РИВАСТИГМІН ОРІОН (RIVASTIGMIN ORION)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить ривастигміну гідротартрату 2,4 мг, еквівалент 1,5 мг ривастигміну, або ривастигміну гідротартрату 4,8 мг, еквівалент 3 мг ривастигміну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка капсули: желатин, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172) (капсули 3 мг), титану діоксид (E 171).

Лікарська форма.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді 1,5 мг: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом і кришечкою жовтого кольору; вміст капсул — порошок від майже білого до слабкого жовтого кольору;

капсули тверді 3 мг: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом і кришечкою оранжевого кольору; вміст капсул — порошок від майже білого до слабкого жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори холінестерази. Код АТХ N06D A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ривастигмін є інгібітором ацетил- і бутирилхолінестерази типу карбамату; вважають, що він сприяє холінергічній передачі, уповільнюючи деградацію ацетилхоліну, що вивільняється з холінергічних нейронів з непорушеною функцією. Таким чином, ривастигмін полегшує недостатність когнітивної функції, обумовлену порушеннями холінергічної передачі, при деменції, внаслідок хвороби Альцгеймера або Паркінсона.

Ривастигмін взаємодіє з ферментами-мішенями з утворенням ковалентного комплексу, що тимчасово інактивує ферменти. У здорових молодих чоловіків прийом дози 3 мг внутрішньо знижує активність ацетилхолінестерази (АХЕ) у спинномозковій рідині (СМР) приблизно на 40% впродовж перших 1,5 годин. Активність ферменту повертається до початкових значень приблизно через 9 годин після досягнення максимального ефекту інгібування. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера пригнічення активності АХЕ ривастигміном у СМР залежало від дози, аж до найвищої вивченої дози 6 мг двічі на добу. Пригнічення активності бутирилхолінестерази в СМР 14 пацієнтів із хворобою Альцгеймера, що отримували ривастигмін, було подібним до пригнічення активності АХЕ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ривастигмін швидко і повністю абсорбується. Максимальна концентрація (С_max) в плазмі досягається приблизно через 1 годину. Як наслідок взаємодії препарату з ферментом-мішенню, можна очікувати приблизно в 1,5 раза більшого підвищення біодоступності, ніж при збільшенні дози. Абсолютна біодоступність після прийому дози 3 мг — приблизно 36% ± 13%. Прийом ривастигміну з їжею уповільнює всмоктування (t_max) на 90 хвилин, знижує С_max і збільшує AUC приблизно на 30%.

Розподіл. Зв’язування ривастигміну з білками — близько 40%. Він легко проходить через гематоенцефалічний бар’єр; уявний об’єм розподілу становить 1,8 — 2,7 л/кг.

Метаболізм. Ривастигмін швидко та інтенсивно перетворюється (період напіввиведення з плазми крові — приблизно 1 година), в основному шляхом гідролізу до декарбамільованого продукту, опосередкованого холінестеразою. In vitro цей метаболіт незначно інгібує ацетилхолінестеразу (<10 %).

На підставі досліджень in vitro, не очікується фармакокінетичної взаємодії з лікарськими засобами, які метаболізуються наступними ізоферментами цитохрому: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 або CYP2B6. На підставі даних експериментів in vitro і досліджень на тваринах, основні ізоферменти цитохрому P450 беруть участь у метаболізмі ривастигміну мінімальною мірою. Загальний кліренс ривастигміну з плазми крові після внутрішньовенного введення в дозі 0,2 мг становив приблизно 130 л/год, а після дози 2,7 мг внутрішньовенно знизився до 70 л/год.

Елімінація. Ривастигмін не виявлений у сечі в незміненому вигляді; основним шляхом виведення є виведення нирками у формі метаболітів. Після введення ^l4C-ривастигміну виведення нирками було швидким і майже повним (> 90%) впродовж 24 годин. З калом виводиться менше 1% від введеної дози. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера не виявлено накопичення ривастигміну або його декарбамільованого метаболіту.

Фармакокінетичний аналіз показав, що застосування нікотину збільшує оральний кліренс ривастигміну на 23% у пацієнтів з хворобою Альцгеймера після прийому ривастигміну в капсулах у дозі до 12 мг/добу.

