Гіленія капсули тверді 0,5 мг блістер №28

діюча речовина: fingolimod;

1 капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули з білим непрозорим корпусом і яскраво-жовтою непрозорою кришкою; радіальне тиснення чорним чорнилом “FTY 0.5 mg” на кришечці і дві радіальні смужки на корпусі, нанесені жовтим чорнилом; розмір капсули: 3;

вміст капсули: порошок від білого до майже білого кольору.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A27.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фінголімод — це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту — фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах. Він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоїдної тканини. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, у ЦНС, де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію з S1P-рецепторами на нервових клітинах.

Фармакодинамічні ефекти

Протягом 4–6 годин після першого застосування фінголімоду у дозі 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75% від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл, або приблизно 30% від початкової кількості. 18% пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15–20% Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1–2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80% від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.

Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70% негативного хронотропного ефекту досягається в перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння, шлуночкових аритмій або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

S1P4 може частково сприяти ефекту, але не є основним рецептором, що відповідає за виснаження лімфоїдної тканини. Механізм розвитку брадикардії та звуження судин також вивчався in vitro у морських свинок та на ізольованій аорті кролика і коронарній артерії. Було зроблено висновок, що брадикардія може бути опосередкована активацією внутрішньо випрямляючого калієвого каналу або G-білка, активованого внутрішньо випрямляючим K⁺-каналом (IKACh/GIRK), а звуження судин, ймовірно, опосередковується механізмом, що залежить від Rho-кінази і кальцію.

Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0,5 і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників об’єму форсованого видиху (FEV₁) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27–75%. Однак одноразове введення фінголімоду у дозі ≥ 5 мг (що в 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5, 1,25 або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Особи, які отримують лікування фінголімодом, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні бета-агоністи.

Фармакокінетика.

Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Т_max 12–16 годин) і екстенсивно (≥ 85%). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93% (95% довірчий інтервал: 79–111%). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1–2 місяців після застосування 1 раз на добу і є приблизно у 10 разів вищими, ніж після застосування першої дози.

Прийом їжі не впливає на С_max або експозицію (AUC) фінголімоду: C_max фінголімоду фосфату була дещо збільшена (на 34%), а AUC не змінилася. Тому препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах з фракцією у клітинах крові 86%. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові — < 17%. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (> 99%).

Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 літрів. Дослідження, проведене за участю чотирьох здорових добровольців, які отримали одноразово внутрішньовенну дозу міченого радіоактивним йодом аналога фінголімоду, показали, що фінголімод потрапляє у головний мозок. У 13 пацієнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, які у дослідженні отримували фінголімод у дозі 0,5 мг/добу, середня кількість фінголімоду (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно в 10 000 разів нижчою від прийнятої дози (0,5 мг).

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, та подальшого розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів. Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений: ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після разового перорального прийому [¹⁴C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їхньою часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23%), фінголімоду фосфат (10%) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8%), метаболіт цераміду M29 (9%) і метаболіт цераміду M30 (7%)).

Виведення

Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3 ± 2,3 л/год, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т_1/2) становить 6–9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.

Після перорального застосування приблизно 81% дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5% від дози. Через 34 дні виводиться 89% прийнятої дози.

Лінійність

Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропорційно дозі після багаторазового застосування по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.

Характеристики в окремих групах пацієнтів.

Стать, етнічне походження та порушення функції нирок

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (класи А, В і С за Чайлдом — П’ю) не спостерігали змін C_max фінголімоду, але AUC зростала на 12%, 44% і 103% відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом — П’ю) C_max фінголімоду фосфату була знижена на 22%, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з легкою або середнього ступеня печінковою недостатністю.

Уявний період напіввиведення фінголімоду залишався незміненим у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, але подовжився приблизно на 50% у пацієнтів з середньою або тяжкою печінковою недостатністю.

Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом — П’ю). Фінголімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкими і середньої тяжкості порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Клінічний досвід і результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат Гіленія пацієнтам віком від 65 років.

У педіатричних пацієнтів (віком від 10 років) концентрація фінголімоду фосфату, очевидно, збільшується пропорційно дозі при застосуванні в діапазоні 0,25–0,5 мг.

Концентрація фінголімоду фосфату в стаціонарному стані приблизно на 25% нижча у дітей (віком від 10 років) після щоденного введення 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду порівняно з концентрацією у дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг один раз на добу.

Немає даних щодо застосування лікарського засобу дітям віком до 10 років.

