Применение топических кортикостероидов в дерматологической практике
Что такое кортикостероиды? История появления на фармацевтическом рынке
Топические кортикостероиды (КС) - это обширная группа противовоспалительных препаратов, применяемых в терапии пациентов с экземами/дерматитами и многими другими заболеваниями кожи. Топические КС выпускаются в форме кремов, мазей, растворов и других лекарственных форм. Топические КС также называют топическими глюкортикоидами.
В 1935 г. Kendell и его коллеги-врачи впервые описали вещество Е (кортизон - природный КС). Семь лет спустя группа врачей-исследователей из клиники Мэйо (Mayo Clinic) сообщила о применении кортизона и адренокортикотропного гормона для лечения пациентов с ревматоидным артритом.
Позднее, в 1950 г., Hench и соавторы сообщили о лечении пациентов с различными заболеваниями КС и составили первый отчет об основных эффектах и токсичности КС. Sulzberger и его коллеги ввели указанные препараты в практику врачей-дерматологов.
С 1952 г., когда на фармацевтическом рынке появилось первое лекарственное средство - топический КС (гидрокортизон), зарегистрировано значительное число топических КС (природного и синтетического происхождения) с различной степенью эффективности и разными побочными эффектами.
Среди всех дерматологических препаратов для местного применения топические КС являются наиболее часто назначаемыми средствами.
Химическое строение топических КС и его влияние на силу их действия
Молекула циклопентанопергидрофенантрена является основой для синтеза всех топических КС. Она содержит 3 шестичленных кольца, 1 пятичленное кольцо и 21 атом углерода. Изменение химического строения вызывает изменение клинической эффективности и профиля побочных эффектов.
В XX в. одним из наиболее часто назначаемых топических КС являлся гидрокортизон. Гидрокортизон - это производное кортизона, его синтезировали путем реакции восстановления в положении С11.
При разработке современных топических КС исследователи придерживаются концепции изменения химического строения для усиления противовоспалительного действия и уменьшения количества нежелательных явлений.
К настоящему времени разработаны и выведены на фармацевтический рынок несколько поколений топических КС.
Первым поколением КС являются гидрокортизон и преднизолон. Благодаря галогенированию разработано второе поколение КС. В результате фторирования карболовых групп в положении C6 или C9 достигнуто выраженное повышение эффективности. Путем двойного фторирования и галогенирования в положении C6 и C9 создано третье поколение топических КС.
Наиболее современные топические КС - представители четвертого поколения, в молекуле которых произошла двойная этерификация - в положениях С17 и С21. Указанные химические реакции усилили липофильность КС, что привело к ускорению проникновения препарата в организм через роговой слой кожи.
Негалогенированными КС с наличием в молекуле двух сложноэфирных связей являются: производные гидрокортизона - гидрокортизона 17-бутират, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат и производные преднизолона - предникарбат и метилпреднизолона ацепонат. Указанные молекулы оказывают сильное противовоспалительное действие, но обладают сниженным антипролиферативным эффектом.
Молекулы топических КС четвертого поколения образовываются в коже путем диссоциации молекулы со сложноэфирной связью в положении С21 в активную форму из-за наличия в коже эстераз.
Классификация топических КС
| Лекарственные средства | Концентрация (%) |
|---|---|
| Группа I: препараты с низкой активностью | |
| Гидрокортизон | 0,5–1 |
| Дексаметазон | 0,02–0,05 |
| Преднизолон | 0,25–0,4 |
| Группа II: умеренно активные препараты | |
| Флуметазона пивалат | 0,02 |
| Флуцинолона ацетонид | 0,01 |
| Флупреднидена ацетат | 0,1–0,15 |
| Гидрокортизона бутепрат | 0,1 |
| Гидрокортизона бутират | 0,1 |
| Метилпреднизолона ацепонат | 0,1 |
| Предникарбат | 0,25 |
| Триамценолона ацетонид | 0,05–0,1 |
| Группа III: высокоактивные препараты | |
| Амцинонид | 0,1 |
| Бетаметазона дипропионат | 0,05 |
| Бетаметазона валерат | 0,05–0,1 |
| Дифлукортолона валерат | 0,1 |
| Флуоцинолона ацетонид | 0,025 |
| Флуокортолон | 0,25 |
| Мометазона флуорат | 0,1 |
| Группа IV: препараты с очень высокой активностью | |
| Клобетазола пропионат | 0,05 |
| Дифлукортолона валерат | 0,3 |
Механизм действия топических КС
В дерматологической практике первостепенное значение имеют 3 эффекта КС: противовоспалительный, антипролиферативный и иммуносупрессивный.
Макрофаги являются наиболее чувствительными к действию КС, за ними следуют В- и Т-лимфоциты. Путем снижения экспрессии рецепторов Fc-γ и C3b на макрофагах КС снижают секрецию провоспалительных лимфокинов и эйкозаноидов. С другой стороны, КС снижают экспрессию молекул гистосовместимости класса II, что, в свою очередь, ингибирует презентацию антигена, а также ингибирует экспрессию молекул адгезии, вызывая уменьшение межклеточного взаимодействия. Некоторые из этих эффектов дозозависимы, поэтому топические КС действуют по-разному в зависимости от дозы.
Описаны три различных основных терапевтически значимых эффекта: геномный, специфический негеномный и неспецифический негеномный.
Неспецифические негеномные эффекты проявляются в течение нескольких секунд и, по-видимому, возникают в результате прямого взаимодействия с биологическими мембранами (но лишь при применении КС в высоких дозах).
Специфические негеномные эффекты опосредуются стероид-селективными мембранными рецепторами и возникают в течение нескольких минут.
Геномные эффекты опосредуются цитозольными рецепторами, изменяющими экспрессию определенных генов.
Противопоказания к назначению топических КС
- Бактериальные и вирусные инфекции кожи:
- пиодермия,
- туберкулез кожных покровов,
- сифилитическое поражение кожи и подкожной клетчатки,
- герпес простой,
- herpes zoster,
- бородавки, папилломы, кондиломы.
- Грибковые поражения кожи и волосистой части головы
- Паразитарные поражения кожи (например чесотка)
- Язвенные поражения кожи и раны
- Наличие у пациента нежелательных явлений, вызванных КС (например стрии)
- Acne vulgaris (угревая сыпь), розацеа
- Атрофические изменения кожи
- Ихтиоз
- Ломкость сосудов кожи
- Новообразования кожи
- Гиперчувствительность к компонентам препарата