Літні люди. Тоді як біодоступність ривастигміну у літніх людей вища, ніж у молодих здорових добровольців, дослідження на хворих хворобою Альцгеймера у віці від 50 до 92 років не показали зміни біодоступності з віком.

Хворі з порушенням функції печінки. У хворих з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня С_max ривастигміну була приблизно на 60% вище, а AUC — більш ніж удвічі вище, ніж у здорових людей.

Хворі з порушенням функції нирок. У хворих з порушенням ниркової функції помірного ступеня С_max і AUC ривастигміну були більш ніж удвічі вищі, ніж у здорових людей. Проте змін у С_max і AUC ривастигміну у хворих з тяжким порушенням функції нирок не виявлено.

Клінічні характеристики.

Показання.

Cимптоматичне лікування деменції, обумовленої хворобою Альцгеймера, від легкого до помірного ступеня.

Симптоматичне лікування деменції від легкого до помірного ступеня у хворих на ідіопатичну хворобу Паркінсона.

Протипоказання.

Цей препарат протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до ривастигміну, інших карбаматних похідних або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Контактний алергічний дерматит в анамнезі, що виник на тлі застосування препарату, що містить ривастигмін у формі пластиру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Як інгібітор холінестерази, ривастигмін може посилювати ефекти м’язових релаксантів типу сукцинілхоліну під час анестезії. Рекомендовано з обережністю підходити до вибору анестезуючих засобів. За необхідності можна розглянути питання корегування дози або тимчасового припинення лікування.

Зважаючи на фармакодинамічні ефекти, ривастигмін не слід застосовувати разом з іншими холіноміметиками; також він може взаємодіяти з антихолінергічними препаратами, такими як оксибутинін, толтеродин.

Адитивні ефекти, що призводять до брадикардії (які можуть призвести до непритомності), були зареєстровані при комбінованому застосуванні різних бета-блокаторів (включаючи атенолол) та ривастигміну. Найбільший ризик пов’язаний із серцево-судинними бета-блокаторами, але також були отримані дані про пацієнтів, які використовували інші бета-блокатори. Таким чином, слід проявляти обережність при комбінованому застосуванні ривастигміну з бета-блокаторами, а також з іншими препаратами, що спричиняють брадикардію (наприклад, антиаритмічні агенти класу ІІІ, антагоністи кальцієвих каналів, глікозиди дигіталісу, пілокарпін).

Оскільки брадикардія являє собою фактор ризику виникнення розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), комбінувати ривастигмін з лікарськими засобами, що можуть спричинити пароксизмальну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes), такими як антипсихотичні препарати, тобто деякі фенотіазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензаміди (сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, вераліприд), пімозид, галоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, дифенаміл, еритроміцин ІV, галофантрин, мізоластин, метадон, пентамідин і моксифлоксацин, слід з обережністю і, за потреби, проводити клінічний моніторинг (ЕКГ).

Фармакокінетичних взаємодій між ривастигміном і дигоксином, варфарином, діазепамом або флуксетином під час досліджень на здорових добровольцях виявлено не було. Ривастигмін не впливає на збільшення протромбінового часу під дією варфарину. При спільному застосуванні дигоксину і ривастигміну небажаного впливу на серцеву провідність не виявлено.

Метаболічні взаємодії є маловірогідними, хоча ривастигмін здатний інгібувати метаболізм інших препаратів, опосередкованих бутирилхолінестеразою.

Особливості застосування.

Частота і тяжкість побічних реакцій зазвичай зростають з підвищенням дози. При перерві в лікуванні більш ніж на декілька днів його слід поновлювати в дозі 1,5 мг двічі на добу для зниження вірогідності виникнення побічних реакцій (наприклад, блювання).

У ході післяреєстраційного застосування препарату були отримані дані про розвиток у деяких пацієнтів алергічного дерматиту (дисемінованого) при застосуванні ривастигміну незалежно від способу застосування (перорально, трансдермально). У цих випадках застосування препарату слід припинити.

Пацієнти і особи, які здійснюють догляд за ними, повинні бути проінформовані про можливість розвитку відповідних реакцій відповідним чином.

Титрування дози: побічні реакції (наприклад, артеріальна гіпертензія і галюцинації у хворих з деменцією, обумовленою хворобою Альцгеймера, і погіршення екстрапірамідних симптомів, особливо тремору, у хворих з деменцією, обумовленою хворобою Паркінсона) спостерігалися незабаром після збільшення дози. Вони можуть зменшитися після зниження дози. В інших випадках препарат було відмінено.

