НЕЙПОГЕН розчин для ін’єкцій

ІНСТРУКЦІЯ про застосування медичного імунобіологічного препарату

Загальна характеристика

міжнародна непатентована назва: filgrastim;

основні властивості лікарської форми: препарат являє собою прозору безбарвну рідину.

Якісний та кількісний склад

діюча речовина: 1 флакон (1,0 мл розчину для ін'єкцій) містить філграстиму 30 млн ОД (300 мкг);

1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину для ін'єкцій) містить філграстиму 30 млн ОД (300 мкг);

1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину для ін'єкцій) містить філграстиму 48 млн ОД (480 мкг).

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, 1 н розчин натрію гідроксиду до рН 4, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група

Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.

Код за АТС

L03A А02.

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка.

Філграстим — високоочищений неглікозильований білок, що складається із 175 амінокислот. Філграстим виробляється бактеріями Escherichia coli, в геном якої методом генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору людини.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) — глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їхній вихід у кров із кісткового мозку.

Нейпоген, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення, із невеликим збільшенням числа моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією Нейпоген може спричинити незначне збільшення циркулюючих еозинофілів і базофілів вище нормального рівня. У деяких з цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятися еозинофілія або базофілія. Збільшення числа циркулюючих нейтрофілів залежить від дози при застосуванні в рекомендованих дозах. Як було показано в дослідженнях, нейтрофіли, які продукуються у відповідь на застосування препарату Нейпоген, мають нормальну або підвищену функціональну активність фагоцитозу та утворення перекису.

Застосування препарату Нейпоген як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровообіг. Трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Периферичні стовбурові клітини крові можуть застосовуватися як доповнення (підсилення) після мієлосупресивної токсичної терапії. Інфузії периферичних стовбурових клітин крові прискорюють відновлення кровотворення, зменшуючи ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Лікування препаратом Нейпоген супроводжується суттєвим зменшенням частоти, тяжкості і тривалості нейтропенії та фебрильної нейтропенії, які часто спостерігаються після цитотоксичної хіміотерапії або мієлоаблативної хіміотерапії з наступною трансплантацією кісткового мозку. У пацієнтів, які отримували Нейпоген додатково до хіміотерапії, спостерігалося зменшення необхідності і тривалості стаціонарного лікування, а також зменшення необхідності призначення антибіотиків у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію.

Лікування препаратом Нейпоген значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та тривалості госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.

У дітей і дорослих із тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Нейпоген стабільно збільшує абсолютне число нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень і пов'язаних з ними проявів.

Застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів та дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні філграстиму у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією не спостерігалося.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.

Фармакокінетика.

Всмоктування

При внутрішньовенному і підшкірному введенні препарату Нейпоген спостерігається лінійна залежність між введеною дозою філграстиму і концентрацією в сироватці крові. Після одноразового введення філграстиму в дозах 1,7–69,0 мкг/кг маси тіла (шляхом швидкої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин) його максимальна концентрація становила 5–1840 нг/мл. Після підшкірного введення у рекомендованих дозах максимальна концентрація у сироватці крові становила 118 нг/мл, а рівні біля 10 нг/мл підтримувалися протягом 8–16 годин. Об'єм розподілу в крові становив приблизно 150 мл/кг.

Виведення

Після підшкірного і внутрішньовенного введення елімінація філграстиму відбувалася по правилам кінетики 1-го порядку. Швидкість кліренсу становила близько 0,6 мл/хв/кг. Середній період напіввиведення становив близько 3,5 годин. Тривалі інфузії препарату Нейпоген (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводять до кумуляції і зміни періоду напіввиведення препарату.

При концентрації 0,96 мг/мл профіль фармакокінетики демонструє мінімальну різницю, пов'язану з концентрацією, у порівнянні з нижчими концентраціями 0,6 мг/мл і 0,3 мг/мл. Ця різниця не впливала на загальну фармакодинамічну відповідь (як визначалося за нейтрофільною відповіддю).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти з порушенням ниркової функції

Максимальна концентрація (С_max) і площа під кривою (AUC) збільшувалися, об'єм розподілу і кліренс зменшувалися у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності у порівнянні із здоровими особами і пацієнтами з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Показання для застосування

З метою зменшення тривалості і тяжкості нейтропенії у пацієнтів (дорослих і дітей), які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за виключенням хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому).

З метою зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку.

Довготривале застосування показане дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з клінічно значимими інфекціями протягом попередніх 12 місяців та нейтропенією з абсолютним числом нейтрофілів <0,5х10⁹/л з метою збільшення числа нейтрофілів і зменшення частоти інфекцій.

Нейпоген показаний з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові.

Нейпоген також показаний з метою лікування стійкої нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів ≤1,0х10⁹/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоречні.

Спосіб застосування і дози

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Рекомендована доза препарату Нейпоген становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг маси тіла (еквівалентно 16,6 мкл для флаконів по 30 млн ОД, 8,3 мкл для попередньо наповнених шприців по 30 млн ОД і 5,2 мкл для попередньо наповнених шприців по 48 млн ОД) 1 раз на добу. Вміст одного флакону препарату Нейпоген 30 млн ОД відповідає добовій дозі, необхідній для введення пацієнту вагою 60 кг.

Рекомендації з дозування дітям не відрізняються від таких у дорослих, які отримують стандартну цитотоксичну хіміотерапію.

