НЕЙПОГЕН (NEUPOGEN^®)

Розчин для ін'єкцій.

Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.

Підвищена чутливість до філграстиму або до будь-якого компонента препарату.

Нейпоген не слід використовувати з метою збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів за межами рекомендованих.

Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) із цитогенетичними порушеннями.

Ефекти передозування препаратом Нейпоген не встановлені. У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією при застосуванні препарату Нейпоген у дозах, які перевищували 14,5 млн ОД (145 мкг)/кг маси тіла на добу симптоми передозування не спостерігалися. При передозуванні відміна препарату Нейпоген супроводжувалася зниженням числа нейтрофілів на 50% протягом 1–2 днів і поверненням до нормального рівня через 1–7 днів.

Ріст злоякісних клітин: Г-КСФ може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і по відношенню до деяких немієлоїдних клітин. Оскільки клітини немієлоїдних пухлин також можуть експресувати рецептори Г-КСФ, у пацієнтів з неадекватною відповіддю на хіміотерапію слід розглянути питання про відміну терапії Г-КСФ.

Безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген у хворих із мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені. Тому при цих захворюваннях препарат не показаний. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційного діагнозу між бластною трансформацією при хронічному мієлолейкозі і гострим мієлолейкозом.

Ефективність препарату Нейпоген при хіміотерапії з відстроченою мієлосупресією, наприклад, нітрозосечовиною, мітоміцином С або мієлосупресивними дозами антиметаболітів, таких як 5-ФУ або цитозин-арабінозин, на даний час відповідним чином не підтверджена.

Особливі застереження у пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Лейкоцитоз: лейкоцитоз 100х10⁹/л і більше рідко спостерігався під час лікування препаратом Нейпоген у дозах, які перевищували 0,3 млн ОД (3 мкг)/кг на добу. Будь-яких побічних реакцій, що безпосередньо були б пов'язані з таким рівнем лейкоцитозу, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов'язаний з лейкоцитозом, потрібно регулярно визначати число лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного найнижчого рівня число лейкоцитів перевищить 50х10⁹/л, Нейпоген варто негайно відмінити. Якщо Нейпоген застосовується для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, препарат слід відмінити у тому випадку, коли число лейкоцитів перевищить 70х10⁹/л.

Ризик, пов'язаний із високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення відповіді пухлини на таке лікування не спостерігалося, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні прояви (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів).

Нейпоген суттєво зменшує частоту виникнення тяжкої і фебрильної нейтропенії. Тим не менше, у пацієнтів, які отримують мієлотоксичну хіміотерапію, залишається ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярний моніторинг числа тромбоцитів і гематокриту. З особливою обережністю слід застосовувати однокомпонентні або комбіновані хіміотерапевтичні схеми, які можуть спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Було показано, що застосування препарату Нейпоген з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові призводить до зменшення ступеню і тривалості тромбоцитопенії, яка розвинулася внаслідок мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші запобіжні заходи

У зв'язку з випадками остеопорозу, які спостерігалися у зв'язку з тривалою терапією, хворим із остеопорозом, які отримують безперервне лікування препаратом Нейпоген протягом більше ніж 6 місяців, показаний контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Підвищена гематопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід брати до уваги при інтерпретації результатів.

У рідких випадках (>0,01% і <0,1%) після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, зокрема, про інтерстиціальну пневмонію. Пацієнти з легеневими інфільтратами або пневмонією в нещодавньому анамнезі можуть мати підвищений ризик ускладнень. Виникнення симптомів з боку легенів, таких як кашель, лихоманка і задишка, у поєднанні з ознаками рентгенологічних інфільтративних змін легенів, погіршенням функції легень і збільшенням кількості нейтрофілів можуть бути попередніми ознаками респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У таких випадках Нейпоген слід відмінити та призначити відповідне лікування.

Існує обмежений досвід застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки та/або нирок (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дія препарату Нейпоген у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Нейпоген збільшує число нейтрофілів периферичної крові шляхом впливу, насамперед, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому в хворих із зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, після інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ефект може бути нижчим.

