ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Мультіханс розчин для ін'єкцій 529 мг/мл, Bracco Imaging (Італія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: гадобенат димеглуміну;

1 мл розчину містить 529 мг гадобенату димеглуміну (еквівалентно гадобенової кислоти 334 мг та меглуміну 195 мг);

допоміжна речовина: вода для ін'єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, що не містить видимих часток у суспензії.

Фармакотерапевтична група.

Парамагнітні контрастні засоби. Код АТХ V08C A08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Хелат гадолінію, гадобенат диметилглуміну, скорочує час поздовжньої (Т1) та поперечної (Т2) релаксації протонів води у тканинах.

Релаксація гадобенату диметилглуміну у водних розчинах становить r₁ = 4,39 та r₂ = 5,56 мМ^-1с^-1 при 20 МГц.

Відбувається сильне підвищення релаксації гадобенату диметилглуміну при переході від водних розчинів до розчинів, що містять білки сироватки крові; у плазмі крові людини величини r₁ та r₂ становили 9,7 та 12,5 відповідно.

При обстеженні печінки. МультіХанс може допомогти виявляти ураження, що не проявлялися при раніше проведеному безконтрастному МР обстеженні пацієнтів із гепатоцелюлярним раком печінки, який був діагностований або підозрювався, або був ускладнений метастазами. Природа уражень, що проявляються після контрастного посилення МультіХансом, не верифікується патологоанатомічним дослідженням. Крім того, при оцінці ефекту лікування пацієнта візуалізація контрастно підсилених уражень не завжди була пов'язана зі змінами в лікуванні пацієнта.

У печінці МультіХанс забезпечує сильне та тривале підвищення інтенсивності сигналу нормальної паренхіми на Т₁-зважених зображеннях. Підвищення інтенсивності сигналу триває на високому рівні протягом не менше 2-х годин після введення доз 0,05 або 0,10 ммоль/кг. Контраст між фокальним ураженням печінки і нормальною паренхімою спостерігається майже одразу після болюсної ін'єкції (до 2–3 хвилин) на динамічних Т₁-зважених зображеннях. Є тенденція до зниження контрасту пізніше через неспецифічне підсилення уражень. Однак вважається, що виведення МультіХансу із зони ураження, яке прогресує, і підвищення інтенсивності сигналу нормальної паренхіми, що триває, призводить до підсиленого детектування ураження та зниження порога детектування місця ураження у період між 40 та 120 хвилинами після введення МультіХансу.

Дані досліджень у пацієнтів із раком печінки показують, що порівняно з іншими референтними діагностичними методами (наприклад УЗ інтраопераційне дослідження, комп'ютерна томографічна ангіопортографія, СТАР, або комп'ютерна томографія після внутрішньоартеріальної ін'єкції йодованих лігандів), посилене МультіХансом MР сканування, мало середню чутливість 95% та середню специфічність приблизно 80% при детектуванні раку печінки або метастазів у пацієнтів з високою підозрою на ці стани.

Фармакокінетика.

Уявний розподіл та період напіввиведення знаходяться у межах від 0,085 до 0,117 год та від 1,17 до 1,68 відповідно. Уявний загальний об'єм розподілу становить від 0,170 до 0,248 л/кг маси тіла, що вказує на те, що сполука розподіляється у плазмі крові та у позаклітинному просторі.

Гадобенат-йон швидко виводиться з плазми крові головним чином у сечу, меншою мірою — у жовч. Загальний кліренс плазми становить від 0,098 до 0,133 л/год кг маси тіла, а нирковий кліренс — від 0,082 до 0,104 л/год кг маси тіла, що вказує на те, що сполука виводиться переважно шляхом гломерулярної фільтрації. Концентрація у плазмі та площа під кривою (AUC) мають статистично значущу лінійну залежність від уведеної дози.

Гадобенат-йон виводиться у незміненому вигляді в сечу у кількостях до 78–94% введеної ін'єкцією дози за 24 години. Від 2 до 4% дози переходить у кал.