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Рекомендована початкова доза препарату Нейпоген становить 1 млн ОД (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або 24 годин, або 1 млн ОД (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу шляхом безупинної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Нейпоген слід розвести з 20 мл 5% розчину глюкози.

Першу дозу препарату Нейпоген слід вводити не раніше, ніж через 24 години після застосування цитотоксичної хіміотерапії та протягом 24 годин після інфузії кісткового мозку.

Після максимального зниження числа нейтрофілів (найнижчий рівень), добову дозу філграстиму слід скоригувати залежно від динаміки числа нейтрофілів наступним чином:

Число нейтрофілів	Корекція дози препарату Нейпоген
>1,0х109/л протягом трьох днів поспіль	Дозу слід зменшити до 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу
Після цього, якщо абсолютне число нейтрофілів перевищує 1х109/л протягом більше трьох днів	Нейпоген слід відмінити
Якщо в період лікування абсолютне число нейтрофілів знижується до числа менше 1,0х109/л, дозу препарату Нейпоген потрібно збільшити знову відповідно до наведеної вище схеми.

Було доведено, що дози до 7 млн ОД (70 мкг)/кг маси тіла є ефективними і добре переносяться при застосуванні при даному показанні.

Оскільки на сьогодні існує мало досвіду щодо лікування пацієнтів літнього віку, спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні в даній віковій групі.

Результати досліджень застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або печінки показали, що профіль фармакокінетики та фармакодинаміки майже не відрізнявся від таких у здорових осіб. Тому таким пацієнтам корекція дози не потрібна.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Початкова доза

При вродженій нейтропенії: рекомендована початкова доза становить 1,2 млн ОД (12 мкг)/кг маси тіла на добу одноразово або за декілька введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії: 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг на добу щоденно підшкірно одноразово або за декілька введень.

Корекція дози

У кожного пацієнта дозу слід підбирати індивідуально з метою підтримання мінімальної кількості абсолютного числа нейтрофілів 1,5х10⁹/л.

Для підтримки потрібного числа нейтрофілів рекомендоване тривале щоденне введення препарату. Дозу препарату слід подвоїти, якщо цільове абсолютне число нейтрофілів 1,5х10⁹/л не досягнуте через 1–2 тижні. Дозу препарату слід вдвічі зменшити, якщо число гранулоцитів перевищує 10х10⁹/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким збільшенням дози. Доза, що перевищує 14,5 млн ОД (145 мкг)/кг маси тіла на добу є безпечною і добре переносилася.

Спосіб і тривалість застосування

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Нейпоген застосовують у вигляді підшкірних ін'єкцій або коротких внутрішньовенних інфузій (після розведення 5% розчином глюкози для ін'єкцій, див. розділ «Правила приготування і збереження розчину») протягом 30 хвилин. У більшості випадків віддають перевагу підшкірному шляху введення препарату. У рандомізованих клінічних дослідженнях застосовувалася доза 230 мкг/м² на добу підшкірно (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/день).

Лікування препаратом Нейпоген слід розпочати не раніше, ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії.

Лікування препаратом Нейпоген слід продовжувати до тих пір, доки число нейтрофілів не повернеться до 1,0х10⁹/л після найнижчої кількості (найнижчого рівня), а потім відмінити. Після стандартної хіміотерапії солідних пухлин очікувана тривалість лікування становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість лікування може істотно збільшуватися (до 38 днів) залежно від типу, доз та використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Спостерігається типове транзиторне збільшення числа нейтрофілів через 1–2 дні після початку лікування препаратом Нейпоген. Однак, для досягнення стабільного терапевтичного ефекту не рекомендується відміняти Нейпоген раніше часу до досягнення максимального падіння числа нейтрофілів, що очікується після хіміотерапії, та повернення числа нейтрофілів до нормальних значень. Не рекомендується відміняти Нейпоген передчасно, до досягнення максимального падіння числа нейтрофілів

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Нейпоген можна вводити у вигляді підшкірних або внутрішньовенних інфузій у 20 мл 5% розчину глюкози (див. розділ «Правила приготування і збереження розчину»). Першу дозу препарату Нейпоген слід вводити не раніше, ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку — протягом 24 годин. Ефективність та безпека препарату Нейпоген при лікуванні тривалістю більше 28 днів не встановлені.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, яким проводиться мієлосупресивна терапія з наступною аутологічною трансфузією периферичних стовбурових клітин крові з чи без трансплантації кісткового мозку, або у пацієнтів, яким проводиться аплазія-індукована терапія з наступною інфузією периферичних стовбурових клітин крові

Рекомендована доза препарату Нейпоген у вигляді монотерапії з метою мобілізації ПСКК становить 1 млн ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом безупинної 24-годинної підшкірної інфузії або підшкірної ін'єкції 1 раз на добу протягом 5–7 днів поспіль. Для інфузії Нейпоген слід розвести у 20 мл 5% розчину глюкози (див. розділ «Правила приготування і збереження розчину»). При цьому достатньо однієї-двох процедур лейкаферезу на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Лікування препаратом Нейпоген слід продовжувати до останнього лейкаферезу.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові після мієлосупресивної хіміотерапії

По 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг на добу шляхом підшкірних ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії до тих пір, поки число нейтрофілів не перейде через найнижчий рівень та не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютне число нейтрофілів підніметься з показників <0,5х10⁹/л до >5,0х10⁹/л. Хворим, які не отримували екстенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

