Лікування.

Специфічного антидоту при передозуванні пазопанібу немає. Застосовуються звичайні підтримуючі засоби залежно від клінічних показань. Гемодіаліз навряд чи буде сприяти покращенню елімінації пазопанібу, оскільки цей препарат суттєво не екскретується нирками та значною мірою зв’язується з білками плазми крові.

Побічні реакції

Зведені дані, отримані в основному дослідженні у пацієнтів з НКК (VEG105192, n=290), розширеному дослідженні (VEG107769, n=71), допоміжному дослідженні фази II (VEG102616, n=225) та рандомізованому відкритому дослідженні неменшої ефективності в паралельних групах фази III (VEG108844, n=557), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносимості пазопанібу (всього n=1149) в осіб з НКК.

Зведені дані, отримані в базовому дослідженні у пацієнтів з саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG110727, n=369) і допоміжному дослідженні фази II (VEG20002, n=142), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносимості пазопанібу (загальна популяція для оцінки безпеки n=382) в осіб з СМТ.

Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікованими в дослідженнях у пацієнтів з НКК або СМТ, були транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія міокарда, інфаркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дисфункція, перфорація та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» та крововилив в легенях, ШКТ і головному мозку. Всі небажані реакції виникали у <1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важливі серйозні небажані реакції, ідентифіковані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ, включали венозні тромбоемболічні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмоторакс.

Смертельні явища, які вважались можливо пов’язаними з пазопанібом, включали крововилив у ШКТ, крововилив у легенях/кровохаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію кишечнику та ішемічний інсульт.

Найбільш поширені небажані реакції (виникли щонайменше у 10% пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєстровані у випробуваннях у пацієнтів з НКК та СМТ: діарея, зміна кольору волосся, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип, гіпертензія, нудота, головний біль, втомлюваність, анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зменшення маси тіла, біль, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.

Нижче наведені побічні реакції відповідно до термінології «система-орган-клас» MedDRA. Для класифікації за частотою були використані такі умовні позначення: дуже часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/ 100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко ( ≥ 1/10000, < 1/1000), частота невідома.

Категорії визначені на підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клінічних досліджень. Також оцінювалися післяреєстраційні дані з безпеки та переносимості у всіх клінічних дослідженнях пазопанібу і спонтанні повідомлення. В межах кожного системно-органного класу небажані реакції з аналогічною частотою представлено в порядку зменшення серйозності.

Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з НКК (n=1149) або під час післяреєстраційного застосування

