Применение системной энзимотерапии при заболеваниях печени и органов пищеварения

(И.С. Чекман, М.Ю. Коломоец, А.М. Василенко)

К настоящему времени накоплен опыт применения СЭТ при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, панкреатите, гепатите.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК) относятся к наиболее тяжелым болезням органов пищеварения. Механизмы их развития до настоящего времени окончательно не установлены, однако существует много доказательств того, что важную роль играют нарушения иммунитета [156, 175]. В связи с этим в терапию включают НПВП, кортикостероиды, цитостатические препараты, салазопиридазин и др.

R. Inderst (1992) дополнительно к проводимой терапии назначал таким пациентам вобэнзим по 10 драже 3 раза в сутки на весь период обострения, а после достижения терапевтического эффекта переводил больных на поддерживающие дозы препарата: 3–5 драже 3 раза в сутки до 6 мес и более.

В Украине имеется опыт применения вобэнзима в лечении панкреатита и гепатитов у взрослых [14, 72] и гастродуоденальных заболеваний у детей [153, 154].

Лечение хронического панкреатита включает назначение диеты, ферментных препаратов, спазмолитиков (при необходимости) в сочетании с вобэнзимом (по 5 драже 3 раза в сутки). При рецидивах заболевания вобэнзим назначают длительно.

Обоснованию к применению полиэнзимных препаратов в гепатологии посвящены фундаментальные исследования, выполненные под руководством чл.-корр. АМН Украины И.С. Чекмана [78, 79].

Экспериментальные исследования были проведены на белых крысах линии Вистар массой 180–240 г. Животные содержались в специальном виварии и получали стандартизиро­ванный корм. Антитоксическую функцию печени оценивали по длительно­сти гексеналового сна. 10% раствор гексенала готовили на изотоническом растворе натрия хлорида и вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг. Для выяснения механизма антитоксического действия вобэнзима на функцию печени проведена специальная серия опытов на крысах, отравленных четы­реххлористым угле­родом (ССl₄), с определением в крови активности ферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ, Е/л), аланинаминотрансферазы (АлАТ, мкмоль/л/ч), аспартатаминотрансферазы (АсАТ, мкмоль/л/ч), а также коли­чества общего и прямого билирубина (мкмоль/л) [75, 97].

Драже вобэнзима растирали в фарфоровой ступке до состояния порошка, сме­шивали с изотоническим раствором натрия хлорида и вводили крысам специальной иглой внутрижелудочно в дозах 5, 20 и 100 мг/кг в объеме 2 мл; опыт проводили через 60 мин после введения препарата. Контрольным животным внутрижелудочно вводили изо­тонический раствор натрия хлорида. Для воспроизведения токсического гепатита крысам в тече­ние 4 дней вводили раствор ССl₄ в рафиниро­ванном подсолнечном масле в соотношении 1:1. Свежеприготов­ленный подогретый до 35–37 °С раствор вводили подкожно в область задней конечности из расчета 4 мл на 1 кг массы тела. Начиная с 5-го дня живот­ных, получавших ССl₄, разделили на 4 группы: крысам 1-й группы в течение 7 дней ежедневно вводили внутрижелудочно изотонический раствор натрия хлоридa по 2 мл; крысам 2, 3-й и 4-й групп — вобэнзим в дозе 5, 20 и 100 мк/кг соответственно внутрижелудочно в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Проведенные исследования показали, что вобэнзим в дозе 5 и 100 мг/кг через 60 мин после внутрижелудочного введения не влияет на длительность гексеналового сна у крыс (контроль — 25,3±1,5 мин; опыт — 29±2,6 и 33±5 мин соответственно). При введении вобэнзима в дозе 5 мг/кг на протяжении 5 дней длительность гексеналового сна соста­вила 19,8±2,8 мин (Р < 0,1), в дозе 100 мг/кг — длительность сна у крыс уменьшилась на 40,3% (контроль — 25,3±1,5 мин, опыт — 15,1±1,9 мин; Р < 0,05). Это свидетельствует о повы­шении антитоксической функции печени. Для выяснения механизма данного эффекта проведены дополнительные исследования животных с токсическим гепатитом, который вызывали ССl4 с определением в сыворотке крови крыс количества общего и прямого били­рубина, активности АлАТ, АсАТ и ЛДГ.