У пацієнтів, яким раніше проводилася дуже екстенсивна мієлосупресивна терапія і які отримували Нейпоген з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може бути недостатньо периферичних стовбурових клітин крові для досягнення мінімального рекомендованого рівня (мінімальне загальне число клітин при лейкаферезі: ≥10 до 30х10⁴ гранулоцитарно-макрофагальних колонієутворюючих клітин/кг або ≥1 до 2,5х10⁶ CD34⁺ клітин/кг) або відновлення числа тромбоцитів, що необхідно для досягнення значень у раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів для алогенної трансплантації

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів Нейпоген слід вводити по 10 мкг/кг на добу підшкірно протягом 4–5 послідовних днів. Лейкаферез слід розпочинати з 5-го дня та за необхідності продовжувати на 6 день з метою отримання 4х10⁶ CD34⁺ клітин/кг маси тіла реципієнта.

Ефективність та безпека препарату Нейпоген у здорових донорів молодше 16 або старше 60 років не вивчалися.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Нормалізація числа нейтрофілів

Рекомендована початкова доза препарату Нейпоген становить від 1 мкг/кг на добу до 4 мкг/кг на добу щоденно у вигляді підшкірної ін'єкції до нормалізації числа нейтрофілів і підтримки абсолютного числа нейтрофілів >2,0х10⁹/л. У клінічних дослідженнях більше 90% пацієнтів відповіли на вищевказані дози, і нормалізація кількості нейтрофілів досягалася в середньому через 2 дні.

Невеликій кількості пацієнтів (менше 10%) для досягнення нормального числа нейтрофілів потребувалося введення доз препарату до 10 мкг/кг на добу.

Для підтримання нормального числа нейтрофілів

Після досягнення терапевтичного ефекту необхідно встановити мінімальну ефективну дозу для підтримання нормального числа нейтрофілів. Рекомендована початкова підтримуюча доза становить 300 мкг на добу підшкірно по альтернуючій схемі (через день). У подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози, що визначається за абсолютним числом нейтрофілів пацієнта, для підтримання числа нейтрофілів >2,0х10⁹/л. У клінічних дослідженнях для підтримання абсолютного числа нейтрофілів >2,0х10⁹/л потребувалася доза 300 мкг/добу з 1 по 7 день на тиждень, при цьому середня частота введення препарату становила 3 дні на тиждень. Для підтримання абсолютного числа нейтрофілів >2,0х10⁹/л може потребуватися довготривале застосування.

Особливі вказівки щодо дозування

Спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.

Корекція дози не потребується у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю тяжкого ступеню, так як фармакокінетичні та фармакодинамічні показники препарату Нейпоген у даних осіб подібні до таких у здорових осіб.

Правила приготування і збереження розчину

При необхідності Нейпоген можна розвести 5% розчином глюкози для ін'єкцій. Розведений філграстим може адсорбуватися склом і пластмасами. Однак при розведенні згідно інструкціям розчин сумісний із склом і деякими пластмасами, такими як полівінілхлорид, поліпропілен і сополімери поліетилену і поліпропілену. Якщо філграстим розводиться до концентрації менше 1,5 млн ОД (15 мкг)/мл в інфузійному розчині, то в розчин слід додати сироватковий альбумін людини у кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл.

Наприклад, при кінцевому об'ємі розчину 20 мл, але вмісті філграстиму менше 30 млн ОД (300 мкг), слід додати 0,2 мл 20% розчину людського альбуміну.

Не рекомендується розводити Нейпоген до кінцевої концентрації менше 0,2 ОД (2 мкг)/мл.

Нейпоген не містить ніяких консервантів. У зв'язку з можливим ризиком мікробної контамінації флакони та попередньо наповнені шприци Нейпогену призначені лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Хімічна та фізична стабільність розведених інфузійних розчинів була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8ºС. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використовується відразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є під відповідальністю споживача та не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8°С і лише у тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Побічна дія

Клінічні дослідження

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Найбільш частими клінічними небажаними явищами були біль у кістках і загальний м'язовий біль. Частота цих побічних реакцій при застосуванні препарату з часом зменшується. Також спостерігалася спленомегалія, яка звичайно не прогресує, та тромбоцитопенія. Про головний біль і діарею повідомлялося незабаром після початку терапії препаратом Нейпоген, зазвичай менше ніж у 10% пацієнтів. Також повідомлялося про анемію і носову кровотечу з такою ж частотою виникнення, але лише при довготривалому лікуванні. Повідомлялося про транзиторне збільшення концентрації сечової кислоти, активності лактатдегідрогенази і лужної фосфатази в сироватці крові без клінічних симптомів, а також транзиторну помірну гіпоглікемію і транзиторне незначне зниження рівня глюкози в крові. Побічні реакції, можливо пов'язані з терапією препаратом Нейпоген, зазвичай виникали менше ніж у 2% пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією: реакції в місці введення, головний біль, гепатомегалія, артралгія, алопеція та шкірні висипання.

Протягом тривалого застосування препарату Нейпоген у 2% пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією повідомлялося про шкіряний васкуліт. Рідко повідомлялося про протеїнурію/гематурію.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті: анемія, спленомегалія; часті: тромбоцитопенія; нечасті: розлади з боку селезінки.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже часті: гіпоглікемія, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіперурикемія.