Системно-органний класЧастота (всі ступені)Небажані реакціїВсі ступені n (%)Ступінь 3 n (%)Ступінь 4 n (%)
Інфекції та інвазіїчастоІнфекції (з нейтропенією чи без неї)†частота невідомачастота невідомачастота невідома
нечастоІнфекція ясен1 (< 1%)00
Інфекційний перитоніт1 (< 1%)00
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)нечастоПухлинна біль1 (< 1%)1 (< 1%)0
Порушення з боку крові та лімфатичної системичастоТромбоцитопенія80 (7%)10 (< 1%)5 (< 1%)
Нейтропенія79 (7%)20 (2%)4 (< 1%)
Лейкопенія63 (5%)5 (< 1%)0
нечастоЗбільшення кількості еритроцитів6 (0,03%)10
РідкоТромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром)†частота невідомачастота невідомачастота невідома
Ендокринні порушеннячастоГіпотиреоз83 (7%)1 (< 1%)0
Порушення з боку обміну речовин і харчуваннядуже частоЗнижений апетитд317 (28%)14 (1%)0
частоГіпофосфатемія21 (2%)7 (< 1%)0
Зневоднення16 (1%)5 (< 1%)0
нечастоГіпомагніємія10 (< 1%)00
частота невідомаСиндром лізису пухлин*частота невідомачастота невідомачастота невідома
Психіатричні порушеннячастоБезсоння30 (3%)00
Порушення з боку нервової системидуже частоДисгевзіяв254 (22%)1 (< 1%)0
Головний біль122 (11%)11 (< 1%)0
частоЗапаморочення55 (5%)3 (< 1%)1 (< 1%)
Летаргія30 (3%)3 (< 1%)0
Парестезія20 (2%)2 (< 1%)0
Периферична сенсорна нейропатія17 (1%)00
нечастоГіпестезія8 (< 1%)00
Транзиторна ішемічна атака7 (< 1%)4 (< 1%)0
Сонливість3 (< 1%)1 (< 1%)0
Гостре порушення мозкового кровообігу2 (< 1%)1 (< 1%)1 (< 1%)
Ішемічний інсульт2 (< 1%)01 (< 1%)
РідкоСиндром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії†частота невідомачастота невідомачастота невідома
Порушення з боку органу зоручастоЗатуманення зору19 (2%)1 (< 1%)0
нечастоВідшарування сітківки†1 (< 1%)1 (< 1%)0
Розрив сітківки†1 (< 1%)1 (< 1%)0
Знебарвлення вій4 (< 1%)00
Порушення з боку серцянечастоБрадикардія6 (< 1%)00
Інфаркт міокарда5 (< 1%)1 (< 1%)4 (< 1%)
Серцева дисфункціяє4 (< 1%)1 (< 1%)0
Ішемія міокарда3 (< 1%)1 (< 1%)0
Порушення з боку судиндуже частоАртеріальна гіпертензія473 (41%)115 (10%)1 (< 1%)
частоПрипливи16 (1%)00
Венозне тромбоемболічне явищеж13 (1%)6 (< 1%)7 (< 1%)
Почервоніння обличчя12 (1%)00
нечастоГіпертензивний криз6 (< 1%)02 (< 1%)
Крововилив1 (< 1%)00
рідкоАневризми та розшарування артерійчастота невідомачастота невідомачастота невідома
Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіннячастоНосова кровотеча50 (4%)1 (< 1%)0
Дисфонія48 (4%)00
Задишка42 (4%)8 (< 1%)1 (< 1%)
Кровохаркання15 (1%)1 (< 1%)0
нечастоРинорея8 (< 1%)00
Легеневий крововилив2 (< 1%)00
Пневмоторакс1 (< 1%)00
РідкоІнтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт†частота невідомачастота невідомачастота невідома
Порушення з боку шлунково-кишкового трактуДуже частоДіарея614 (53%)65 (6%)2 (< 1%)
Нудота386 (34%)14 (1%)0
Блювання225 (20%)18 (2%)1 (< 1%)
Біль в шлункуа139 (12%)15 (1%)0
частоСтоматит96 (8%)4 (< 1%)0
Диспесія83 (7%)2 (< 1%)0
Метеоризм43 (4%)00
Здуття живота36 (3%)2 (< 1%)0
Утворення виразок в ротовій порожнині28 (2%)3 (< 1%)0
Сухість в роті27 (2%)00
нечастоПанкреатит8 (< 1%)4 (< 1%)0
Ректальний крововилив8 (< 1%)2 (< 1%)0
Наявність свіжої крові в калі6 (< 1%)00
Крововилив в шлунково-кишковому тракті4 (< 1%)2 (< 1%)0
Мелена4 (< 1%)1(< 1%)0
Часті випорожнення3 (< 1%)00
Ректальний крововилив2 (< 1%)00
Перфорація товстого кишечника2 (< 1%)1 (< 1%)0
Крововилив в ротовій порожнині2 (< 1%)00
Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту2 (< 1%)1 (< 1%)0
Зовнішня кишкова фістула1 (< 1%)00
Криваве блювання1 (< 1%)00
Гемороїдальний крововилив1 (< 1%)00
Перфорація клубової кишки1 (< 1%)01 (< 1%)
Крововилив в стравоході1 (< 1%)00
Ретроперитонеальний крововилив1 (< 1%)00
Порушення з боку гепатобіліарної системичастоГіпербілірубінемія38 (3%)2 (< 1%)1 (< 1%)
