Остеопороз

За даними ВООЗ, остеопороз — одна з найбільш небезпечних патологій суглобів, яку відзначають у 22,8–46,5% жінок і чоловіків.

За прогнозами, серед осіб європеоїдної раси приблизно 50% жінок і 20% чоловіків віком понад 50 років будуть мати переломи кісток через їх крихкість. На півдні Європи переломи кісток відзначають у 7 разів рідше, ніж у Північній Європі та Латинській Америці.

Визначення. Остеопороз це — системне захворювання скелета, яке характеризується зменшенням кісткової маси та порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить до підвищення їх крихкості та появи переломів.

Етіологічні фактори ризику розвитку первинного (ідіопатичного) та вторинного остеопорозу:

• генетичний фактор і сімейна схильність;
• європеоїдна раса та азіатське походження (японці, китайці, в’єтнамці та ін.);
• низькорослість та мала маса тіла;
• похилий та старечий вік;
• жіноча стать (менопауза, передчасна менопауза);
• малорухливий спосіб життя;
• тривалість грудного годування більше 6–8 міс;
• велика кількість вагітностей (3 та більше);
• тютюнопаління (нікотин сприяє кальціурії);
• недостатнє надходження кальцію з їжею, підвищене вживання з їжею білка, жирів та харчової клітковини);
• зловживання алкоголем;
• захворювання ендокринної системи (токсичний зоб, гіпотиреоз, ЦД, гіперпаратиреоз), печінки (цироз), резекція шлунка, РА та інші захворювання суглобів;
• тривале застосування ГК, гепарину, діуретиків, тиреоїдних гормонів, антацидів, протисудомних засобів;
• тривала іммобілізація кінцівок, тривалий ліжковий режим, тривале перебування у космосі тощо.

Патогенез. Основні ланки розвитку остеопорозу [8, 11]:

• зниження продукції росткових факторів, активності остеобластів та їх реплікації, підвищення активності цитокінів, що стимулюють остеокласти (інтерлейкін-1 і -3 тощо);
• порушення нормальних взаємозв’язків між основними складовими кісткової тканини (гіперактивність остеокластів і зниження активності остеобластів), що порушує процес ремоделювання та призводить до зниження кісткової маси;
• генетично зумовлена схильність до дисбалансу в системі гормональної регуляції метаболізму кальцію (дисфункція щитоподібних і статевих залоз, підвищення активності паращитоподібних залоз, підвищення синтезу кальцитріолу), що спричиняє порушення процесу ремоделювання кісткової тканини;
• естрогени чинять швидкий інгібуючий вплив на активність остеокластів і продукцію лізосомальних ферментів. При дефіциті естрогенів у постменопаузальний період порушується рівновага між остеобластами та остеокластами з перевагою останніх, що спричиняє остеопороз. У постменопаузальний період зменшується всмоктування кальцію з кишечнику, знижується рівень кальцитоніну, що теж сприяє виникненню остеопорозу.
• вплив самого аутоімунного запалення на збільшення кісткової резорбції.

Класифікація. Згідно з класифікацією остеопорозу, прийнятою на узгоджувальній конференції країн Європи, виділяють первинний і вторинний остеопороз.

Первинний остеопороз не зумовлений жодним захворюванням, негативним впливом медикаментів, факторів довкілля тощо; причини його розвитку невідомі.

До первинного остеопорозу належать:

• постменопаузальний (1-го типу);
• сенільний (2-го типу);
• ювенільний;
• ідіопатичний остеопороз.

Вторинний остеопороз виникає внаслідок захворювань інших систем чи органів (травного тракту, опорно-рухового апарату, сечовидільної системи, в ендокринологічних, гематологічних хворих тощо), малігнізації, ранньої оваріоектомії, гіпогонадизму в чоловіків, геміплегії, тривалої іммобілізації, впливу остеотропних агентів медикаментозних препаратів, токсичних речовин, радіонуклідів. Існує низка інших подібних класифікацій остеопорозу.

Фактори ризику остеопорозу наведені в табл. 6.25.

Таблиця 6.25. Фактори ризику остеопорозу за даними доказової медицини

Основні чинники ризику розвитку остеопорозу:

• Жіноча стать.
• Старечий вік.
• Рання менопауза (у віці до 45 років).
• Дисгормональні порушення.
• Саркопенія.
• Паління і зловживання алкоголем.
• Лікарські засоби (ГК та ін.).
• Гіподинамія.
• Спадкові чинники.
• Різні захворювання з розвитком вторинного остеопорозу:
  • тиреотоксичний;
  • первинний гіперпаратиреоїдизм;
  • синдром мальабсорбції;
  • міліарний ЦП;
  • РА;
  • анкілозивний спондиліт;
  • метастази пухлин у кістки;
  • мієломна хвороба.