Неврологічні розлади: часті: головний біль.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті: носова кровотеча.

Шлунково-кишкові розлади: часті: діарея.

Розлади гепатобіліарної системи: часті: гепатомегалія.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часті: алопеція, шкірний васкуліт, біль у місці ін'єкції, висипання.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часті: скелетно-м'язовий біль (54,2% у фазі гострого лікування, 24,3% у фазі довготривалого підтримуючого лікування); часті: остеопороз.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: нечасті: гематурія, протеїнурія.

Пацієнти після хіміотерапії

У клінічних дослідженнях найбільш частими побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням препарату Нейпоген у рекомендованих дозах, були слабкий або помірний скелетно-м'язовий біль, який виникав у 10% пацієнтів, і тяжкий скелетно-м'язовий біль, який виникав у 3% пацієнтів. Скелетно-м'язовий біль загалом контролюється звичайними анальгетиками. Менш частими побічними реакціями були порушення сечовипускання, дизурія легкого і помірного ступеню.

У контрольованих клінічних дослідженнях застосування препарату Нейпоген не призводило до збільшення частоти побічних реакцій, асоційованих з цитотоксичною хіміотерапією. Побічні реакції, що спостерігалися у хворих, які отримували хіміотерапію з/без ад'ювантої терапії препаратом Нейпоген: нудота, блювання, алопеція, діарея, слабкість, анорексія, мукозит, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудній клітці, генералізована слабкість, ангіна, запор і неуточнений біль.

Спостерігалося підвищення активності лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові (зворотні, дозозалежні зміни, зазвичай легкі або помірні) приблизно у 30%, 80%, 50% і 10% пацієнтів, відповідно, при застосуванні препарату Нейпоген в рекомендованих дозах.

Повідомлялося про транзиторну артеріальну гіпотензію, яка не потребувала медикаментозної корекції.

Повідомлялося про поодинокі випадки судинних розладів (венооклюзійна хвороба, порушення, пов'язані зі зміною вмісту рідини в організмі) у пацієнтів після отримання високодозової хіміотерапії з наступною аутологічною пересадкою кісткового мозку. Причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату Нейпоген не встановлено.

Зрідка повідомлялося про симптоми, які свідчать про реакції алергічного типу, близько половини з яких асоціювалося з введенням першої дози. В цілому, такі симптоми частіше спостерігалися після внутрішньовенного введення. У деяких випадках поновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.

У пацієнтів, які отримували філграстим, повідомлялося про алергічні реакції, у тому числі анафілаксію, шкірні висипання, кропив'янку, ангіоневротичний набряк, задишку і гіпотензію, які розвивалися на початку терапії або при подальшому лікуванні філграстимом. В окремих випадках поновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що свідчить про наявність взаємозв'язку між препаратом і побічною реакцією. При розвитку серйозних алергічних реакцій терапію препаратом Нейпоген необхідно припинити.

Дуже рідко повідомлялося про шкірний васкуліт у пацієнтів, які отримували довготривале лікування. Повідомлені окремі випадки протеїнурії/гематурії. Приблизно у однієї третини пацієнтів розвинулась загалом субклінічна спленомегалія при довготривалій терапії. Повідомлялося про поодинокі випадки синдрому Світа (гострий фебрильний дерматоз). На основі наявних даних причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату Нейпоген не встановлений. Не можна виключити вірогідність розвитку синдрому Світа.

В окремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

Рідко повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, іноді фатальні, у тому числі інтерстиціальну пневмонію при застосуванні препарату Нейпоген після хіміотерапії, зокрема при застосуванні схем, які містили блеоміцин, хоча причинно-наслідковий зв’язок з лікуванням не був встановлений (див. інструкцію по медичному застосуванню блеоміцину).

Рідко повідомлялося про виникнення побічних ефектів з боку легенів, таких як інтерстиціальна пневмонія, набряк легенів, легеневі інфільтрати та фіброз легень, деякі з них призвели до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, який може мати летальний наслідок.

Дуже рідко повідомлялося про псевдоподагру у пацієнтів із злоякісними пухлинами, які отримували лікування філграстимом.

Порушення обміну речовин та харчування: дуже часті: підвищення активності лужної фосфатази (50%), підвищення активності лактатдегідрогенази (60%), гіперурикемія (30%).

Неврологічні розлади: часті: головний біль.

Судинні розлади: поодинокі: судинні розлади.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті: кашель, ангіна; поодинокі: легеневі інфільтрати.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часті: нудота (14%), блювання (9%); часті: запор, анорексія, діарея, мукозит.

Розлади гепатобіліарної системи: дуже часті: підвищення рівня гаммаглутамілтранспептидази (10%).

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часті: алопеція, висипання; нечасті: синдром Світа; поодинокі: шкірний васкуліт.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часті: біль у грудній клітці, скелетно-м'язовий біль; поодинокі: загострення ревматоїдного артриту, псевдоподагра.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: поодинокі: порушення з боку лабораторних показників сечі.

Загальні розлади та реакції в місці введення: часті: слабкість, генералізована слабкість; нечасті: неуточнений біль; поодинокі: алергічні реакції.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів

Існують обмежені дані при довготривалому спостереженні щодо здорових донорів.

Найбільш частими побічними реакціями були транзиторні болі в кістках і м'язах, які в основному були слабкими або помірними. В окремих випадках болі в кістках і м'язах були тяжкими.