Відхилення показників функції печінки29 (3%)13 (1%)2 (< 1%)
Гепатотоксичність18 (2%)11(< 1%)2 (< 1%)
нечастоЖовтяниця3 (< 1%)1 (< 1%)0
Медикаментозне ураження печінки2 (< 1%)2 (< 1%)0
Печінкова недостатність†1 (< 1%)01 (< 1%)
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканинДуже частоЗміна кольору волосся404 (35%)1 (< 1%)0
Долонно-підошовний синдром206 (18%)39 (3%)0
Алопеція130 (11%)00
Висип129 (11%)7 (< 1%)0
частоГіпопігментація шкіри52 (5%)00
Сухість шкіри50 (4%)00
Свербіж29 (3%)00
Еритема25 (2%)00
Депігментація шкіри20 (2%)00
Гіпергідроз17 (1%)00
нечастоУраження нігтів11 (< 1%)00
Лущення шкіри10 (< 1%)00
Реакція фоточутливості7 (< 1%)00
Еритематозний висип6 (< 1%)00
Ураження шкіри5 (< 1%)00
Макулярний висип4 (< 1%)00
Висип зі свербежем3 (< 1%)00
Пузирчастий висип3 (< 1%)00
Генералізований свербіж2 (< 1%)1 (< 1%)0
Генералізований висип2 (< 1%)00
Папулярний висип2 (< 1%)00
Підошовна еритема1 (< 1%)00
Виразка шкіри†частота невідомачастота невідомачастота невідома
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканиничастоАртралгія48 (4%)8 (< 1%)0
Міалгія35 (3%)2 (< 1%)0
М’язові спазми25 (2%)00
нечастоСкелетно-м’язовий біль9 (< 1%)1 (< 1%)0
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхівДуже частоПротеїнурія135 (12%)32 (3%)0
нечастоКрововилив в сечовивідних шляхах1 (< 1%)00
Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залозинечастоМенорагія3 (< 1%)00
Вагінальний крововилив3 (< 1%)00
Метрорагія1 (< 1%)00
Загальні розлади та реакції в місці застосуванняДуже частоВтомлюваність415 (36%)65 (6%)1 (< 1%)
частоЗапалення слизової оболонки86 (7%)5 (< 1%)0
Астенія82 (7%)20 (2%)1 (< 1%)
Набрякб72 (6%)1 (< 1%)0
Біль в грудях18 (2%)2 (< 1%)0
нечастоОзноб4 (00
Порушення слизової оболонки1 (<1%)00
Лабораторні та інструментальні даніДуже частоПідвищення рівнів аланінамінотрансферази246 (21%)84 (7%)14 (1%)
Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази211 (18%)51 (4%)10 (< 1%)
частоЗменшення маси тіла96 (8%)7 (< 1%)0
Підвищення рівнів білірубіну в крові61 (5%)6 (< 1%)1 (< 1%)
Підвищення рівнів креатиніну в крові55 (5%)3 (< 1%)0
Підвищення рівнів ліпази51 (4%)21 (2%)7 (< 1%)
Зменшення кількості лейкоцитівг51 (4%)3 (< 1%)0
Підвищення рівнів тиреотропного гормону в крові36 (3%)00
Підвищення рівнів амілази35 (3%)7 (< 1%)0
Підвищення рівнів гамма-глютамілтрансферази31 (3%)9 (< 1%)4 (< 1%)
Підвищення артеріального тиску15 (1%)2 (< 1%)0
Підвищення рівнів сечовини в крові12 (1%)1 (< 1%)0
Відхилення показників функціонування печінки12 (1%)6 (< 1%)1 (< 1%)
нечастоПідвищення рівнів печінкових ферментів11 (< 1%)4 (< 1%)3 (< 1%)
Підвищення рівнів глюкози в крові7 (< 1%)01 (< 1%)
Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі7 (< 1%)2 (< 1%)0
Підвищення рівнів трансамінази7 (< 1%)1 (< 1%)0
Відхилення показників функції щитовидної залози3 (< 1%)00
Підвищення діастолічного артеріального тиску2 (< 1%)00
Підвищення систолічного артеріального тиску1 (< 1%)00
†Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серйозні небажані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу).
* Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними.
Були об’єднані такі терміни:
аБіль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та біль у нижніх відділах шлунка.
бНабряк, периферичний набряк, набряк очей, локалізований набряк та набряк обличчя.
вДисгевзія, агевзія та гіпогевзія.
гЗменшення кількості білих клітин крові, зменшення кількості нейтрофілів та зменшення кількості лейкоцитів.
дЗнижений апетит та анорексія.
єСерцева дисфункція, дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестриктивна кардіоміопатія.
жВенозне тромбоемболічне явище, тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз.