Руйнування гематоенцефалічного бар'єра або судинні аномалії призводять до проникнення гадобенат-йону до уражених ділянок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз було виконано відповідно до системних даних співвідношення концентрація препарату — час у 80 суб'єктів (40 дорослих здорових добровольців та 40 пацієнтів-дітей) у віці від 2 до 47 років після внутрішньовенного введення гадобенату димеглуміну. Кінетику гадолінію у пацієнтів віком від 2 років можна описати за допомогою двокамерної моделі зі стандартними алометричними коефіцієнтами та коваріантним ефектом кліренсу креатиніну (відображає швидкість клубочкової фільтрації) на кліренс гадолінію. Значення фармакокінетичних параметрів (відносно маси тіла дорослого) відповідали зареєстрованим раніше значенням для препарату МультіХанс та відповідали фізіології, що, імовірно, лежить в основі розподілу та виведення препарату МультіХанс: поширення у позаклітинній рідині (близько 15 л у дорослих, або 0,21 л/кг) та виведення шляхом клубочкової фільтрації (близько 130 мл плазми за хвилину у дорослих, або 7,8 л/год та 0,11 л/год/кг). Кліренс та об'єм розподілу знижувались поступово у молодших пацієнтів у зв'язку з їх меншими розмірами тіла. Цей ефект можна значною мірою віднести на рахунок нормалізації фармакокінетичних параметрів відносно маси тіла. Дозування препарату МультіХанс за масою тіла, розраховане на основі цього аналізу, у педіатричній практиці демонструє системний вплив (AUC) та максимальну концентрацію (Cmax), аналогічну такій при застосуванні дорослим, що підтверджує відсутність необхідності в корегуванні дозування для дітей віком від 2 років.

Гадобенова кислота є лінійним гадоліний-вмісним контрастним агентом (GdCA). Дослідження демонструють, що після введення GdCA агентів, гадоліній залишається в організмі. Це включає затримання у мозку та інших тканях та органах. Разом з лінійними GdCA агентами, це може призводити до дозозалежних підвищень інтенсивності Т₁-зваженого сигналу у мозку, переважно у зубчастому ядрі мозочка, блідої кулі, та таламусі. Підвищення інтенсивності сигналу та результати доклінічного дослідження дозволяють припустити, що гадоліній вивільняється із лінійних GdCA агентів.

Клінічні характеристики.

Показання.

МультіХанс є парамагнітним контрастним засобом для застосування при діагностичному проведенні магнітно-резонансного (МР) дослідження печінки з метою виявлення її локальних уражень у пацієнтів із раком печінки, вже діагностованим або з підозрою на первинний рак (наприклад у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою), або з метастазами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату. Наявність в анамнезі алергії або побічних реакцій на інші хелати гадолінію.

Особливі заходи безпеки.

Протягом 15 хвилин після ін'єкції пацієнти повинні перебувати під суворим наглядом, оскільки у цей час можуть виникнути серйозні побічні реакції. Протягом 1 години після ін'єкції пацієнт повинен залишатися в умовах клініки.

При застосуванні МультіХансу необхідно дотримуватися загальноприйнятих процедур щодо безпеки проведення магнітно-резонансних досліджень у пацієнтів з феромагнітними об'єктами (водії серцевого ритму, кліпси при аневризмі).

Необхідна обережність при застосуванні пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями.

У пацієнтів, які страждають на епілепсію або ураження мозку, ймовірність виникнення судом під час обстеження може збільшуватись. Запобіжні заходи необхідні при обстеженні цих пацієнтів (наприклад, моніторинг пацієнта), а також повинні бути доступними обладнання і лікарські засоби, які необхідні для швидкого лікування можливих судом.

Після введення гадобенової кислоти, гадоліній може залишатися у мозку та інших тканинах організму (кістках, печінці, нирках, шкірі) та може призводити до дозозалежного підвищення інтенсивності Т₁-зваженого сигналу у мозку, переважно у зубчастому ядрі мозочка, блідої кулі, та таламусі. Клінічні наслідки невідомі. Для пацієнтів, які потребують повторних сканувань, повинні бути зважені можливі переваги діагностування з використанням препарату МультіХанс у порівнянні з потенційним відкладенням гадолінію у мозку та інших тканинах.

Реакції гіперчутливості

Як і з іншими хелатами гадолінію, завжди має розглядатися можливість реакцій, в тому числі серйозних, що загрожують життю або фатальних анафілактичних і анафілактоїдних реакцій за участю однієї або декількох систем організму, в основному респіраторної, серцево-судинної і/або шкірно-слизової систем, особливо у пацієнтів з астмою в анамнезі або з іншими алергічними захворюваннями.