Лейкоцитоз (лейкоцити більше 50х10⁹/л) спостерігався у 41% донорів, транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити менше 100х10⁹/л) спостерігалася у 35% донорів після застосування філграстиму і лейкаферезу. У здорових донорів, які отримували філграстим, повідомлялося про незначне транзиторне підвищення активності лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартатамінотрансферази і підвищення концентрації сечової кислоти без клінічних наслідків.

Рідко спостерігалося загострення симптомів артриту.

Були зареєстровані окремі випадки гострої подагри. В окремих випадках повідомлялося про зміни в системі коагуляції. Рідко після мобілізації спостерігалася оклюзія судин. Невідомо, чи оклюзія судин безпосередньо пов'язана із застосуванням препарату.

Часто реєструвалися загалом безсимптомні випадки спленомегалії. Зареєстровані окремі випадки розриву селезінки, деякі — з фатальним наслідком, у здорових донорів (і пацієнтів) після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору.

Дуже рідко повідомлялося про тяжкі алергічні реакції.

У здорових донорів дуже рідко повідомлялося про побічні реакції (кровохаркання, легеневі інфільтрати) при постмаркетинговому застосуванні.

Повідомлялося про окремі випадки легеневих інфільтратів, які можуть призвести до зупинки дихання або респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, який може бути серйозним.

У дослідженнях донорів периферичних стовбурових клітин крові повідомлялося про головний біль, вірогідно спричинений застосуванням філграстиму.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті: лейкоцитоз (41%), тромбоцитопенія (35%); нечасті: розлади функції селезінки.

Порушення обміну речовин та харчування: часті: підвищення рівня лужної фосфатази, лактатдегідрогенази; нечасті: підвищення рівня АСТ, гіперурикемія.

Неврологічні розлади: дуже часті: головний біль (13%).

Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часті: скелетно-м'язовий біль (26%); нечасті: загострення ревматоїдного артриту.

Порушення з боку імунної системи: нечасті: тяжкі алергічні реакції.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

У клінічних дослідженнях єдиною побічною реакцією, яка була пов'язана із застосуванням філграстиму, були болі в кістках і м'язах, які в основному були слабкі або помірні. Частота виникнення болі була подібною до такої у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Було повідомлено, що спленомегалія пов'язана з терапією препаратом Нейпоген у <3% пацієнтів. В усіх випадках спленомегалія була невеликого чи помірного ступеню при фізикальному обстеженні із сприятливим клінічним перебігом. Не було відзначено випадків гіперспленізму. Спленектомія не проводилась в жодному випадку. Спленомегалія досить часто спостерігається у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, а також в різному ступеню вираженості зустрічається у більшості пацієнтів із СНІДом. В таких випадках причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Нейпоген не встановлений.

Розлади з боку крові і лімфатичної системи: часті: розлади функції селезінки.

Розлади з боку скелетно-м'язової системи: дуже часті: скелетно-м'язовий біль (25%).

Побічні реакції, зареєстровані в післяреєстраційному періоді

Порушення з боку імунної системи: рідко повідомлялося про алергічні реакції, включаючи анафілаксію, шкірний висип, кропив'янку, які можуть розвиватися на початку терапії або при наступному лікуванні філграстимом. В деяких випадках відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що свідчить про наявність причинно-наслідкового зв'язку.

При розвитку серйозних алергічних реакцій терапію філграстимом слід припинити.

Розлади з боку крові і лімфатичної системи: у пацієнтів з серповидноклітинною анемією описані поодинокі випадки серповидно-клітинної кризи, в деяких випадках з фатальним наслідком.

В рідкісних випадках реєструвалися випадки розриву селезінки у здорових донорів і у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку скелетно-м'язової системи: дуже рідко реєструвалися явища псевдоподагри у пацієнтів з онкологічними захворювання, які отримували філграстим.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко повідомлялося про поодинокі випадки гострого фебрильного дерматозу (синдром Світа) (з частотою ≥ 0,01% і < 0,1%).

Повідомлялося про рідкісні випадки шкірного васкуліту (0,001%) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим.

Лабораторні показники: у пацієнтів, які отримували філграстим після цитотоксичної хіміотерапії, спостерігалося зворотнє підвищення рівня сечової кислоти, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази без клінічних проявів (зазвичай слабкі або помірні).

Протипоказання

Підвищена чутливість до філграстиму або до будь-якого компонента препарату.

Нейпоген не слід використовувати з метою збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів за межами рекомендованих.

Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) із цитогенетичними порушеннями.

Передозування

Ефекти передозування препаратом Нейпоген не встановлені. У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією при застосуванні препарату Нейпоген у дозах, які перевищували 14,5 млн ОД (145 мкг)/кг маси тіла на добу симптоми передозування не спостерігалися. При передозуванні відміна препарату Нейпоген супроводжувалася зниженням числа нейтрофілів на 50% протягом 1–2 днів і поверненням до нормального рівня через 1–7 днів.

Особливості застосування

Ріст злоякісних клітин: Г-КСФ може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і по відношенню до деяких немієлоїдних клітин. Оскільки клітини немієлоїдних пухлин також можуть експресувати рецептори Г-КСФ, у пацієнтів з неадекватною відповіддю на хіміотерапію слід розглянути питання про відміну терапії Г-КСФ.

Безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген у хворих із мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені. Тому при цих захворюваннях препарат не показаний. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційного діагнозу між бластною трансформацією при хронічному мієлолейкозі і гострим мієлолейкозом.

Ефективність препарату Нейпоген при хіміотерапії з відстроченою мієлосупресією, наприклад, нітрозосечовиною, мітоміцином С або мієлосупресивними дозами антиметаболітів, таких як 5-ФУ або цитозин-арабінозин, на даний час відповідним чином не підтверджена.

Особливі застереження у пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Лейкоцитоз: лейкоцитоз 100х10⁹/л і більше рідко спостерігався під час лікування препаратом Нейпоген у дозах, які перевищували 0,3 млн ОД (3 мкг)/кг на добу. Будь-яких побічних реакцій, що безпосередньо були б пов'язані з таким рівнем лейкоцитозу, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов'язаний з лейкоцитозом, потрібно регулярно визначати число лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного найнижчого рівня число лейкоцитів перевищить 50х10⁹/л, Нейпоген варто негайно відмінити. Якщо Нейпоген застосовується для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, препарат слід відмінити у тому випадку, коли число лейкоцитів перевищить 70х10⁹/л.

Ризик, пов'язаний із високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення відповіді пухлини на таке лікування не спостерігалося, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні прояви (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів).

Нейпоген суттєво зменшує частоту виникнення тяжкої і фебрильної нейтропенії. Тим не менше, у пацієнтів, які отримують мієлотоксичну хіміотерапію, залишається ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярний моніторинг числа тромбоцитів і гематокриту. З особливою обережністю слід застосовувати однокомпонентні або комбіновані хіміотерапевтичні схеми, які можуть спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Було показано, що застосування препарату Нейпоген з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові призводить до зменшення ступеню і тривалості тромбоцитопенії, яка розвинулася внаслідок мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші запобіжні заходи

У зв'язку з випадками остеопорозу, які спостерігалися у зв'язку з тривалою терапією, хворим із остеопорозом, які отримують безперервне лікування препаратом Нейпоген протягом більше ніж 6 місяців, показаний контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Підвищена гематопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід брати до уваги при інтерпретації результатів.

У рідких випадках (>0,01% і <0,1%) після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, зокрема, про інтерстиціальну пневмонію. Пацієнти з легеневими інфільтратами або пневмонією в нещодавньому анамнезі можуть мати підвищений ризик ускладнень. Виникнення симптомів з боку легенів, таких як кашель, лихоманка і задишка, у поєднанні з ознаками рентгенологічних інфільтративних змін легенів, погіршенням функції легень і збільшенням кількості нейтрофілів можуть бути попередніми ознаками респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У таких випадках Нейпоген слід відмінити та призначити відповідне лікування.

Існує обмежений досвід застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки та/або нирок (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дія препарату Нейпоген у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Нейпоген збільшує число нейтрофілів периферичної крові шляхом впливу, насамперед, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому в хворих із зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, після інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ефект може бути нижчим.

Відома спадкова непереносимість фруктози: Нейпоген містить сорбіт у концентрації 50 мг/мл. Малоймовірно, що внаслідок монотерапії препаратом Нейпоген в організм потрапить достатня кількість сорбіту для розвитку клінічно значимої токсичної реакції. Однак, пацієнтам із спадковою непереносимістю фруктози слід бути обережними.

Особливі застереження у пацієнтів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізація

Проспективні рандомізовані дослідження з метою порівняння двох рекомендованих методів мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (тільки Нейпоген або в комбінації з мієлосупресивною терапією) в одній і тій же популяції хворих не проводилися. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень утруднене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей лабораторних аналізів CD34+ клітин. Тому досить складно рекомендувати оптимальний метод мобілізації. Метод мобілізації слід обирати залежно від загальної мети лікування для конкретного пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким у минулому проводилася інтенсивна мієлосупресивна терапія, і які після цього отримували Нейпоген з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може не відбуватися достатнього збільшення периферичних стовбурових клітин крові до рекомендованого мінімального рівня ³2,0х10⁶ CD34+ клітин/кг. Прискорення відновлення числа тромбоцитів у цих пацієнтів також може бути менш виражене, ніж у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів, як мелфалан, кармустин та карбоплатин протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з препаратом Нейпоген сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на число клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.

Оцінка кількості стовбурових клітин крові

Оцінюючи число стовбурових клітин крові, мобілізованих у хворих за допомогою препарату Нейпоген, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу числа CD34+ клітин залежать від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхнього числа, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Існує складна, але стабільна статистична залежність між числом введених в реінфузію CD34+ клітин і швидкістю нормалізації числа тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.

Рекомендована мінімальна кількість 2,0х10⁶ CD34+ клітин/кг базується на опублікованих даних досвіду застосування і призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, очевидно супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість менша за вказану — більш повільною нормалізацією картини крові.

Особливі застереження у здорових донорів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізацію стовбурових клітин слід виконувати лише в медичних центрах, які мають досвід роботи в цій області. Процедура мобілізації периферичних стовбурових клітин крові не має безпосередньої користі для здорових донорів і повинна проводитися лише з метою алогенної трансплантації стовбурових клітин.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові можлива лише у донорів, чиї лабораторні параметри гематологічних показників відповідають певним критеріям донації стовбурових клітин.