Как свидетельствуют результаты исследований (табл. 33), при токсиче­ском гепатите в сыворотке крови животных количество общего билирубина возрастает в 2,7 раза (интактные животные — 14,0±0,7 мкмоль/л, опыт — 37,2±0,8 мкмоль/л), прямого билирубина — в 6,1 раза (интактные животные — 2,9±0,2 мкмоль/л, опыт — 17,8±0,4 мкмоль/л). Актив­ность АлАТ возрастает в 5,2 раза (интактные животные — 1,02±0,02 ммоль/л/ч, опыт — 5,33±0,17 ммоль/л/ч), АсАТ — в 5,7 раза (интактные животные — 0,74±0,03 ммоль/л/ч, опыт — 4,22±0,21 ммоль/л/ч), ЛДГ — в 2,6 раза (конт­роль — 722­•9 Е/л, опыт — 1848±29 Е/л) под влиянием ССl₄.

При внутрижелудочном введении на протяжении 7 дней вобэнзим в дозе 5 мг/кг не влияет на количество общего и прямого билирубина и актив­ность АлАТ, но оказывает нор­мализирующий эффект на активность АсАТ и ЛДГ в сыворотке крови экспериментальных животных. В дозе 20 мг/кг вобэнзим статистически достоверно понижает количество пря­мого билирубина на 19,1% (контроль — 17,8±0,4 мкмоль/л, опыт — 14,4± 0,5 мкмоль/л), ак­тивность АлАТ на 41,8% и АсАТ на 38,6%, а в дозе 100 мг/кг оказывает нормализующее влияние на количество общего и прямого билирубина, активность АлАТ, АсАТ и ЛДГ).

При введении на протяжении 5 дней вобэнзим в дозе 5 мг/кг способствует уменьшению гексобарбиталового сна у крыс, а в дозе 100 мг/кг — уменьшению продолжитель­ности сна у животных, что свидетельствует о повышении антитоксической функции пече­ни. Гексобарбитал разрушается в печени путем образования парных соединений (главный путь метаболизма), окислением и деалкилированием. Интенсив­ность этих процессов пре­допределяет скорость разрушения гексобарби­тала, являясь показателем функционального состояния данного органа и тем самым его антитоксической функции. О нормализующем влиянии вобэнзима на функцию и обмен веществ в печени свидетельствуют опыты с ССl₄. При токсических гепатитах, вызванных различными химически­ми гепатотропными ядами, в том числе ССl4, а также биологическими агентами (вирусы, микроорганизмы и др.), наблю­даются нарушения структуры, функции печени и обмена веществ в организме [140, 152]. При этом степень поражения пече­ни ССl4 коррелирует с изменением активности цитоплазматических и мито­хондриальных ферментов: ЛДГ, АлАТ, АсАТ, глутаматдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, альдолазы, щелочной фосфатазы, активности желче­образования, структуры гепатоцитов. Желчный пигмент билирубин образуется при распаде эритроцитов, является токси­ческим веществом, подвергается разрушению в организме. В норме при поступлении билирубина с током крови в печень в гепатоци­тах происходит его обезвреживание путем присоединения глюкуроновой кислоты с образованием ди- или моноглюкуронидов билирубина, полу­чившего название связанного (или прямого) билирубина. Такие парные со­единения удаляются из гепатоцитов в желчь, а затем в пищеварительный тракт, где заканчивает­ся его полное обезвреживание. При токсическом по­ражении печени ССl4 гепатоциты не могут захватывать данный пигмент, и уровень в крови билирубина (как общего, так и пря­мого) возрастает. От­мечается также ослабление конъюгации свободного билирубина крови и поступления его в печеночную клетку [152]. Тот факт, что вобэнзим в дозе 100 мг/кг при 7-дневном введении в желудок крыс проявляет вы­раженное нормализующее влияние на количество прямого (связанного) билирубина, свидетельствует о воздействии препарата непосредственно на гепатоцит.