До групи ризику розвитку остеопорозу та переломів належать пацієнти будь-якого віку та статі, які тривалий час (>3 міс) приймають ГК; ризик виникнення переломів підвищується і за частих коротких курсів терапії ГК. Лікувальних та профілактичних заходів необхідно вживати одночасно з тривалістю терапії ГК, якщо її тривалість перевищує 3 міс.

Вторинний остеопороз найчастіше виникає при застосуванні ГК (ГК-індукований остеопороз). ГК блокують дію вітаміну D на всмоктування кальцію і можуть призводити до транзиторного зниження концентрації кальцію в сироватці крові та незначного підвищення рівня паратгормону. Під впливом ГК відбувається резорбція кісткової тканини, зниження мінеральної щільності кістки і підвищення ризику виникнення переломів, особливо хребців і шийки стегнової кістки.

Фактори ризику виникнення остеопорозу у чоловіків і жінок європеоїдної раси у постменопаузальний період наведені в табл. 6.26 і 6.27.

Таблиця 6.26. Чинники ризику остеопорозу у чоловіків

Клініка. Клінічна тріада остеопорозу характеризується такими ознаками:

1. біль у кістках та суглобах, що не знімається НПЗП;
2. переломи кісток;
3. порушення осанки (посилення кіфозу, сколіотичні викривлення хребта, порушення ходи).

З прогресуванням остеопорозу зростає кількість скарг на швидку втомлюваність, постійний біль у суглобах, у хребті, ділянці таза, стегон (особливо вночі). У міру наростання деформації тіл хребців збільшується м’язова слабкість. У хворих формується осанка за типом «горба вдови» (dowagers hump); посилюються сколіотичні викривлення хребта. Такі хворі ходять сповільнено, човгають ногами, ходять дрібними кроками, нахиливши тулуб уперед. Спостерігається патогномонічна для остеопорозу шкірна складка в нижній частині живота.

Характерні ознаки остеопорозу:

1. суб’єктивні симптоми переважають над об’єктивними;
2. виникають нетравматичні переломи кісток (променевої кістки у типовому місці, компресійний перелом хребта та перелом стегнової кістки);
3. деформації хребта, грудної клітки і порушення осанки.

Критерії діагностики остеопорозу наведені в табл. 6.28.

Таблиця 6.27. Чинники розвитку остеопорозу кісток у жінок європеоїдної раси у постменопаузальний період

Таблиця 6.28. Інструментальні та лабораторні критерії діагностики остеопорозу (ВООЗ, 1994)

На сьогодні доведено, що ультразвукової денситометрії недостатньо для встановлення діагнозу остеопорозу, тому вона використовується як скринінгова методика для виявлення пацієнтів групи ризику. Тільки двохенергетична рентгенівська абсорбціометрія дає змогу встановити діагноз остеопорозу.

Остеопороз хребців має наступні рентгенологічні прояви:

• прогресуюча прозорість центру тіл хребців;
• посилення вертикальної трабекулярної покресленості у зв’язку з втратою горизонтальних трабекул;
• зменшення висоти тіл хребців і поява двовигнутих (як у риби) хребців при компресійному переломі;
• зміна вигляду міжхребцевих дисків, які нагадують двовигнуті лінзи;
• можлива клиновидна деформація хребців (знижена висота передньої чи (рідше) задньої частини хребця).

Радіоізотопне дослідження кісток ґрунтується на використанні дифосфонатів, мічених технецієм, які зв’язуються з кристалами гідроксоапатитів і дозволяють оцінювати щільність кісткової тканини. Для диференційної діагностики інколи використовують трепанобіопсію — біопсію гребеня клубової кістки.

Фактори ризику та клінічні прояви остеопорозу відповідно до рівня доказовості наведені в табл. 6.29.

Таблиця 6.29. Клінічні симптоми остеопорозу згідно з даними доказової медицини

Лікування. Терапія остеопорозу спрямована на досягнення таких першочергових цілей [8, 19]:

1. профілактика переломів кісток;
2. стабілізація або збільшення кісткової маси;
3. максимальне покращення фізичних функцій організму та якості життя;
4. багатоплановий вплив на кісткову тканину активних метаболітів вітаміну D і стронцію (сповільнюють кісткову резорбцію та посилюють кісткоутворення).

Комплексна терапія та профілактика остеопорозу розглянуті в алгоритмі 6.5.

Для лікування остеопорозу використовують різні групи препаратів (табл. 6.30).