Транзиторний лейкоцитоз (число лейкоцитів >50х10⁹/л) спостерігався у 41% здорових донорів. Число лейкоцитів >75х10⁹/л спостерігалося у 2% здорових донорів.

Транзиторна тромбоцитопенія (число тромбоцитів менше 100х10⁹/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігалося у 35% донорів. Крім того, було зареєстровано 2 випадки числа тромбоцитів менше 50х10⁹/л після проведення процедури аферезу.

За необхідності проведення більше одного лейкаферезу, особливу увагу необхідно звертати на донорів з числом тромбоцитів менше 100х10⁹/л перед аферезом. Загалом проведення аферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х10⁹/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується у донорів, які отримують антикоагулянти, або при відомих порушеннях гомеостазу.

Препарат Нейпоген слід відмінити або його дозу слід зменшити, якщо число лейкоцитів збільшилося до >70х10⁹/л.

У здорових донорів, які отримують Г-КСФ з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації. Продовжується спостереження за донорами з приводу довготривалої безпеки. За період спостереження тривалістю 4 роки не було отримано повідомлень про порушення кровотворення у здорових донорів. Тим не менше, не можна виключити ризик стимулювання злоякісного мієломного клону.

У медичних центрах, в яких проводиться процедура аферезу, рекомендується здійснювати систематичний моніторинг віддаленої безпеки застосування препарату у здорових донорів.

Часто реєструвалися загалом безсимптомні випадки спленомегалії. Зареєстровані окремі випадки розриву селезінки, деякі — з фатальним наслідком, у здорових донорів (і пацієнтів) після введення філграстиму. Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (за допомогою клінічних методів дослідження та за допомогою ультразвукового дослідження). Діагноз розриву селезінки слід запідозрити у донорів та/або хворих зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Існують обмежені довготривалі дані спостереження щодо здорових донорів.

У здорових донорів про побічні реакції з боку легень (кровохаркання, легеневі інфільтрати) повідомлялося дуже рідко при постмаркетинговому застосуванні препарату.

Особливі застереження у реципієнтів алогенних периферичних стовбурових клітин крові, мобілізованих за допомогою препарату Нейпоген

Були отримані повідомлення про реакції «Трансплантат проти хазяїна» і летальні наслідки у пацієнтів, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Особливі застереження у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

Формула крові

Потрібно ретельно контролювати число тромбоцитів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Нейпоген.

При розвитку тромбоцитопенії (число тромбоцитів нижче 100х10⁹/л) слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату Нейпоген або зменшення його дози. Потрібно спостерігати також і за іншими змінами формули крові, які потребують ретельного контролю формули крові, у тому числі з анемією і транзиторним збільшенням кількості мієлоїдних клітин-попередників.

Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз (9,1%) були виявлені при довготривалому спостереженні (більше 5 років) у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією. Невідомо, чи вказана патологія пов'язана з лікуванням.

Трансформація в лейкоз або передлейкоз

Особливу обережність слід виявляти при диференційній діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.

До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У пацієнтів з вродженою нейтропенією при довготривалому лікуванні препаратом Нейпоген спостерігалася мієлодисплазія або лейкоз (12,1% протягом 5 років). Це спостереження було відзначено тільки стосовно пацієнтів з вродженою нейтропенією. Мієлодисплазія і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання, їх причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Нейпоген не визначений. Приблизно у 12% хворих з початковою нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі один випадок моносомії 7. При розвитку лейкозу або передлейкозу (збільшення числа лейкобластів у периферичній крові) препарат Нейпоген слід відмінити. Досі ще не зрозуміло, чи сприяє тривале лікування препарату Нейпоген хворих з порушеним цитогенезом розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодисплазії або лейкозу. Рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Застосування у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією або злоякісними пухлинами

65% пацієнтів, які отримували лікування з приводу тяжкої хронічної нейтропенії в клінічних дослідженнях були, віком до 18 років. У цих клінічних дослідженнях була доведена ефективність лікування дітей віком до 18 років, переважну частину яких становили пацієнти з вродженою нейтропенією. Профіль безпеки препарату Нейпоген у дітей при лікуванні тяжкої хронічної нейтропенії не відрізняється від такого у дорослих. Результати клінічних досліджень у дітей свідчать, що безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген подібні у дорослих і дітей, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію.

Особливі застереження у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією

Формула крові

Необхідно регулярно визначати абсолютне число нейтрофілів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Нейпоген. Деякі пацієнти дуже швидко і зі суттєвим збільшенням числа нейтрофілів відповідають на початкові дози препарату Нейпоген. При лікуванні препаратом Нейпоген необхідно щоденно протягом перших декількох днів визначати абсолютне число нейтрофілів. Далі рекомендується визначати абсолютне число нейтрофілів щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших двох тижнів і після цього один раз на тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії філграстимом у дозі 300 мкг на добу за переривчастою схемою можливі значні коливання числа нейтрофілів. З урахуванням коливання значень абсолютного числа нейтрофілів, для визначення дійсного найнижчого рівня абсолютного числа нейтрофілів (надир), забір крові для визначення абсолютної кількості нейтрофілів необхідно проводити безпосередньо перед призначенням наступної дози препарату.