Безпека та ефективність застосування фінголімоду дітям віком до 10 років не встановлені. Даних немає.

Існують обмежені дані застосування препарату дітям віком від 10 до 12 років (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 профіль безпеки у дітей віком від 10 до 18 років, які отримували 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду щодня, був загалом подібний до такого у дорослих пацієнтів. Однак було виявлено більше неврологічних та психічних розладів. Застосування цій підгрупі потребує обережності через дуже обмежені дані, отримані в клінічному дослідженні.

У педіатричному дослідженні було зареєстровано випадки судом у 5,6% пацієнтів, які отримували фінголімод, та у 0,9% пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

Як відомо, депресія та тривожність виникають зі збільшенням частоти у пацієнтів з розсіяним склерозом. Повідомлялося також про депресію та тривожність у дітей, які отримували фінголімод.

Легке ізольоване підвищення білірубіну відмічено у дітей, що приймають фінголімод.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Фахівців в галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національні системи звітування про небажані реакції.

Гіленія показана як монотерапія, що модифікує високоактивний рецидивуючий ремітуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів та дітей віком від 10 років:

• Пацієнти з високою активністю.

До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»), не показав терапевтичного ефекту.

• Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким рецидивуючим ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

Синдром імунодефіциту.

Протипоказано пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом до терапії).

Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Протипоказано пацієнтам з новоутвореннями.

Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю).

Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.

Нестабільна стенокардія.

Інсульт. Транзиторна ішемічна атака.

Декомпенсована серцева недостатність, що вимагає госпіталізації.

Серцева недостатність класу ІІІ/ІV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів.

Виражена серцева аритмія, яка потребує одночасного застосування з антиаритмічними засобами класу Іа або класу ІІІ.

Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня типу Мобітц II або атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня.

Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).

Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.

Протипоказано вагітним та жінкам репродуктивного віку, що не застосовують високоефективні методи контрацепції.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон (див. розділ «Особливості застосування»). У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Гіленія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій і тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Препарати, що індукують розвиток брадикардії

Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове 15% зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказано застосування пацієнтам, які отримують бета-адреноблокатори або інші засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів (такі як верапаміл або дилтіазем), івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Якщо планується комбіноване лікування з препаратом Гіленія, слід звернутись по консультацію до кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, що не знижують частоту серцевого ритму, або щодо відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.

Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь в його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення експозиції фінголімоду та фінголімоду фосфату (AUC) в 1,7 раза завдяки інгібуванню CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно із засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг два рази на день у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40%. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту щонайменше такою самою мірою. Оскільки це потенційно може впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє застосування цих засобів.

Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через їх перерозподіл у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.

Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об’єму крові у зв’язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.

Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами

Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.

При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду відзначено не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4.

Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню експозицію.

Брадіаритмія

Початок лікування фінголімодом супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема, є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень у середньому повертається до початкової протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індукованих фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму та виміряти АТ. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.

Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з дозування 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу, а також провести спостереження після другого прийому препарату Гіленія.

Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років або ЕКГ показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява в будь-який час АВ-блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).

Вплив препарату на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування фінголімодом і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування препаратом. Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак чи симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму чи вираженої брадикардії препарат Гіленія протипоказано призначати пацієнтам з синоатріальною блокадою серця, симптоматичною брадикардією або рецидивуючими втратами свідомості в анамнезі, зупинкою серця в анамнезі та пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc > 470 мс (дорослі жінки), QTc > 460 мс (діти жіночої статі) або > 450 мс (дорослі та діти чоловічої статі), неконтрольованою гіпертензією або тяжким апное уві сні (див. також розділ «Протипоказання»).

Лікування препаратом Гіленія у таких пацієнтів слід розглядати, тільки якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування фінголімоду пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол) не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією (див. розділ «Протипоказання»).

Досвід застосування препарату Гіленія пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл або дилтіазем), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (такими як івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень (див. також розділ «Побічні реакції», Брадіаритмія), супутнє застосування цих засобів під час початку лікування може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Гіленія в більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Призначення препарату Гіленія цим пацієнтам можливе, лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Гіленія рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо лікування препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подовження інтервалу QT

У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90% ДІ ≤ 13,0 мсек. Залежності подовження інтервалу QTc від дози фінголімоду або експозиції/відповіді немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.

Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів з розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT у клінічні дослідження включені не були.

Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам з релевантними факторами ризику, наприклад з гіпокаліємією або вродженим подовженням інтервалу QT.

Імуносупресія

Фінголімод чинить імуносупресивний вплив, що підвищує у пацієнтів ризик розвитку інфекцій, в тому числі опортуністичних, які можуть бути летальними, а також підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема, на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за станом пацієнтів, особливо пацієнтів із супутніми захворюваннями чи відомими факторами, такими як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування у кожному конкретному випадку (див. також розділи «Особливості застосування», Інфекції та Новоутворення на шкірі; та розділ «Побічні реакції», Лімфома).

Інфекції

Основною фармакодинамічною дією фінголімоду є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20–30% від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині (див. розділ «Фармакодинаміка»).

До початку лікування препаратом Гіленія повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом останніх 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що в клінічних дослідженнях тимчасово припиняли лікування фінголімодом пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л.

Початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти пацієнтам з гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.

Дія препарату Гіленія на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. При оцінці пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бути серйозною, слід розглянути можливість звернення до лікаря, який має досвід лікування таких інфекцій. Протягом лікування препаратом Гіленія пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.

Слід розглянути тимчасове припинення застосування препарату Гіленія у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а також перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь/ризик.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження стосовно виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодом.

Герпесна вірусна інфекція

Серйозні, небезпечні для життя, а часом і летальні випадки енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту, спричинені вірусами простого герпесу та вітряної віспи, спостерігалися у будь-який час протягом лікування препаратом Гіленія. У разі виникнення герпетичного енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту слід припинити прийом препарату Гіленія та призначити прийнятне лікування відповідної інфекції.

До початку терапії препаратом Гіленія слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної віспи). Рекомендується, щоб до початку терапії фінголімодом пацієнти, в яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), пройшли тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Рекомендується, щоб попередньо до початку лікування препаратом Гіленія (див. розділ «Побічні реакції») пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи. Початок лікування фінголімодом слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Криптококовий менінгіт

Повідомлялося про випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетингового періоду після приблизно 2–3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад з головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Мають бути проведені консультації з іншими лікарями (наприклад з лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом є необхідним.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

У післяреєстраційний період під час лікування фінголімодом фіксувалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»).
ПМЛ — це опортуністична інфекція, яку викликає вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до смерті або тяжкої інвалідності. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2–3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ були у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (як правило, МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Результати МРТ можуть вказати на захворювання до клінічних ознак або симптомів. Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження за пацієнтами, що знаходяться в групі ризику розвитку ПМЛ. Повідомлялося про випадки безсимптомної ПМЛ на основі результатів МРТ та позитивного аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозковій рідині у пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичною метою та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.

Вірус папіломи людини (ВПЛ)

Повідомлялося, про виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний з ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах (див. розділ «Побічні реакції»). Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.

Макулярний набряк

У 0,5% пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, повідомлялося про розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк в більшості випадків спостерігався протягом перших 3–4 місяців лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Таким чином, через 3–4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо в будь-який час протягом лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.

У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений (див. розділ «Побічні реакції»). Не вивчалося застосування Фінголімоду пацієнтам із розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Пацієнтам з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.

Продовження застосування фінголімоду пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось.

У разі розвитку макулярного набряку у пацієнта рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.

Ураження печінки

Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гаммаглутамілтрансферази (ГГТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували фінголімод. Також повідомлялося про деякі випадки гострої печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, та клінічно значуще ураження печінки. Ознаки ураження печінки, включаючи помітно підвищений рівень печінкових ферментів у сироватці крові та підвищений рівень загального білірубіну, спостерігалися вже через десять днів після першої дози, а також після тривалого застосування. Під час проведення клінічних досліджень у 8% пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня АЛТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9% пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8% пацієнтів, які одержували фінголімод, та у 0,9% пацієнтів, які одержували плацебо.

У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало в будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.

Фінголімод не досліджувався у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю). Препарат Гіленія цим пацієнтам призначати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Через імуносупресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів з вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.

Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ та рівня білірубіну у сироватці протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично до 2 місяців після припинення прийому препарату Гіленія. У разі відсутності клінічних симптомів, якщо рівні печінкових трансаміназ перевищують ВМН у > 3, але < 5 разів без збільшення рівня білірубіну у сироватці крові, потрібний більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові, щоб визначити, чи відбуватиметься подальше збільшення, та для того, щоб визначити, чи існує альтернативна етіологія дисфункції печінки. Якщо рівні печінкових трансаміназ принаймні в 5 разів перевищують ВМН або принаймні в 3 рази вище ВМН, що пов’язано з будь-яким збільшенням рівня білірубіну в сироватці крові, прийом препарату Гіленія слід припинити. Слід продовжувати моніторинг функції печінки. У разі нормалізації рівнів трансаміназ у сироватці крові (у тому числі, якщо виявлена альтернативна причина дисфункції печінки) прийом препарату Гіленія може бути відновлений на основі ретельної оцінки користі та ризику для пацієнта.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такими як нудота з нез’ясованої причини, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або темна сеча невідомої етіології, слід негайно перевірити активність печінкових ферментів та білірубіну, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити терапію.

Лікування не слід відновлювати, якщо неможливо встановити вірогідну альтернативну етіологію ознак та симптомів ураження печінки.

Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні препарату Гіленія у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки, немає, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Гіленія пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, які не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, слід дотримуватися особливих застережних заходів при прийомі препарату Гіленія.

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт. ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт. ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5% пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3% пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респіраторні ефекти

Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV₁) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні фінголімоду з 1-го місяця лікування і зберігалися стабільними згодом. Препарат Гіленія слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

У клінічних дослідженнях, а також у постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні препарату
в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, слід відмінити препарат.

Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами

Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки фінголімоду при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на препарат Гіленія. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на препарат Гіленія необхідно враховувати його період напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування препарату Гіленія, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.

Інтерферон бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат

Зазвичай прийом препарату Гіленія можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату. Для диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку лікування препаратом Гіленія.

Наталізумаб або терифлуномід

Через тривалий період напіввиведення наталізумабу період його виведення звичайно триває до 2–3 місяців після припинення застосування.

Терифлуномід також повільно виводиться з плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду з плазми крові може становити від декількох місяців до 2 років. Як зазначено в короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива — період вимивання не менше 3,5 місяця.

Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на препарат Гіленія. Рекомендується ретельна оцінка термінів початку лікування в кожному конкретному випадку.

Алемтузумаб

Алемтузумаб має глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію препаратом Гіленія після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.

Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.

Супутнє призначення потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю застосовувати фінголімод разом з потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Злоякісні утворення

Новоутворення на шкірі

Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень на шкірі, включаючи злоякісну меланому, плоскоклітиниий рак, саркому Капоші та карциному Меркеля, у пацієнтів, які отримували препарат Гіленія (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування та кожні 6–12 місяців, зважаючи на клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.

Оскільки існує потенційний ризик росту злоякісних пухлин, пацієнти, які приймають фінголімод, мають бути попереджені про ризики, пов’язані із перебуванням під сонячними променями без захисту. Цим пацієнтам протипоказана супутня УФ-B-фототерапія чи ПУВА-терапія (фотохіміотерапія).

Лімфоми

Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового застосування (див. розділ «Побічні реакції»). Зафіксовані випадки були неоднорідні за своєю природою, головним чином це була неходжкінська лімфома, включаючи В-клітинні та Т-клітинні лімфоми. Спостерігали випадки шкірної Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides). Також зафіксовано летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна — Барр (EBV). При підозрі на лімфому слід припинити терапію.

Тумефактивні ураження

Рідкісні випадки тумефактивних уражень, пов’язаних з рецидивом розсіяного склерозу, були зареєстровані в постмаркетингових умовах. У разі тяжких рецидивів слід проводити МРТ для виключення тумефактивних уражень. Припинення терапії повинно розглядатися лікарем у кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальної користі та ризиків.

Повернення активності захворювання (рикошет) після припинення терапії фінголімодом

У постмаркетинговий період рідко спостерігалося тяжке загострення захворювання у деяких пацієнтів, які припиняли приймати фінголімод. Як правило, це відбувалося протягом
12 тижнів після припинення прийому фінголімоду, але також виникало протягом періоду до 24 тижнів після припинення прийому фінголімоду. Обережність також показана при припиненні терапії фінголімодом. Якщо припинення прийому фінголімоду вважається необхідним, слід розглянути можливість рецидиву надзвичайно високої активності захворювання. Тому стан пацієнтів слід контролювати на наявність відповідних ознак та симптомів та за необхідності розпочинати відповідне лікування.