Шлунково-кишкові порушення, наприклад, нудота і блювання, спостерігаються, зокрема, на початку лікування і при підвищенні дози. Побічні реакції частіше виникають у жінок. Пацієнтам, у яких розвинулися ознаки дегідратації, внаслідок тривалої діареї або блювання, рекомендовано внутрішньовенне введення рідини і зниження дози або припинення лікування ривастигміном через можливий ризик розвитку серйозних ускладнень.

При хворобі Альцгеймера можливе зниження маси тіла, пов’язане із застосуванням інгібіторів холінестерази, включаючи ривастигмін. Під час терапії необхідно стежити за масою тіла пацієнта.

При тяжкому блюванні, пов’язаному з лікуванням ривастигміном, рекомендується відповідна корекція дози. Деякі випадки тяжкого блювання були пов’язані з розривом стравоходу. Особливо такі явища спостерігалися після збільшення дози або застосування високих доз ривастигміну.

Ривастигмін може призвести до брадикардії, яка є фактором ризику розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), переважно у пацієнтів з факторами ризику. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), наприклад, пацієнтам із некомпенсованою серцевою недостатністю, які недавно перенесли інфаркт міокарда, пацієнтам із брадіаритмією, схильністю до гіпокаліємії або гіпомагніємії або при супутньому застосуванні з лікарськими засобами, що індукують інтервал QT та/або з пароксизмальною шлуночковою тахікардією (torsades de pointes).

Як і у випадку з іншими холіноміметиками, необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривастигміну хворим із синдромом слабкості синусового вузла або порушеннями провідності (блокада синусового вузла, блокада передсердно-шлуночкового вузла).

Як і інші холінергічні речовини, ривастигмін може посилювати секрецію шлункового соку. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату хворим з активною виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки або при схильності до цих станів.

Інгібітори холінестерази слід призначати з обережністю хворим з астмою або обструктивними хворобами легенів у анамнезі.

Холіноміметики можуть індукувати або посилювати обструкцію сечовивідних шляхів і судоми. При лікуванні хворих, схильних до цих патологій, необхідно дотримуватися обережності.

Можливість застосування ривастигміну хворими з тяжкою деменцією, обумовленою хворобою Альцгеймера або Паркінсона, іншими типами деменції або іншими типами порушень пам’яті (наприклад, вікове зниження когнітивної функції), не досліджувалась.

Як і інші холіноміметики, ривастигмін здатний посилити або індукувати екстрапірамідальні симптоми. У хворих з деменцією внаслідок хвороби Паркінсона спостерігалися випадки погіршення (включаючи брадикінезію, дискінезію, порушення ходи) і зростання частоти тремору. В деяких випадках через ці явища довелося припинити терапію ривастигміном (а саме: частота випадків відміни препарату через тремор була 1,7% у групі ривастигміну і 0% — у групі плацебо). Рекомендується клінічний моніторинг цих явищ.

Пацієнти з порушеннями функції печінки і нирок

У пацієнтів з клінічно вираженими порушеннями функції печінки і нирок може відзначатися більш частий розвиток побічних реакцій. Рекомендується ретельно титрувати дозу ривастигміну відповідно до індивідуальної переносимості у даній категорії пацієнтів. Вивчення застосування ривастигміну у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не проводилося.

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг більш схильні до розвитку побічних реакцій, тому є більша ймовірність припинення лікування препаратом у таких пацієнтів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. У тварин ривастигмін та/або метаболіти проникають крізь плаценту. Клінічних даних про застосування ривастигміну в період вагітності немає. Під час пери- і постнатальних досліджень на тваринах виявлено подовження вагітності. Ривастигмін не слід застосовувати вагітним без крайньої необхідності.

Період годування груддю. У тварин виявлено виділення ривастигміну в молоко. Невідомо, чи виділяється ривастигмін у грудне молоко. Отже, жінки, що приймають ривастигмін, не повинні годувати груддю.