Відома спадкова непереносимість фруктози: Нейпоген містить сорбіт у концентрації 50 мг/мл. Малоймовірно, що внаслідок монотерапії препаратом Нейпоген в організм потрапить достатня кількість сорбіту для розвитку клінічно значимої токсичної реакції. Однак, пацієнтам із спадковою непереносимістю фруктози слід бути обережними.

Особливі застереження у пацієнтів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізація

Проспективні рандомізовані дослідження з метою порівняння двох рекомендованих методів мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (тільки Нейпоген або в комбінації з мієлосупресивною терапією) в одній і тій же популяції хворих не проводилися. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень утруднене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей лабораторних аналізів CD34+ клітин. Тому досить складно рекомендувати оптимальний метод мобілізації. Метод мобілізації слід обирати залежно від загальної мети лікування для конкретного пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким у минулому проводилася інтенсивна мієлосупресивна терапія, і які після цього отримували Нейпоген з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може не відбуватися достатнього збільшення периферичних стовбурових клітин крові до рекомендованого мінімального рівня ³2,0х10⁶ CD34+ клітин/кг. Прискорення відновлення числа тромбоцитів у цих пацієнтів також може бути менш виражене, ніж у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів, як мелфалан, кармустин та карбоплатин протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з препаратом Нейпоген сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на число клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.

Оцінка кількості стовбурових клітин крові

Оцінюючи число стовбурових клітин крові, мобілізованих у хворих за допомогою препарату Нейпоген, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу числа CD34+ клітин залежать від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхнього числа, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Існує складна, але стабільна статистична залежність між числом введених в реінфузію CD34+ клітин і швидкістю нормалізації числа тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.

Рекомендована мінімальна кількість 2,0х10⁶ CD34+ клітин/кг базується на опублікованих даних досвіду застосування і призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, очевидно супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість менша за вказану — більш повільною нормалізацією картини крові.

Особливі застереження у здорових донорів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізацію стовбурових клітин слід виконувати лише в медичних центрах, які мають досвід роботи в цій області. Процедура мобілізації периферичних стовбурових клітин крові не має безпосередньої користі для здорових донорів і повинна проводитися лише з метою алогенної трансплантації стовбурових клітин.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові можлива лише у донорів, чиї лабораторні параметри гематологічних показників відповідають певним критеріям донації стовбурових клітин.

Транзиторний лейкоцитоз (число лейкоцитів >50х10⁹/л) спостерігався у 41% здорових донорів. Число лейкоцитів >75х10⁹/л спостерігалося у 2% здорових донорів.

Транзиторна тромбоцитопенія (число тромбоцитів менше 100х10⁹/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігалося у 35% донорів. Крім того, було зареєстровано 2 випадки числа тромбоцитів менше 50х10⁹/л після проведення процедури аферезу.

За необхідності проведення більше одного лейкаферезу, особливу увагу необхідно звертати на донорів з числом тромбоцитів менше 100х10⁹/л перед аферезом. Загалом проведення аферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х10⁹/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується у донорів, які отримують антикоагулянти, або при відомих порушеннях гомеостазу.

Препарат Нейпоген слід відмінити або його дозу слід зменшити, якщо число лейкоцитів збільшилося до >70х10⁹/л.

У здорових донорів, які отримують Г-КСФ з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації. Продовжується спостереження за донорами з приводу довготривалої безпеки. За період спостереження тривалістю 4 роки не було отримано повідомлень про порушення кровотворення у здорових донорів. Тим не менше, не можна виключити ризик стимулювання злоякісного мієломного клону.

У медичних центрах, в яких проводиться процедура аферезу, рекомендується здійснювати систематичний моніторинг віддаленої безпеки застосування препарату у здорових донорів.

Часто реєструвалися загалом безсимптомні випадки спленомегалії. Зареєстровані окремі випадки розриву селезінки, деякі — з фатальним наслідком, у здорових донорів (і пацієнтів) після введення філграстиму. Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (за допомогою клінічних методів дослідження та за допомогою ультразвукового дослідження). Діагноз розриву селезінки слід запідозрити у донорів та/або хворих зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Існують обмежені довготривалі дані спостереження щодо здорових донорів.