Припинення терапії

У разі прийняття рішення про припинення лікування препаратом Гіленія необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод з кровотоку (див. розділ «Фармакокінетика»). У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів, як правило, повертається до нормального діапазону значень протягом 1–2 місяців після припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»), проте повне повернення до нормального діапазону у деяких пацієнтів може зайняти значно більше часу. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату Гіленія може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.

Інтерференція із серологічними тестами

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гіленія. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Діти

Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів схожий на такий у дорослих, тому особливості застосування для дорослих також стосуються і дітей.

Зокрема, при призначенні препарату Гіленія дітям слід відмітити нижчезазначене:

• дотримуватися застережних заходів під час застосування першої дози (див. «Брадіаритмія»). Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на дозу 0,5 мг;
• у контрольованому педіатричному дослідженні D2311 повідомлялося про випадки судом, тривоги, пригніченого настрою та депресії з більшою частотою виникнення у пацієнтів, які отримували фінголімод, порівняно з пацієнтами, які отримували інтерферон бета-1а. При застосуванні цій підгрупі необхідна обережність (див. розділ «Побічні реакції», Діти);
• легке ізольоване підвищення білірубіну відмічено у дітей, що застосовують препарат Гіленія;
• педіатричним пацієнтам рекомендується пройти всі вакцинації відповідно до діючих рекомендацій щодо вакцинації перед початком терапії препаратом Гіленія (див. «Інфекції»);
• є дуже обмежена кількість даних щодо застосування дітям віком від 10 до 12 років з масою тіла менше 40 кг або на стадії Таннера < 2 (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Застосування цим підгрупам потребує обережності через дуже обмежені дані, наявні в клінічному дослідженні;
• дані щодо безпеки при тривалому застосуванні дітям відсутні.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

Через ризик для плода фінголімод протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію (див. розділ «Протипоказання»).

Перед початком лікування препаратом Гіленія жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції під час лікування препаратом та отримати негативний результат тесту на вагітність.

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення застосування препарату. Оскільки виведення фінголімоду з організму з моменту припинення лікування займає близько двох місяців, потенційний ризик для плода може зберігатися, тому застосування контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.

При припиненні терапії фінголімодом для планування вагітності слід враховувати можливе повернення активності захворювання.

Вагітність

Постмаркетингові дані дають змогу припустити, що у людини застосування фінголімоду під час вагітності пов’язане з удвічі більшим ризиком виникнення основних вроджених вад розвитку порівняно з таким у загальній популяції (2–3%; EUROCAT).

Найчастіше повідомлялося про такі основні дефекти:

• вроджені захворювання серця, такі як дефекти передсердної та шлуночкової перегородки, тетрада Фалло;
• порушення функції нирок;
• порушення опорно-рухового апарату.

Немає даних про вплив фінголімоду на перейми та пологи.

У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загального артеріального стовбура, та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу.

Як наслідок, фінголімод протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Прийом фінголімоду слід припинити за 2 місяці до планування вагітності.

Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Гіленія, рекомендується припинити застосування препарату. Необхідно надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язаного з лікуванням, та провести ультрасонографічне обстеження.

Період годування груддю

Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що у 2–3 рази перевищували концентрації у плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.

Фертильність

Дані доклінічних досліджень не вказують, що фінголімод може бути пов’язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.

Фінголімод не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Проте запаморочення або сонливість може іноді виникати на початку терапії. На початку лікування рекомендується, щоб пацієнти знаходилися під наглядом протягом 6 годин після прийому дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування

Для дорослих рекомендована доза фінголімоду — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз на добу.

Для дітей (віком від 10 років) рекомендована доза залежить від маси тіла:

• для дітей з масою тіла ≤ 40 кг — 1 капсула по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) перорально один раз на добу;
• для дітей з масою тіла ≥ 40 кг — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз на добу.

Дітям, які починають приймати капсули по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) і згодом досягають стабільної маси тіла вище 40 кг, слід перейти на застосування капсул по 0,5 мг.

При переході з добової дози 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) на дозу 0,5 мг рекомендується повторити моніторинг першого прийому дози, як і на початку лікування.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування.

Препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Капсули завжди слід ковтати цілими, не відкриваючи їх.

Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування:

• на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
• більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижнів лікування;
• більше 2-х тижнів після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування для окремих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Застосування фінголімоду пацієнтам із розсіяним склерозом і порушенням функції нирок в базових дослідженнях не вивчалося. Результати досліджень клінічної фармакології свідчать, що немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

Препарат Гіленія протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю) (див. розділ «Протипоказання»). Хоча немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, цим пацієнтам слід з обережністю розпочинати терапію (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Разові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Стосовно дози 40 мг у 5 з 6 осіб повідомлялося про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень звичайно починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект препарату Гіленія зберігається більше 6 годин і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Якщо передозування відбувається при першому застосуванні препарату Гіленія, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим проведенням ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску принаймні протягом перших 6 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози виявлено АВ-блокаду другого ступеня чи вище, або якщо інтервал QTc ≥ 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ-блокади третього ступеня будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.

Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.

Короткий зміст профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 10%) при застосуванні в дозі 0,5 мг були головний біль (24,5%), зростання активності печінкових ферментів (15,2%), діарея (12,6%), кашель (12,3%), грип (11,4%), синусит (10,9%) та болі в спині (10,0%).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях та про які відомо з постмаркетингового досвіду через спонтанні повідомлення про випадки захворювання або які наведено у публікаціях, зазначені нижче. Побічні реакції наведено відповідно до частоти виникнення: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановлено за наявними даними). У межах кожної групи частота побічних реакцій представлена в порядку зменшення їхньої серйозності.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (65,1%) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вірусами герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, які застосовували фінголімод.

Декілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні дози 0,5 мг.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вірус JC], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус простого герпесу [HSV]), грибкових (у тому числі за участю дріжджоподібних грибів, включаючи криптококовий менінгіт) чи бактеріальних (зокрема за участю атипових мікобактерій), деякі з них були летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося, про виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний з ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах (див. розділ «Особливості застосування»). Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.

Макулярний набряк

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,5% пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1% пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3–4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни терапії. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку є підвищеною у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17% з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6% без увеїту в анамнезі). Застосування препарату Гіленія пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не вивчали. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом, лікування препаратом Гіленія в дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.

Брадіаритмія

Початок лікування фінголімодом супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень — 12–13 ударів за хвилину — під час застосування фінголімоду 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину у дорослих та менше 50 ударів за хвилину у дітей рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була, як правило, безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на ЕКГ) виникала після початку лікування у 4,7% пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія 0,5 мг, у 2,8% пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета-1а для внутрішньом’язового застосування і у 1,6% пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалася менше ніж у 0,2% пацієнтів при лікуванні фінголімодом у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому першої дози препарату Гіленія. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження, були в основному тимчасовими, безсимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував фінголімод у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптоматичній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня типу Мобітц I.

Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 годин після прийому першої дози виникали поодинокі відстрочені явища, в тому числі тимчасова асистолія і летальний випадок з нез’ясованої причини. У цих випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ з прийомом препарату Гіленія не визначений.

Артеріальний тиск

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування фінголімоду у дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт. ст., середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт. ст. — діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 6,5% пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому препарату Гіленія (див. також розділ «Особливості застосування».

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували препарат Гіленія. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,0% і 1,8% пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення сироваткових рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівнів трансаміназ відзначалося в будь-який час протягом лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівні АЛТ повертались до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення терапії. У невеликої кількості пацієнтів (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у яких рівні АЛТ підвищувались більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування фінголімодом, рівні АЛТ поверталися до нормальних протягом приблизно 5 місяців (див. також розділ «Особливості застосування», Ураження печінки).

Порушення з боку нервової системи

У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні випадки порушень з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).

Повідомлялося про випадки судом, включаючи епілептичний стан, при застосуванні фінголімоду в клінічних дослідженнях та в постмаркетингових умовах.

Судинні реакції

У пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у більш високих дозах (1,25 мг), рідко спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.

Респіраторна система

Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV₁) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Гіленія у перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV₁ становило 2,7% для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 1,2% для пацієнтів, які одержували плацебо, розходження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24 місяці становило 3,3% для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7% для пацієнтів, які одержували плацебо.

Лімфоми

Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна — Барр (EBV). В клінічних дослідженнях імовірність виникнення лімфоми (В-клітинної та Т-клітинної) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції.

У постреєстраційних дослідженнях також повідомлялось про випадки Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides) (див. також розділ «Особливості застосування», Лімфоми).

Гемофагоцитарний синдром

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупресією і різними аутоімунними захворюваннями.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 7 капсул у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

По 14 капсул у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Новартіс Фарма Штейн АГ/

Novartis Pharma Stein AG.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.