Фертильність. Дослідження на тваринах не показали небажаного впливу на здатність до запліднення і розвиток ембріонів і плодів. Вплив ривастигміну на фертильність людини не відомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Хвороба Альцгеймера може призводити до поступового погіршення здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами. Крім того, ривастигмін може викликати запаморочення і сонливість, особливо на початку лікування і при підвищенні дози. Внаслідок цього ривастигмін незначно або помірно впливає на здатність управляти транспортними засобами та користуватися механізмами. Отже, здатність хворих з деменцією, що отримують ривастигмін, керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами, повинна періодично оцінюватися лікарем.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинно починатися і проводитися під наглядом лікаря, що має досвід діагностики і лікування деменції Альцгеймера або деменції, обумовленої хворобою Паркінсона. Діагноз повинен ставитися відповідно до діючого керівництва. Терапію ривастигміном слід розпочинати тільки при наявності осіб, які доглядають хворого, які зможуть регулярно контролювати прийом препарату хворим.

Ривастигмін приймають 2 рази на добу, в ранці і в вечері, разом з їжею. Капсули слід ковтати цілими.

Початкова доза — 1,5 мг 2 рази на добу.

Титрування дози: початкова доза — 1,5 мг 2 рази на добу. При хорошій переносимості цієї дози через не менше ніж два тижні лікування її можна збільшити до 3 мг 2 рази на добу. Подальше підвищення до 4,5 мг і потім до 6 мг 2 рази на добу повинно ґрунтуватися на хорошій переносимості поточної дози і допускається не раніше ніж через два тижні лікування цією дозою.

При появі побічних реакцій (наприклад, нудоти, блювання, болю у животі або зниження апетиту), зниженні маси тіла або погіршенні екстрапірамідальних симптомів (наприклад, тремору) у хворих з деменцією, обумовленою хворобою Паркінсона, можна спробувати пропустити одну або декілька доз. Якщо побічні реакції не зникають, слід тимчасово знизити добову дозу до попередньої дози, що добре переносилася, або призупинити лікування.

Підтримуюча доза: ефективна доза — 3–6 мг 2 рази на добу.

Для досягнення максимального терапевтичного ефекту пацієнти повинні застосовувати найвищу дозу, що добре переноситься. Рекомендована максимальна доза — 6 мг 2 рази на добу.

Підтримуюче лікування можна продовжувати доти, доки воно приносить користь хворому. Отже, клінічну користь ривастигміну слід регулярно переоцінювати, особливо у хворих, які одержують дозу менше 3 мг 2 рази на добу. Якщо через 3 місяці лікування симптоми деменції не зменшаться, слід припинити лікування. Крім того, необхідно розглянути можливість припинення лікування, якщо ознак терапевтичного ефекту більше не спостерігається.

Індивідуальну реакцію на ривастигмін передбачити неможливо. Проте кращий ефект від лікування спостерігався у пацієнтів із хворобою Паркінсона з помірно вираженою деменцією та в пацієнтів з хворобою Паркінсона із зоровими галюцинаціями.

Клінічних досліджень тривалістю більше 6 місяців для вивчення лікувального ефекту не проводилося.

Відновлення терапії.

Якщо лікування було припинено більше ніж на три дні, його необхідно відновити з дози 1,5 мг 2 рази на добу. Потім необхідно провести титрування дози, як описано вище.

Порушення функції нирок і печінки.

Через посилення дії препарату при нирковій і печінковій недостатності від легкого до помірного ступеня рекомендується точно підбирати дозу шляхом титрування відповідно до індивідуальної переносимості. Ривастигмін Оріон капсули можуть бути застосовані пацієнтіам з тяжкою печінковою недостатністю за умови здійснення ретельного моніторингу.

Діти.

Ривастигмін не показаний для застосування дітям.

Передозування.

Симптоми: більшість випадків передозування не супроводжувалися будь-якими клінічними ознаками чи симптомами, і майже всі пацієнти продовжили лікування ривастигміном впродовж 24 годин.

При помірних отруєннях повідомлялось про холінергічну токсичність з мускариновими симптомами, такими як міоз, припливи, травні розлади, включаючи біль у животі, нудоту, блювання і діарею, брадикардія, бронхоспазм і збільшення бронхіальних секрецій, гіпергідроз, мимовільне сечовипускання і/або дефекація, сльозотеча, гіпотонія та слинна гіперсекреція.

У більш важких випадках можуть розвиватися нікотинові ефекти, такі як м’язова слабкість, фасцикуляції, судоми і зупинка дихання з можливим летальним кінцем.