Таблиця 6.30. Фармакологічні препарати, які використовують для лікування остеопорозу

Примітки: +++ — зниження ризику перелому більш ніж на 50%; ++ — зниження ризику перелому на 40–50%; + — зниження ризику перелому менш ніж на 40%.

Серед антиостеопоротичних препаратів особливе місце займають бісфосфонати, які належать до препаратів першої лінії лікування остеопорозу і характеризуються сильним антирезорбційним впливом. Вони сильно пригнічують кісткову резорбцію та знижують швидкість кісткового метаболізму. Бісфосфонати вибірково зв’язуються з кістковим мінералом, що є значною перевагою при лікуванні кісткової тканини. Бісфосфонати накопичуються в зонах кісткової резорбції, тому їх концентрація підвищується; вони можуть блокувати резорбцію кісткової тканини, перешкоджають дозріванню та диференціації остеобластів та прямо впливають на зрілі клітини. Ці препарати збільшують виживаність остеоцитів, що в цілому змінює баланс кісткового ремоделювання на користь формування кісткової тканини. Водночас бісфосфонатам властива низка анаболічних ефектів, оскільки вони блокують апоптоз остеобластів та остеоцитів і стимулюють утворення нової кістки.

Одним з відомих і широко використовуваних бісфосфонатів є ібандронова кислота, яка з успіхом використовується в лікуванні та профілактиці остеопорозу більш ніж у 60 країнах Європи та США [8]. Вона призначається в таблетках по 150 мг 1 раз на місяць. Це єдиний препарат, щомісячне застосування якого призводить до адекватного кісткового обміну, збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, знижує ризик переломів. В Україні є ін’єкційна форма ібандронової кислоти по 3 мл в шприці для введення 1 раз на 3 міс, ефективність якої підтверджена численними дослідженнями. Так, у РКД BONE позитивний ефект препарату досягнутий у дозі 25 мг перорально. Під її впливом значний терапевтичний ефект спостерігався через 3 роки після початку лікування. У РКД MOPS вивчали ефект ібандронової кислоти в дозі 100 і 1500 мг щомісяця; було виявлено позитивний вплив на кісткову тканину через 1 рік. У дворічному РКД DIVA під впливом ібандронової кислоти 1 раз на 2–3 міс отримано кращий вплив на структурно-резорбційну структуру кісток. Позитивні зміни в кістках під впливом препарату досягнуто і в РКД MOBILE. Лікувальний ефект стосовно остеопорозу настає при застосуванні препарату протягом терміну аж до 5 років. Отже, результати РКД MOBILE та DIVA підтверджують ефективність застосування ібандронової кислоти в/в та перорально при остеопорозі.

Настанови Європейської комісії з безпеки препаратів для лікування остеопорозу рекомендують застосовувати стронцій ранелат, однак протипоказаннями до його призначення є ІХС, цереброваскулярна патологія та АГ.

Відомо, що при застосуванні естрогенів і ГК у хворих на остеопороз знижується вміст D-гормону, який корелює з СРБ, тому в клінічних умовах застосовують аналоги D-гормону (альфакальцидол). Цей препарат активується в печінці та кістковій тканині з утворенням D-гормону. Альфакальцидол не лише сповільнює процес резорбції кісткової тканини, а й сприяє її утворенню. Після застосування альфакальцидолу в дозі 1 мг/добу частота переломів шийки стегна знижувалася вже через 6 міс. Завдяки сприятливому впливу аналогів D-гормону на масу кісткової тканини їх ефективність у профілактиці переломів при постменопаузальному віковому остеопорозі значно підвищується.

Бісфосфонати продемонстрували пригнічення кісткоутворюючих поверхонь на 40–80% (невідомо, чи може таке сильне пригнічення процесів оновлення кісток негативно впливати на їх функцію).

У РКД RECORD показано, що монотерапія препаратом кальцію та вітаміном D (800 МО) суттєво не впливала на переломи кісток, однак у результаті метааналізу вчені дійшли висновку, що прийом вітаміну D пацієнтами, у яких спостерігався його дефіцит, призводило до дозозалежного зниження ризику переломів стегна на 26% і переломів будь-якої локалізації — на 23%.

РКД WHI дозволило встановити, що монотерапія препаратами кальцію або в комбінації з вітаміном D призводить до помірного запобігання переломам кісток у осіб з дефіцитом вітаміну D, однак при комбінації вітаміну D з терапією естрогенами ефект у профілактиці переломів кісток був незначним. Поряд із цим комбінована тривала монотерапія естрогенами та прогестагенами у жінок з постменопаузальним остеопорозом зумовлювала суттєве зменшення переломів кісток, проте у таких пацієнток підвищувався ризик виникнення інсультів і кардіоваскулярних ускладнень при застосуванні комбінованої гормональної терапії (!).