У здорових донорів про побічні реакції з боку легень (кровохаркання, легеневі інфільтрати) повідомлялося дуже рідко при постмаркетинговому застосуванні препарату.

Особливі застереження у реципієнтів алогенних периферичних стовбурових клітин крові, мобілізованих за допомогою препарату Нейпоген

Були отримані повідомлення про реакції «Трансплантат проти хазяїна» і летальні наслідки у пацієнтів, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Особливі застереження у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

Формула крові

Потрібно ретельно контролювати число тромбоцитів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Нейпоген.

При розвитку тромбоцитопенії (число тромбоцитів нижче 100х10⁹/л) слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату Нейпоген або зменшення його дози. Потрібно спостерігати також і за іншими змінами формули крові, які потребують ретельного контролю формули крові, у тому числі з анемією і транзиторним збільшенням кількості мієлоїдних клітин-попередників.

Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз (9,1%) були виявлені при довготривалому спостереженні (більше 5 років) у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією. Невідомо, чи вказана патологія пов'язана з лікуванням.

Трансформація в лейкоз або передлейкоз

Особливу обережність слід виявляти при диференційній діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.

До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У пацієнтів з вродженою нейтропенією при довготривалому лікуванні препаратом Нейпоген спостерігалася мієлодисплазія або лейкоз (12,1% протягом 5 років). Це спостереження було відзначено тільки стосовно пацієнтів з вродженою нейтропенією. Мієлодисплазія і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання, їх причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Нейпоген не визначений. Приблизно у 12% хворих з початковою нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі один випадок моносомії 7. При розвитку лейкозу або передлейкозу (збільшення числа лейкобластів у периферичній крові) препарат Нейпоген слід відмінити. Досі ще не зрозуміло, чи сприяє тривале лікування препарату Нейпоген хворих з порушеним цитогенезом розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодисплазії або лейкозу. Рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Застосування у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією або злоякісними пухлинами

65% пацієнтів, які отримували лікування з приводу тяжкої хронічної нейтропенії в клінічних дослідженнях були, віком до 18 років. У цих клінічних дослідженнях була доведена ефективність лікування дітей віком до 18 років, переважну частину яких становили пацієнти з вродженою нейтропенією. Профіль безпеки препарату Нейпоген у дітей при лікуванні тяжкої хронічної нейтропенії не відрізняється від такого у дорослих. Результати клінічних досліджень у дітей свідчать, що безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген подібні у дорослих і дітей, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію.

Особливі застереження у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією

Формула крові

Необхідно регулярно визначати абсолютне число нейтрофілів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Нейпоген. Деякі пацієнти дуже швидко і зі суттєвим збільшенням числа нейтрофілів відповідають на початкові дози препарату Нейпоген. При лікуванні препаратом Нейпоген необхідно щоденно протягом перших декількох днів визначати абсолютне число нейтрофілів. Далі рекомендується визначати абсолютне число нейтрофілів щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших двох тижнів і після цього один раз на тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії філграстимом у дозі 300 мкг на добу за переривчастою схемою можливі значні коливання числа нейтрофілів. З урахуванням коливання значень абсолютного числа нейтрофілів, для визначення дійсного найнижчого рівня абсолютного числа нейтрофілів (надир), забір крові для визначення абсолютної кількості нейтрофілів необхідно проводити безпосередньо перед призначенням наступної дози препарату.

Ризик, асоційований із збільшеними дозами мієлосупресивних препаратів

Монотерапія препаратом Нейпоген не попереджає розвиток тромбоцитопенії та анемії, зумовлених застосуванням мієлосупресивних препаратів. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів або їх більшої кількості у складі комбінованої терапії у хворих може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно моніторувати формулу крові (див. вище).

Інфекції, що призводять до мієлосупресії

Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку опортуністичними інфекціями, такими як комплекс Micobacterium avium або пухлинного ураження кісткового мозку (лімфома). У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію філграстимом для лікування нейтропенії проводять одночасно з терапією вказаної патології. Механізм дії препарату Нейпоген при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.