Перед введенням препарату, необхідно забезпечити наявність кваліфікованого персоналу та ліків для лікування реакцій гіперчутливості.

Протягом зберігання гадобенату димеглуміну можуть виділятися невеликі кількості бензилового спирту (< 0,2%). Тому МультіХанс не слід застосовувати пацієнтам зі встановленою чутливістю до бензилового спирту.

Як і для інших хелатів гадолінію, повторне проведення контрастно підсиленого МР обстеження не слід проводити протягом 7 годин після попереднього МР обстеження із застосуванням МультіХансу, щоб забезпечити повне його виведення з організму.

Дотримуйтесь обережності для уникнення екстравазації під час внутрішньовенного введення препарату МультіХанс. У випадку екстравазації необхідно провести оцінку та, у разі необхідності, лікування місцевих реакцій.

Порушення функції нирок.

Перед застосуванням препарату МультіХанс кожному пацієнту слід провести обстеження функціонального стану нирок, за допомогою проведення лабораторних аналізів.

Були повідомлення про нефрогенний системний фіброз (НСФ), пов'язаний із застосуванням деяких контрастних речовин, що містять гадоліній, у хворих на гостре або хронічне тяжке порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²).

Пацієнти, які перенесли трансплантацію печінки або потребують її, знаходяться в особливій групі ризику, через високий рівень випадків гострого порушення функції нирок. Оскільки є імовірність, що НСФ може відбуватися під впливом МультіХансу, препарат не потрібно застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок та в періопераційний період трансплантації печінки, за винятком випадків, коли діагностична інформація має істотне значення і недоступна з неконтрастно посиленою МР-інтроскопією.

Невдовзі після призначення МультіХансу гемодіаліз може бути корисним для видалення препарату з організму. Немає ніяких свідчень, щоб підтримати ініціювання гемодіалізу для попередження або лікування НСФ у пацієнтів, які ще не робили гемодіалізу.

Пацієнти літнього віку.

Оскільки гадобенат димеглуміну може погіршити нирковий кліренс у пацієнтів літнього віку, пацієнтам віком від 65 років перед застосуванням препарату потрібно провести обстеження функціонального стану нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії з іншими медичними препаратами не проводили.

Особливості застосування.

МультіХанс потрібно набирати у шприц безпосередньо перед застосуванням та не слід розводити.

Перед застосуванням слід пересвідчитися, що упаковка, кришка та пробка не пошкоджені, розчин не став безбарвним та відсутні сторонні видимі частинок.

Якщо МультіХанс застосовується у сполученні із системою для ін'єкції, після кожного обстеження пацієнта трубки для з'єднання з пацієнтом та відповідні розподільчі частини необхідно видаляти. Необхідно також дотримуватися всіх додаткових інструкцій виробника відповідного обладнання.

Тільки для одноразового застосування. Невикористаний препарат необхідно утилізувати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відсутні адекватні дані щодо застосування гадобенату димеглуміну вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність при повторюваних високих дозах.

МультіХанс не потрібно застосовувати у період вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не буде вимагати застосування гадобенату димеглуміну.

Контрастні речовини, що містять гадоліній, можуть проникати у грудне молоко в дуже невеликих кількостях. При клінічних дозах ніякого впливу на дитину не передбачається завдяки невеликій кількості проникнення у грудне молоко та слабкій кишковій абсорбції. Питання про необхідність продовження або припинення годування груддю на 24 години після призначення МультіХансу вирішують лікар і пацієнтка.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Враховуючи фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості препарату, при застосуванні можна очікувати, що вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами буде відсутній або незначний, але пацієнтам необхідно враховувати можливість виникнення побічних реакцій з боку нервової системи.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для діагностичного застосування.

Лікарський засіб є парамагнітним контрастним агентом для застосування в магнітно-резонансній томографії (МРТ-діагностиці): печінки у дорослих та дітей (у віці старше 2 років).

Лікарський засіб слід використовувати лише тоді, коли діагностична інформація є важливою та проведення МРТ-діагностики без контрастного підсилення є неінформативним або існує необхідність затримки фазового зображення.

Застосовувати внутрішньовенно.

МультіХанс необхідно набирати у шприц безпосередньо перед застосуванням та не слід розводити. При виявленні будь-якої підозри на невідповідну якість та невикористаний препарат необхідно знищити і не застосовувати для інших МР досліджень.