Результати клінічних досліджень показали, що бісфосфонати продемонстрували зниження ризику переломів хребців на 40–50% та переломів кісток іншої локалізації — на 20–40%. Значно знижувався ризик переломів при застосуванні алендронової та ризедронової кислоти. Застосування ібандронової кислоти у РКД значно знижувало частоту переломів хребців при щоденній та переривчастій схемі лікування.

Ралоксифен у дозі 60 мг/добу теж може значно знижувати частоту переломів кісток при остеопорозі.

Профілактика остеопорозу. Первинна профілактика передбачає дотримання режиму харчування з підтриманням нормальної маси тіла протягом життя з обов’язковим споживанням кальцію до 1000 мг/добу з дитинства до середини життя; також рекомендовані: підвищена фізична активність; підтримка нормального балансу статевих гормонів; виключення тютюнопаління та зловживання алкоголем; активне використання лікарських форм вітаміну D та перебування на свіжому повітрі; моніторинг денситометрії та замісне профілактичне лікування кальцитоніном тощо. З-поміж продуктів харчування найбільше кальцію міститься в твердому сирі, рибі в’яленій з кістками, молоці, сардині з кістками, насінні соняшника тощо (!).

Вторинна профілактика полягає у запобіганні переломам при виникненні остеопорозу (прийом ліків, уникнення падінь, носіння протекторів стегна за показаннями). Варто пам’ятати, що білок — основний будівельний матеріал для формування кісток (нормальне споживання з їжею білка становить 1–1,2 г/кг/добу).

Наразі для лікування остеопорозу найчастіше застосовують препарати, які мають один із трьох механізмів дії:

• гальмування резорбції кістки (антирезорбтивні чи антикатаболічні засоби);
• стимуляція кісткоутворення (анаболічні препарати, наприклад, терипаратид та інші форми паратиреоїдного гормону);
• препарати нового покоління, що поєднують обидва механізми (представлені поки що єдиним препаратом — стронцію ранелатом).

Найбільше вивчені та найбільш часто застосовувані препарати — азотовмісні бісфосфонати, які індукують апоптоз остеокластів. Активність остеокластів обмежують і кальцитонін, естрогени, селективні модулятори естрогенових рецепторів, а також новий затверджений антирезорбтивний засіб деносумаб, який являє собою антитіло проти рецепторів активатора нуклеїнового фактора кв (NF-кв), що функціонує як фактор утворення остеокластів.

У США, Канаді та деяких країнах Європи використовується анаболічний агент терипаратид, який є єдиною альтернативою антирезорбтивним препаратам.

Нині активно розробляється новий напрямок лікування остеопорозу: вченими отримано нову молекулу і створено препарат склеростин, який проходить експериментальні та клінічні дослідження. Це ендогенний інгібітор кандонічного Wnt/β-катенін сигнального шляху; внаслідок його дії призупиняється процес диференціації остеобластів. Склеростин продукується остеоцитами і обмежує процес формування кісткової тканини. Антитіла, направлені проти склеростину, мають анаболічні властивості [9, 10]. Створені моноклональні антитіла до склеростину (Scl-Ab) вивчаються на тваринах і визначається їх клінічна ефективність.

У США вивчається препарат AMG785 під назвою ромосозумаб, який підвищує мінеральну щільність кісткової тканини. У дозі 70/140 і 210 мг ромосозумаб чинить анаболічний та резорбційний вплив на кістки. Успіх антисклеростин-терапії в експериментальних і клінічних дослідженнях дав поштовх для створення нових моноклональних антитіл до склеростину (ромосозумаб). Наразі планується проведення ІІІ фази вивчення білосозумабу, присвяченої вивченню впливу препарату на частоту переломів кісток.

Препарат склеростину ще не включений до переліку біохімічних показників оцінки стану кісткової тканини. У декількох дослідженнях продемонстрований взаємозв’язок між високою активністю хвороби, проліферацією кістки і низьким рівнем сироваткового склеростину.

Отже, хворим із тяжким остеопорозом, у яких зберігається високий ризик переломів, рекомендується застосування вказаних препаратів, які здатні підвищувати кісткову масу і підтримувати правильну мікроархітектоніку.

Профілактику та лікування остеопорозу за даними доказової медицини розглянуто в табл. 6.31.

Таблиця 6.31. Профілактика та лікування остеопорозу за даними доказової медицини