Нейтропенія, тромбоцитопенія та долонно-підошовний синдром частіше спостерігалися у пацієнтів східно-азіатського походження.

Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ (n=382)

Системно-органний класЧастота (всі ступені)Небажані реакціїВсі ступені n (%)Ступінь 3 n (%)Ступінь 4 n (%)
Інфекції та інвазіїчастоІнфекція ясен4 (1%)00
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)Дуже частоПухлинна біль121 (32%)32 (8%)0
Порушення з боку крові та лімфатичної системиєДуже частоЛейкопенія106 (44%)3 (1%)0
Тромбоцитопенія86 (36%)7 (3%)2 (< 1%)
Нейтропенія79 (33%)10 (4%)0
нечастоТромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром)1 (< 1%)1 (< 1%)0
Ендокринні порушеннячастоГіпотиреоз18 (5%)00
Порушення з боку обміну речовин і харчуванняДуже частоЗнижений апетит108 (28%)12 (3%)0
Гіпоальбумінеміяє81 (34%)2 (< 1%)0
частоЗневоднення4 ( 1%)2 (1%)0
нечастоГіпомагніємія1 (< 1%)00
частота невідомаСиндром лізису пухлин*частота невідомачастота невідомачастота невідома
Психіатричні порушеннячастоБезсоння5 (1%)1 (< 1%)0
Порушення з боку нервової системиДуже частоДисгевзіяв79 (21%)00
Головний біль54 (14%)2 (<1%)0
частоПериферична сенсорна нейропатія30 (8%)1 (<1%)0
Запаморочення15 (4%)00
нечастоСонливість3 (< 1%)00
Парестезія1 (< 1%)00
Інфаркт мозку1 (< 1%)01 (< 1%)
Порушення з боку органу зоручастоЗатуманення зору15 (4%)00
Порушення з боку серцячастоСерцева дисфункціяж21 (5%)3 (< 1%)1 (< 1%)
Дисфункція лівого шлуночка13 (3%)3 (< 1%)0
Брадикардія4 (1%)00
нечастоІнфаркт міокарда1 (< 1%)00
Порушення з боку судиндуже частоГіпертензія152 (40%)26 (7%)0
частоВенозне тромбоемболічне явищег13 (3%)4 (1%)5 (1%)
Припливи12 (3%)00
Почервоніння обличчя4 (1%)00
нечастоКрововилив2 (< 1%)1 (< 1%)0
невідомоАневризми та розшарування артерійчастота невідомачастота невідомачастота невідома
Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіннячастоНосова кровотеча22 (6%)00
Дисфонія20 (5%)00
Задишка14 (4%)3 (< 1%)0
Кашель12 (3%)00
Пневмоторакс7 (2%)2 (< 1%)1 (< 1%)
Гикавка4 (1%)00
Крововилив в легенях4 (1%)1 (< 1%)0
нечастоБіль в ротоглотці3 (< 1%)00
Крововилив в бронхах2 (< 1%)00
Ринорея1 (< 1%)00
Кровохаркання1 (< 1%)00
рідкоІнтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт†частота невідомачастота невідомачастота невідома
Порушення з боку шлунково-кишкового трактудуже частоДіарея174 (46%)17 (4%)0
Нудота167 (44%)8 (2%)0
Блювання96 (25%)7 (2%)0
Біль в шлункуа55 (14%)4 (1%)0
Стоматит41 (11%)1 (< 1%)0
частоЗдуття живота16 (4%)2 (1%)0
Сухість в роті14 (4%)00
Диспесія12 (3%)00
Крововилив в ротовій порожнині5 (1%)00
Метеоризм5 (1%)00
Анальний крововилив4 (1%)00
нечастоКрововилив в ШКТ2 (< 1%)00
Ректальний крововилив2 (< 1%)00
Зовнішня кишкова фістула1 (< 1%)1 (< 1%)0
Крововилив в шлунку1 (< 1%)00
Мелена2 (< 1%)00
Крововилив в стравоході1 (< 1%)01 (< 1%)
Перитоніт1 (< 1%)00
Ретроперитонеальний крововилив1 (< 1%)00
Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту1 (< 1%)1 (< 1%)0
Перфорація клубової кишки1 (< 1%)01 (< 1%)
Порушення з боку гепатобіліарної системинечастоВідхилення показників функції печінки2 (< 1%)01 (< 1%)
частота невідомаПечінкова недостатність*частота невідомачастота невідомачастота невідома
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканинДуже частоЗміна кольору волосся93 (24%)00
Гіпопігментація шкіри80 (21%)00
Ексфоліативний висип52 (14%)2 (< 1%)0
частоАлопеція30 (8%)00
Ураження шкірив26 (7%)4 (1%)0