Молекулярные механизмы нормализующего воздействия вобэнзима на функцию пече­ни заключаются в свойстве препарата восстанавливать активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ), т.е. регулирующем влиянии на обмен аминокислот. ЛДГ — гликолитический фер­мент, катализирующий окисление L-лактата в пировиноградную ки­слоту. Из пяти изоферментов наиболее высокая активность ЛДГ в печени. При заболевани­ях, протекающих с некрозом тканей (инфаркт миокарда, токси­ческий гепатит, панкреатит), возникает повышение активности ЛДГ, а степень возрастания зависит от тяжести по­ражения органа. Нор­мализация активности этих ферментов, а также показателей билирубино­вого обмена свидетельствует о комплексном воздействии вобэнзима на функцию печени. Фармакотерапевтический эффект при токсическом гепатите оказы­вают растительные фенолы и флавоноиды (рутин, катехины, кверцетин, легален, фламин и другие), витамины (аскорбиновая, никотиновая, фолие­вая, липоевая, пангамовая кислоты, цианокобаламин, токоферол, рети­нол), селенит натрия, инсулин, глюкокортикоиды и другие препараты [4].
Анализ данных литературы и результатов экс­периментальных исследований позволяет прийти к заключению, что в ме­ханизме антитоксического (гепатозащитного) действия вобэнзима при от­равлении ССl₄ лежит несколько факторов: 1) нахо­дящийся в вобэнзиме рутин, как и другие биофлавоноиды, обладает свойством укреплять сосу­дистую стенку и тем самым снижать проницаемость сосудисто-тканевых барьеров, что затрудняет проникновение яда в печень; 2) рутин предохра­няет от разрушения, спо­собствует сохранению и повышает активность ас­корбиновой кислоты. Совместно с послед­ней рутин регулирует окисли­тельно-восстановительные процессы в тканях, повышая их устойчивость к токсическим веществам; 3) физиологически активные вещества растений — фенолы (рутин, папаин, бромелаин), содержащиеся в вобэнзиме, оказывают антиоксидантное действие, препятствуя накопле­нию перекисей липидов в печени, которое наблюдается под действием ССl₄; 4) нормализующее влияние вобэнзима на активность АлАТ, АсАТ, АЛТ, содержание билирубина и свертывающую систему крови.

Комплексное регулирующее влияние вобэнзима на функцию печени характеризуется политропностью, которая обусловлена наличием в препа­рате ферментов животного и растительного происхождения, а также рутина. Повышение антитоксической функции печени имеет важное значение в проявлении лечебных свойств вобэнзима при различных заболеваниях [72].
А.М. Василенко и соавторы (1997) изучали эффективность препа­рата вобэнзим в комплексном лечении больных с хроническим гепати­том (при наличии аутоиммунного компонента, І–ІІ степени гепатоцеллюлярной недостаточности) и сравнивали результаты с таковыми при тради­ционной терапии. Также оценивали эффективность вобэнзима в комп­лексном лечении больных с хроническим вирусным гепатитом со слабовыраженной и умеренной степенью активности.

Обследованы 34 больных с хроническим криптогенным гепатитом, 26 больных гепатитом (23 с хроническим гепатитом В и 3 с хроническим гепатитом С). Диагноз установлен на основании анамнестических, клинических, лабораторных (морфологических, биохимических, серологических, иммунологических) данных, результатов инструментальных исследований.
Больные с криптогенным гепатитом были разделены на 2 равные группы. Больные 1-й (контроль­ной) группы получали базисную терапию: преднизолон в средней дозе 30 мг, делагил, урсосан, витамины А, Е, К, D2, дезинтоксикационную терапию, белковые препараты. Цитостатики не использовали. Больные 2-й (основной) группы получали базисную терапию, но доза преднизолона состав­ляла 20 мг. Дополнительно им назначали вобэнзим (15–30 драже в сут­ки) в среднем 3–4 нед. Затем дозу вобэнзима уменьшали до 15–20 драже в сутки и продолжали лечение еще 2 нед.
Больные с хроническим вирусным гепатитом в качестве базис­ной терапии получали вобэнзим по 20–30 драже в сутки в среднем 4 нед; затем по 15–20 драже в сутки на протяжении 3–4 нед. Назначали также дезинтоксикационную, метаболическую терапию и витаминотерапию.

Для получения сравнимых результатов подбирали однородные группы больных: по возрасту, полу, активности патологического процесса.

При анализе клинических показателей обследованных больных в процессе лечения получены следующие результаты: в группе пациентов с хроническим криптогенным гепатитом, получавших вобэнзим, отмечено более быстрое уменьшение зуда, желтухи и диспепсических явлений, уменьшение размеров печени, селезенки. При УЗИ конста­тировали уменьшение печени и селезенки, исчезновение асцита, ускоре­ние кровотока в воротной вене (по результатам допплеровского иссле­дования).