Для мінімізації потенційних ризиків потрапляння МультіХансу у м'які тканини важливо пересвідчитись, що голка або канюля правильно вставлені у вену.

Препарат необхідно вводити внутрішньовенно як болюсну ін'єкцію або повільну ін'єкцію (10 мл/хв), дивіться таблицю щодо відомостей щодо післяконтрастного прояву.

Ін'єкцію необхідно продовжувати введенням розчину для ін'єкцій натрію хлорид 9 мг/мл (0,9%).

Відомості щодо післяконтрастного прояву:

Печінка	Динамічний прояв	Безпосередньо після болюсної ін'єкції
Печінка	Затриманий прояв	Від 40 до 120 хвилин після ін'єкції, залежно від індивідуальних потреб прояву.

Рекомендована доза гадобенової кислоти для дорослих пацієнтів та дітей становить 0,05 ммоль/кг маси тіла (що відповідає 0,1 мл/кг 0,5 М розчину). Для діагностичних цілей слід використовувати найнижчу дозу, яка надає задовільне підсилення. Доза повинна бути розрахована на підставі маси тіла пацієнта та не повинна перевищувати рекомендовану дозу на кілограм маси тіла, яку зазначено у цьому розділі.

Якщо необхідно, ін'єкцію можна повторити для суб'єктів з нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтам в періопераційний період трансплантації печінки, за винятком випадків, коли діагностична інформація істотна і недоступна з неконтрастно посиленою МР інтроскопією, МультіХанс протипоказаний.

Якщо застосування не можна уникнути, доза не повинна перевищувати 0,05 ммоль/кг маси тіла. Через відсутність інформації щодо повторного призначення, ін'єкції МультіХансу не слід робити повторно, інтервал між ін'єкціями повинен становити як мінімум 7 днів.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Ніякої необхідності в корегуванні дозування у пацієнтів з порушеною функцією печінки немає, оскільки порушення функції печінки має дуже малий вплив на фармакокінетику МультіХансу.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Ніякої необхідності в корегуванні дозування немає. Потрібно дотримуватися застережних заходів у разі застосування пацієнтам літнього віку (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Застосування дітям.

Ніякої необхідності в корегуванні дозування немає.

Діти.

Застосування препарату МультіХанс дітям віком до 2 років не рекомендується.

Передозування.

Немає повідомлень про випадки передозування. Дози до 0,4 ммоль/кг вводили здоровим добровольцям, без будь-яких серйозних побічних ефектів. Однак не рекомендується перевищувати специфічну рекомендовану дозу. У разі передозування необхідний ретельний контроль пацієнта та вжиття симптоматичних заходів.

МультіХанс може бути виведений з організму шляхом гемодіалізу. Проте немає ніякого підтвердження, що гемодіаліз застосовується для попередження нефрогенного системного фіброзу (НСФ).

Побічні реакції.

Такі побічні реакції спостерігалися протягом клінічної розробки препарату МультіХанс.

Класи систем органів	Клінічні дослідження			Постмарке-тингове спостереження
	Часті (≥ 1/100, < 1/10)	Нечасті (≥ 1/1000, < 1/100)	Поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000)	Частота невідома**
Розлади з боку імунної системи			Анафілактична/ анафілактоїдна реакція, реакція гіперчутливості	Анафілактич-ний шок
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	Парестезія, гіпестезія, запаморочення, розлади смаку	Судоми, непритомність, тремор, паросмия	Втрата свідомості
Офтальмо-логічні розлади			Розлади зору	Кон'юнктивіт
Розлади з боку серцевої системи		Aтріовентрикулярна блокада 1-го ступеня, тахікардія	Ішемія міокарда, брадикардія	Зупинка серця, ціаноз
Розлади з боку судинної системи		Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, припливи
Розлади з боку дихальної, торокальної та медіасте-нальної системи			Диспное, ларингоспазм, хрипляче дихання, риніт, кашель	Дихальна недостатність, набряк гортані гіпоксія, бронхоспазм, набряк легень
Розлади з боку травної системи	Нудота	Діарея, блювання, абдомінальний біль	Нетримання калу, салівація, сухість у роті	Набряк порожнини рота
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин		Кропив'янка, висипання, включаючи еритематозні висипання, макулярна, макулярно-папулярна та папулярна висипка, свербіж, підвищена пітливість	Набряк обличчя	Ангіоневро-тичний набряк
Розлади з боку кістково-м'язової системи, сполучних тканин та кісток			Міалгія
З боку нирок та сечовивід-ної системи		Протеїнурія
Загальні порушення та стан у місці введення	Реакції у місці введення, включаючи біль у місці введення, запалення, печіння, тепло, холод, дискомфорт, еритема, парастезія та свербіж	Біль у грудях, лихоманка, відчуття жару	Астенія, нездужання гарячка, озноб	Набряк у місці введення
Лабора- торні досліджен-ня		Аномальна ЕКГ*, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня заліза у крові, підвищення рівня транс-аміназ сироватки, гамма-глутаміл-трансферази, лактат-дегідрогенази, креатиніну.	Зменшення рівня альбуміну у крові, підвищення рівня лужної фосфатази