Сухість шкіри21 (5%)00
Гіпергідроз18 (5%)00
Ураження нігтів13 (3%)00
Свербіж11 (3%)00
Еритема4 (1%)00
нечастоВиразки на шкірі3 (< 1%)1 (< 1%)0
Висип1 (< 1%)00
Папулярний висип1 (< 1%)00
Реакція фоточутливості1 (< 1%)00
Долонно-підошовний синдром2 (< 1%)00
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканиничастоСкелетно-м’язовий біль35 (9%)2 (< 1%)0
Міалгія28 (7%)2 (< 1%)0
М’язові спазми8 (2%)00
нечастоАртралгія2 (< 1%)00
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхівнечастоПротеїнурія2 (< 1%)00
Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залозинечастоВагінальний крововилив3 (< 1%)00
Менорагія1 (< 1%)00
Загальні розлади та реакції в місці застосуваннядуже частоВтомлюваність178 (47%)34 (9%)1 (< 1%)
частоНабрякб18 (5%)1 (< 1%)0
Біль в грудях12 (3%)4 (1%)0
Озноб10 (3%)00
нечастоЗапалення слизової оболонкид1 (< 1%)00
Астенія1 (< 1%)00
Лабораторні та інструментальні даніздуже частоЗменшення маси тіла86 (23%)5 (1%)0
частоПатології, виявлені при огляді ЛОР-органівд29 (8%)4 (1%)0
Підвищення рівнів аланінамінотрансферази8 (2%)4 (1%)2 (< 1%)
Відхилення рівня холестерину в крові6 (2%)00
Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази5 (1%)2 (< 1%)2 (< 1%)
Підвищення рівнів гамма-глютамілтрансферази4 (1%)03 (< 1%)
нечастоПідвищення рівнів білірубіну в крові2 (< 1%)00
Зміна рівня Аспартатамінотрансферази2 (< 1%)02 (< 1%)
Зміна рівня Аланінамінотрансферази1 (< 1%)01 (< 1%)
Зменшення кількості тромбоцитів1 (< 1%)01 (< 1%)
Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі2 (< 1%)1 (< 1%)0
† Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серйозні небажані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу).
* Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними.
Були об’єднані такі терміни:
аБіль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та шлунково-кишковий біль.
бНабряк, периферичний набряк та набряк повік.
вБільшість цих випадків описували долонно-підошовний синдром.
гВенозні тромбоемболічні явища включають терміни тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз.
дБільшість цих випадків описували мукозит.
єЧастота базується на лабораторних значеннях дослідження VEG110727 (N=240). Вони рідше повідомлялися як небажані явища дослідниками, ніж на це вказували дані лабораторних аналізів.
жЯвища серцевої дисфункції включають терміни дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестриктивна кардіоміопатія. зЧастота базується на небажаних явищах, повідомлених дослідниками. Відхилення лабораторних показників реєструвалися як небажані явища дослідниками рідше, ніж на це вказували дані лабораторних аналізів.

У пацієнтів східно-азійського походження частіше спостерігали нейтропенію, тромбоцитопенію та синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Звітування про підозрювані небажані реакції

Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему звітності (автоматизована інформаційна система з фармаконагляду).

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати препарат при температурі нижче 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у непрозорому флаконі з поліетилену високої щільності білого кольору з поліпропіленовою кришкою, що має захист від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Велика Британія/Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія/Glaxo Wellcome S.A., Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.