Концентрация ЦИК у данной группы больных была достоверно вы­ше нормы: 9,2±0,9 усл. ед. (у здоровых — 3,6±0,4 усл. ед.). Увеличение ЦИК обу­словлено, во-первых, постоянным образованием антигенов при деструк­ции гепатоцитов, о чем судили по наличию цитолитического синдрома; во-вторых, высокой концентрацией иммуноглобулинов, которые принима­ют участие в образовании ЦИК. Для определения степени патогенного действия ЦИК на печеночную ткань сравнивали уровень ЦИК с показа­телями цитолитического синдрома. При этом выявлена достаточно высо­кая коррелятивная связь между уровнем ЦИК и активностью трансаминаз, коэффициент корреляции между ЦИК и АлАТ составлял 0,51 (P < 0,05). При лечении больных с криптогенным гепатитом на 2–3-й неделе отмечали усиление цитолитического синдрома относительно 1-й недели (на 1-й неделе — АлАТ 1,6±0,1 ммоль/ч/л, АсАТ 1,6±0,04 ммоль/ч/л, на 2-й — АлАТ 2,9± 0,04 ммоль/ч/л, АсАТ 1,8±0,1 ммоль/ч/л). Это, видимо, объясняется увеличением на 2–3-й неделе ЦИК среднего размера, которые способ­ны фиксировать комплемент, проникать в ткань через сосудистую стен­ку, оказывая повреждающее действие на клетку. У пациентов, получавших вобэнзим, усиление цитологического синдрома не наблюдалось: на 1-й неделе — АлАТ 2,3±0,1 ммоль/ч/л, АсАТ 1,5±0,04 мкмоль/ч/л, на 2-й — АлАТ 2,1± 0,1 ммоль/ч/л, АсАТ 1,3±0,1 ммоль/ч/л.

При анализе лабораторных показателей в динамике выяв­лены следующие различия: у больных, в комплексную терапию которых входил вобэнзим, отмечалось более выраженное снижение ЦИК (в конце лечения в 1 й группе 4,3±0,5, во 2-й — 3,8±0,5 усл. ед.), трансаминаз (в 1-й группе — АлАТ 1,3±0,08 ммоль/ч/л, АсАТ 0,8±0,07 ммоль/ч/л; во 2-й — АлАТ 1,1±0,08 ммоль/ч/л, АсАТ 0,61±0,07 ммоль/ч/л), иммуноглобулинов классов М и G, гамма-глобулинов. Это, очевидно, свидетельствует о препятствии энзимов образованию ЦИК, подавле­нии антител, активации фагоцитарной активности, более продуктивной элиминации ЦИК из организма. Такое иммуномодулирующее действие вобэнзима ведет к снижению активности иммунологического воспале­ния.
При включении в терапию вобэнзима наблюдали более быстрый регресс холестаза. Показательной является динамика снижения билирубина (в 1-й группе — с 80,9±10,3 до 27,3±6 мкмоль/л, во 2-й — с 76,5 до 24,5± 5,1 мкмоль/л) и холесте­рина (в 1-й группе — с 14,5±0,8 до 5,1±0,5 ммоль/л, во 2-й — с 13,2±0,9 до 4,8±0,5 ммоль/л). Назначе­ние вобэнзима позволило снизить дозу преднизолона на 10 мг.

У больных с хроническим вирусным гепатитом концентрация ЦИК снизилась с 7,6±0,7 до 4,2±0,3 усл. ед. (у здоровых — 3,6±0,4 усл. ед.), трансаминазы в начале лечения — АлАТ 2,9±0,3 ммоль/ч/л, АсАТ 1,3±0,1 ммоль/ч/л, в конце лечения — АлАТ 1,3±0,1 ммоль/ч/л, АсАТ 0,7±0,1 ммоль/ч/л. Отмечалось повышение трансаминаз на 2-й неде­ле в 1,3 раза от исходного уровня у 3 больных. Далее трансаминазы нормализовались без отмены препарата.

У больных на фоне терапии вобэнзимом наблюдался быстрый рег­ресс холестаза: снижение билирубина с 71±6 до 27,8±7 мкмоль/л, снижение холестерина с 12,5±0,8 до 4,9±0,5 ммоль/л (при норме 4,6±0,12 ммоль/л), снижение щелочной фосфатазы с 7,8±0,5 до 2±0,6 л/г (при норме 1,3±0,2 л/г). Показатели дина­мики маркеров хронического вирусного гепатита выглядели следующим образом: в начале лечения HBsAg был положителен в 95% случаев, HBeAg положителен в 30%; в конце лечения HBsAg положителен в 86%, HBeAg — в 10% случаев.

У больных, получавших вобэнзим, побочных эффектов не наблюдали, за исключением отдельных случаев появления умеренных диспепсических расстройств.