Ризик, асоційований із збільшеними дозами мієлосупресивних препаратів

Монотерапія препаратом Нейпоген не попереджає розвиток тромбоцитопенії та анемії, зумовлених застосуванням мієлосупресивних препаратів. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів або їх більшої кількості у складі комбінованої терапії у хворих може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно моніторувати формулу крові (див. вище).

Інфекції, що призводять до мієлосупресії

Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку опортуністичними інфекціями, такими як комплекс Micobacterium avium або пухлинного ураження кісткового мозку (лімфома). У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію філграстимом для лікування нейтропенії проводять одночасно з терапією вказаної патології. Механізм дії препарату Нейпоген при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.

Інші особливі запобіжні заходи

Спленомегалія є безпосереднім ефектом терапії препаратом Нейпоген. У 31% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нейпоген у клінічних дослідженнях, виявлялася спленомегалія при пальпації. Збільшення розмірів селезінки за даними рентгенографії виявлялися рано при лікуванні препаратом Нейпоген і мали тенденцію до стабілізації. Зниження дози призводило до сповільнення або зупинки прогресування збільшення селезінки. Проведення спленектомії потребувалося у 3% пацієнтів. Рекомендується регулярне визначення розмірів селезінки. Розміри селезінки слід контролювати регулярно шляхом абдомінальної пальпації.

У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі. Безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені. Згідно з літературними даними у пацієнтів з серпоподібно-клітинною анемією наявність високого числа лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. Враховуючи ці дані, лікарям слід з обережністю призначати Нейпоген таким пацієнтам і ретельно моніторувати відповідні лабораторні параметри та пам'ятати про можливий зв’язок із виникненням спленомегалії і вазооклюзивними кризами.

Описані випадки серповидно-клітинних криз на фоні прийому Нейпоген, деякі — з летальним наслідком. Тому у пацієнтів з серповидно-клітинною анемією необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Нейпоген, ретельно оцінивши користь і можливі ризики.

Вагітність і годування груддю 

Вагітність

Безпека застосування препарату Нейпоген у вагітних жінок не встановлена. Можливе проходження препарату Нейпоген через плацентарний бар'єр у вагітних жінок.

У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. При призначенні препарату Нейпоген вагітним жінкам слід співвіднести очікуваний терапевтичний ефект із можливим ризиком для плода.

Годування груддю

Оскільки невідомо, чи проникає Нейпоген у грудне молоко, застосовувати препарат під час годування груддю не рекомендується.

Діти

Цитотоксична хіміотерапія

Безпека та ефективність препарату Нейпоген є подібною у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

У пацієнтів, яким проводиться мієлосупресивна або мієлоаблативна терапія після аутологенної трансплантації кісткового мозку

Безпека та ефективність препарату Нейпоген не вивчалася у здорових донорів віком до 16 років.

У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією

Безпека та ефективність препарату Нейпоген у новонароджених не встановлена. Довготривале застосування показане дітям з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з абсолютним числом нейтрофілів <0,5х10⁹/л і тяжкими чи рецидивуючими інфекціями в анамнезі з метою збільшення числа нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості подій, пов'язаних з інфекціями (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Застосування у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією та онкологічними захворюваннями

65% пацієнтів, які брали участь в клінічному дослідженні, були віком до 18 років. Ефективність лікування була очевидною для пацієнтів цієї вікової групи, при цьому більшість пацієнтів була з вродженою нейтропенією. Не спостерігалося різниці в профілі безпеки у дітей, які отримували лікування з приводу тяжкої хронічної нейтропенії.

Дані, отримані в клінічних дослідженнях у дітей, свідчать про те, що безпека та ефективність препарату Нейпоген є подібною у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Не спостерігалося впливу препарату Нейпоген на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Ефективність та безпека введення препарату Нейпоген в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, які діляться швидко, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії не рекомендується призначати Нейпоген в інтервалі за 24 години до або після введення цих препаратів. Дані, отримані в результаті одночасного застосування препарату Нейпоген і 5-фторурацилу, свідчать, що тяжкість нейтропенії може збільшитись.

Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами не вивчалася в клінічних дослідженнях.

Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату Нейпоген при комбінованому призначенні. Хоча такі дослідження не проводилися, немає даних, що така взаємодія є шкідливою.

Несумісність

Нейпоген несумісний з розчином натрію хлориду.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці. Випадковий вплив холодних температур не впливає негативно на стабільність препарату Нейпоген.

Термін придатності

2 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Пакування

Флакони. По 30 млн ОД мл/1,0 мл у флаконі. 5 флаконів в картонній коробці.

Попередньо наповнений шприц. По 30 млн ОД мл/0,5 мл або 48 млн ОД/0,5 мл у попередньо наповненому шприці. 1 попередньо наповнений шприц разом з 1 голкою для ін'єкцій в картонній коробці.

Виробник

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження: Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

Neupogen^® — товарний знак Амген Інк.

Neupogen^® продається за ліцензією Амген Інк.

Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:

Управління лікарських засобів та медичної продукції Міністерства Охорони Здоров'я України (01021 м. Київ, вул. М.Грушевського, 7 тел.: (044) 253–61–94); Державне підприємство «Державний експертний центр Міністерства Охорони Здоров'я України» (03151 м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел.: 393–75–86); ТОВ «Рош Україна» (01030 м. Київ, вул. Б.Хмельницького, 19–21, БЦ «Леонардо» 10 поверх; тел.: 354–30–40; факс: 354–30–41).

Дата додавання: 17.10.2018 р.