*Анoмальна ЕКГ включає пролонгацію QT ЕКГ, скорочення QT ЕКГ, Т хвильову інверсію ЕКГ, пролонгацію PR ЕКГ, пролонгацію QRS комплексу ЕКГ.

**** Оскільки реакції не спостерігалися в ході клінічних випробувань з 4 956 суб'єктами, найкращою оцінкою є відносна частота випадків – рідко (≥ 1/10000, <1/1000).

Аномалії лабораторних аналізів переважно спостерігались у пацієнтів із раніше існуючими порушеннями функції печінки або із раніше існуючою метаболічною хворобою.

Більшість цих явищ були несерйозними, транзиторними та спонтанно зникали без залишкових ефектів. Не відзначено будь-якої кореляції залежно від віку, статі або введеної дози.

Як і для інших гадоліній-вмисних халатів, повідомлялось про анафілактичні/анафілактоїдні реакції/реакції гіперчутливості. Ці реакції проявлялися у різних ступенях серйозності, аж до анафілактичного шоку або смерті, за участю однієї або більшої кількості систем організму, переважно респіраторної, кардіосудинної, та/або шкірно-слизової систем.

Повідомлялося про судоми після введення препарату МультіХанс у пацієнтів, у яких в анамнезі були судоми, пухлини мозку або метастази, або інші церебральні розлади (дивіться розділ “Особливі заходи безпеки”).

Повідомляли про реакції у місці ін'єкції внаслідок екстравазації контрастного середовища, що призводило до місцевого болю або відчуття печіння, набряку, появи пухирів, в окремих випадках, при серйозному локалізованому набряку повідомлялося про некроз.

Рідко повідомлялося про локалізований тромбофлебіт (дивіться розділ “Особливі заходи безпеки”).

Відзначені окремі випадки нефрогенного системного фіброзу (НСФ) у пацієнтів, які одночасно з МультіХансом отримували інші контрастні агенти, що містили гадоліній (дивіться розділ “Особливі заходи безпеки”).

Застосування дітям.

Класи систем органів	Побічні реакції
	Клінічні дослідження
	Часті (≥ 1/100, < 1/10)	Нечасті (≥ 1/1000, < 1/100)
Розлади з боку нервової системи		Запаморочення
Офтальмологічні розлади		Біль в очах Набряк повік
Розлади з боку судинної системи		Припливи
Розлади з боку травної системи	Блювання	Абдомінальний біль
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин		Висипання, підвищена пітливість
Загальні порушення та стан у місці введення		Біль у грудях, біль у місці введення, лихоманка

Побічні реакції, про які повідомлялися при застосуванні у дітей препарату МультіХанс протягом клінічних досліджень та представлені у таблиці вище, були несерйозними. Побічні реакції, що ідентифіковані на протязі постмаркетингового спостерігання демонструють, що профіль безпеки препарату МультіХанс у дітей подібний до профілю безпеки у дорослих.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати.

Не використовувати при зміні кольору або появі сторонніх частинок.

Несумісність.

МультіХанс не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Упаковка.

Флакони по 10, або 15, або 20 мл № 1 в коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Патеон Італія С.П.А./Patheon Italia S.P.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

2º Трав. SX Віа Моролензе, 5, 03013 Ферентино (FR), Італія/

2º Trav. SX Via Morolense, 5, 03013 Ferentino (FR), Italy.

Заявник.

Бракко Імеджінг С.П.А./Bracco Imaging S.P.A.

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Віа Е. Фоллі 50, 20134 Мілан, Італія/

Via E. Folli 50, 20134 Milan, Italy.