Полученные результаты исследования дают основания считать, что вобэнзим является эффективным препаратом для лечения больных с хроническим вирусным гепатитом и хроническим криптогенным гепати­том с аутоиммунным компонентом.

Вобэнзим статистически достоверно повышает эффективность базисной терапии в коррекции основных биохимических синдромов хронического гепатита — иммуновоспалительного, цитолитического и холестатического. Препарат повышает иммунореактивность организма больных с хроническим вирусным гепатитом и способствует элиминации вируса, а также оказывает выраженное гепатопротекторное действие.

А.В. Тяжкая и соавторы (1997–1999) изучали применение препарата вобэнзим в комплексной терапии гастродуоденальных заболеваний у детей [153, 154]. Под наблюдением было 70 пациентов в возрасте от 6 до 14 лет с давностью заболевания до 3 лет у 45 детей, у остальных — до 5 лет. На­следственная склонность к хроническим гастродуоденальным заболеваниям отмечена у половины больных. У 48 больных с первых лет жизни отмечали в различной степени вы­раженные аллергические реакции на пище­вые подукты — молочные смеси или цель­ное молоко, цитрусовые, сладости и дру­гие. Наиболее частой сопутствующей пато­логией были дискинезия желчевыводящих путей, нейроциркуляторная дистония, дисбактериоз кишечника. У 40 больных отме­чали проявления аллергического дерма­тита легкой или средней тяжести. Клиниче­ский диагноз гастродуоденальной патоло­гии во всех случаях подтвержден данными фиброгастродуоденоскопии. При этом у 43 детей был выявлен поверхностный гастродуоденит, у 10 — поверхностный гастрит и гиперпластический дуоденит, у 9 — эрозив­ный бульбит и поверхностный гастрит, у 8 — гиперпластический гастродуоденит. По­вышение кислотообразующей функции же­лудка наблюдалось у 38 детей, снижение ее было у 6 детей, у остальных 26 она бы­ла нормальной. Основную группу больных детей, которым наряду с традиционной те­рапией назначали вобэнзим, составили 50 детей, остальные 20 со сходными анамне­стическими и объективными данными полу­чили традиционное лечение (контрольная группа). Вобэнзим назначали по 2 драже 3 раза в сутки за 30–40 мин до еды в течение 2 нед. Побочных эффектов у препарата не отмечено. В результате проведенного лечения у всех детей основ­ной и контрольной группы констатировали выраженный клинический эффект, но с существенной разницей в сроках его наступле­ния. Улучшение общего состояния, аппети­та, исчезновение боли в эпигастральной и пилородуоденальной зоне у детей основной группы наступило на 4–5-й день от начала лечения, у детей контроль­ной группы — на 9–10-й день. Диспепсические проявления (тошнота, из­жога, запор) исчезли на 7–8-й день, у 9 де­тей контрольной группы эти явления прошли к 12–14-му дню, у остальных эти явления только стали менее выраженными.

При пальпации эпигастральной и пилородуоденальной области болезненность ис­чезла к 11–12-му дню лечения, у 10 детей кон­трольной группы — к 17–20-му дню, у осталь­ных болезненность оставалась. Проявления аллергического дерматита у детей основ­ной группы исчезли к 9–10-му дню лечения, у детей контрольной группы эти проявления только уменьшились. Существенная динамика от­мечена при анализе иммунологических по­казателей у лечившихся вобэнзимом боль­ных: нормализировалось количество Т-лимфоцитов и активных Т-лимфоцитов, норма­лизовался иммунорегуляторный индекс (до лечения он составлял 0,9, после лечения — 1,9). У детей контрольной группы отме­чена только тенденция к улучшению показателей кле­точного иммунитета. Эндоскопическое ис­следование, проведенное через 1–2 нед после прекращения лечения, выявило нор­мализацию состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у всех детей ос­новной группы. У 8 детей контрольной группы оставались пятнистая гиперемия, признаки отечности слизистой оболочки. По данным рН-метрии, проведенной через 1–2 нед после лечения, только у 1 больного основной группы оставалась умеренная гиперацидность, у остальных детей кислото­образующая функция желудка нормализо­валась. В контрольной группе данная функция нормализовалась только у 11 детей. Че­рез 6 мес после проведенного лечения обострение гастродуоденита наступило у 2 из 50 больных основной группы и у 7 из 20 больных контрольной группы. Таким образом, заключают авторы, применение вобэнзима в комплексной терапии гастродуоде­нальной патологии у детей является до­статочно эффективным и перспективным.