Крім того, у постмаркетинговий період спостерігались випадки запаморочення, тремор, головний біль, сонливість, сплутаність свідомості, артеріальна гіпертензія, галюцинації та нездужання.

Лікування: оскільки період напіввиведення ривастигміну з плазми крові становить приблизно 1 годину, а тривалість інгібування ацетилхолінестерази — близько 9 годин, у випадках безсимптомного передозування не рекомендується прийом наступної дози ривастигміну впродовж 24 годин. При передозуванні з тяжкою нудотою і блюванням слід розглянути можливість застосування протиблювотних засобів. У випадку виникнення інших небажаних явищ слід застосовувати симптоматичну терапію.

При сильному передозуванні можна застосовувати атропін. Рекомендується початкова доза атропіну сульфату 0,03 мг/кг з подальшим підвищенням, залежно від клінічних ознак. Застосування скополаміну як антидоту не рекомендується.

Побічні реакції.

До побічних реакцій, які виникають найчастіше, відносяться шлунково-кишкові розлади, включаючи нудоту (38%) і блювання (23%), особливо під час титрування дози. Клінічні дослідження показали, що жінки сприйнятливіші до побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту і зниження маси тіла, ніж чоловіки.

Частота виникнення побічних реакцій має наступну класифікацію: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100);

рідко (≥1/10000 до

<1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома

(неможливо визначити за наявними даними).

У хворих з деменцією, обумовленою хворобою Альцгеймера, при лікуванні ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Інфекції та інвазії.

Дуже рідко: інфекції сечовивідних шляхів.

Психічні порушення.

Часто: збудження, сплутаність свідомості, кошмари, тривога.

Нечасто: безсоння, депресія.

Дуже рідко: галюцинації.

Частота невідома: агресія, занепокоєння.

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочення.

Часто: головний біль, сонливість, тремор.

Нечасто: синкопе.

Рідко: судоми.

Дуже рідко: екстрапірамідні симптоми (включаючи погіршення перебігу хвороби Паркінсона).

З боку серцево-судинної системи.

Рідко: стенокардія.

Дуже рідко: аритмії (у т. ч. брадикардія, блокада передсердно-шлуночкового вузла, фібриляція передсердь і тахікардія), артеріальна гіпертензія.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, блювання, діарея.

Часто: біль у животі і диспепсія.

Рідко: виразки шлунка і дванадцятипалої кишки.

Дуже рідко: крововилив зі шлунково-кишкового тракту, панкреатит.

Частота невідома: деякі випадки тяжкого блювання були пов’язані з розривом стравоходу.

Порушення метаболізму та харчування.

Дуже часто: анорексія.

Часто: зниження апетиту.

Частота невідома: дегідратація.

З боку гепатобіліарної системи.

Нечасто: підвищення печінкових показників.

Частота невідома: гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини.

Часто: підвищена пітливість.

Рідко: висипання.

Частота невідома: сверблячка, алергічний дерматит (дисемінований).

Загальні порушення.

Часто: підвищена втома, астенія, нездужання.

Нечасто: випадкове падіння.

Результати досліджень.

Часто: зниження маси тіла.

У хворих з деменцією, обумовленою хворобою Паркінсона, при лікуванні ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Психічні порушення.

Часто: безсоння, тривога, занепокоєння, галюцинації, депресія.

Частота невідома: агресія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: тремор.

Часто: запаморочення, сонливість, головний біль, погіршення перебігу хвороби Паркінсона, брадикінезія, дискінезія, гіпокінезія, феномен зубчатого колеса.

Нечасто: дистонія.

З боку серцево-судинної системи.

Часто: брадикардія, артеріальна гіпертензія.

Нечасто: фібриляція передсердь, блокада передсердно-шлуночкового вузла, артеріальна гіпотензія.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, блювання.

Часто: діарея, зниження апетиту, біль у животі і диспепсія, підвищення секреції слини.

З боку гепатобіліарної системи.

Частота невідома: гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини.

Часто: підвищена пітливість.

Частота невідома: алергічний дерматит (дисемінований).

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини:

Часто: ригідність м’язів.

Порушення метаболізму та харчування.

Часто: анорексія, зневоднення.

Загальні порушення.

Дуже часто: випадкове падіння.

Часто: підвищена втома, астенія, порушення ходи, паркінсонічна хода.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 капсул у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Оріон Корпорейшн/Orion Corporation.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.