Інші особливі запобіжні заходи

Спленомегалія є безпосереднім ефектом терапії препаратом Нейпоген. У 31% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нейпоген у клінічних дослідженнях, виявлялася спленомегалія при пальпації. Збільшення розмірів селезінки за даними рентгенографії виявлялися рано при лікуванні препаратом Нейпоген і мали тенденцію до стабілізації. Зниження дози призводило до сповільнення або зупинки прогресування збільшення селезінки. Проведення спленектомії потребувалося у 3% пацієнтів. Рекомендується регулярне визначення розмірів селезінки. Розміри селезінки слід контролювати регулярно шляхом абдомінальної пальпації.

У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі. Безпека та ефективність застосування препарату Нейпоген у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені. Згідно з літературними даними у пацієнтів з серпоподібно-клітинною анемією наявність високого числа лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. Враховуючи ці дані, лікарям слід з обережністю призначати Нейпоген таким пацієнтам і ретельно моніторувати відповідні лабораторні параметри та пам'ятати про можливий зв'язок із виникненням спленомегалії і вазооклюзивними кризами.

Описані випадки серповидно-клітинних криз на фоні прийому Нейпоген, деякі — з летальним наслідком. Тому у пацієнтів з серповидно-клітинною анемією необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Нейпоген, ретельно оцінивши користь і можливі ризики.

Вагітність і годування груддю 

Вагітність

Безпека застосування препарату Нейпоген у вагітних жінок не встановлена. Можливе проходження препарату Нейпоген через плацентарний бар'єр у вагітних жінок.

У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. При призначенні препарату Нейпоген вагітним жінкам слід співвіднести очікуваний терапевтичний ефект із можливим ризиком для плода.

Годування груддю

Оскільки невідомо, чи проникає Нейпоген у грудне молоко, застосовувати препарат під час годування груддю не рекомендується.

Діти

Цитотоксична хіміотерапія

Безпека та ефективність препарату Нейпоген є подібною у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

У пацієнтів, яким проводиться мієлосупресивна або мієлоаблативна терапія після аутологенної трансплантації кісткового мозку

Безпека та ефективність препарату Нейпоген не вивчалася у здорових донорів віком до 16 років.

У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією

Безпека та ефективність препарату Нейпоген у новонароджених не встановлена. Довготривале застосування показане дітям з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з абсолютним числом нейтрофілів <0,5х10⁹/л і тяжкими чи рецидивуючими інфекціями в анамнезі з метою збільшення числа нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості подій, пов'язаних з інфекціями (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Застосування у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією та онкологічними захворюваннями

65% пацієнтів, які брали участь в клінічному дослідженні, були віком до 18 років. Ефективність лікування була очевидною для пацієнтів цієї вікової групи, при цьому більшість пацієнтів була з вродженою нейтропенією. Не спостерігалося різниці в профілі безпеки у дітей, які отримували лікування з приводу тяжкої хронічної нейтропенії.

Дані, отримані в клінічних дослідженнях у дітей, свідчать про те, що безпека та ефективність препарату Нейпоген є подібною у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Не спостерігалося впливу препарату Нейпоген на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Зберігати при температурі від 2 до 8ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці. Випадковий вплив холодних температур не впливає негативно на стабільність препарату Нейпоген.

2 роки.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження: Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

Neupogen^® — товарний знак Амген Інк.

Neupogen^® продається за ліцензією Амген Інк.

Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:

Управління лікарських засобів та медичної продукції Міністерства Охорони Здоров'я України (01021 м. Київ, вул. М.Грушевського, 7 тел.: (044) 253–61–94); Державне підприємство "Державний експертний центр Міністерства Охорони Здоров'я України" (03151 м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел.: 393–75–86); ТОВ «Рош Україна» (01030 м. Київ, вул. Б.Хмельницького, 19–21, БЦ «Леонардо» 10 поверх; тел.: 354–30–40; факс: 354–30–41).