Розділ  8. Доброякісні захворювання та рак легені

ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ

АЕРОФІЛІН®, Ей.Бі.Сі. Фармасьютіци

АЛЬЦИЗОН, Alembic Pharmaceuticals Limited

АНАЛЬГІН-ДАРНИЦЯ, Дарниця ФФ

ВОДА ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ розчинник для парентерального застосування, Лекхім-Харків

ГЕЛОФУЗИН, B. Braun

ДЕКСАЛГІН® ІН'ЄКТ, Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

ЕТСЕТ®, Кусум

КАЛІЮ ХЛОРИД, Юрія-Фарм

КЕЙВЕР® розчин для ін’єкцій., Фармак

КОНТРОЛОК® таблетки, Takeda

ЛЕВОМАК, Macleods Pharmaceuticals Ltd

ЛЕВОПРО, ЭС ФАРМА

МЕДАКСОН, Medochemie Ltd., Cyprus, Europe

МОРФІН-ЗН, Здоров'я народу

НАТРІЮ ХЛОРИД, Галичфарм

НЕОГАБІН, Асіно Україна

ОРНІГІЛ®, Юрія-Фарм

ПУЛЬМІКОРТ ТУРБУХАЛЕР, АстраЗенека

СЕРТОФЕН, World Medicine

ТРИМЕК, Стелекс

ФЛЕНОКС®, Фармак

ФУРОСЕМІД, Борщагівський ХФЗ

ФУРОСЕМІД, ДЗ ДНЦЛЗ

ЦЕФАЗОЛІН порошок для приготування розчину для ін'єкцій, Лекхім-Харків

ЦЕФАЗОЛІН-ДАРНИЦЯ, Дарниця ФФ

ЦЕФАКСОН, Lupin

РОЗЧИН РІНГЕРА розчин для інфузій, ООО "Нико" [Архив]

Міжнародні назви

Зміст

ПУХЛИНИ СЕРЕДОСТІННЯ

МЕЗОТЕЛІОМА ПЛЕВРИ

КОРОТКИЙ АНАТОМО-ФІЗІОЛОГІЧНИЙ НАРИС

Дихальна система поділяється на повітроносні шляхи і респіраторний відділ. Повітроносні шляхи включають порожнину носа, глотку, гортань, трахею, бронхи різних калібрів, включаючи бронхіоли. Тут повітря зігрівається (охолоджується), очищається від різноманітних частинок і зволожується. Респіраторний відділ складається із альвеолярних ходів і альвеол, які утворюють ацинуси. У них відбувається газообмін.

Трахея (trachea) розташована попереду від стравоходу, заходячи в грудну порожнину через верхній її отвір. Довжина трахеї варіює в межах від 9 до 15 см, частіше вона становить 10–11 см, ширина 1,5–2,7 см. На рівні IV грудного хребця трахея поділяється на головні правий та лівий бронхи. Місце розгалуження називають біфуркацією трахеї, а відповідний півмісяцевий виступ з внутрішнього боку — кила трахеї (carina).

Остовом трахеї є дугоподібні гіалінові хрящі, задні кінці яких з’єднуються між собою сполучною тканиною із гладкими м’язами — перетинчаста стінка трахеї. Півкільця сполучаються між собою за допомогою сполучної тканини — кільцевими зв’язками трахеї. Кількість хрящів варіює від 16 до 20.

Слизова оболонка трахеї за допомогою підслизової основи досить розпушено з’єднується із хрящами. Епітелій — багаторядний війчастий, у якому є багато келихоподібних гландулоцитів. Підслизова основа містить багато слизових залоз.

Трахея отримує артерії з аа. thyroidea inferior, thoracica interna, а також з rami bronchiales aortae thoracicae. Венозний відтік здійснюється у венозні сплетення, що оточують трахею, а також у вени щитоподібної залози. Лімфатичні судини трахеї йдуть до паратрахеальних вузлів, а також до передгортанних, глибоких шийних, надключичних та лімфовузлів переднього середостіння. Нерви трахеї походять з truncus sympathicus та n. vagus, а також з гілки останнього — n. laryngeus inferior.

Кожний з головних бронхів вступає у відповідну легеню, де розгалужується, формуючи бронхіальне дерево. Правий бронх ширший і коротший (6–8 хрящових півкілець), ніж лівий (9–12 півкілець), за напрямком є ніби продовженням трахеї. Через лівий головний бронх перегинається дуга аорти, через правий — непарна вена. Від правого головного бронха беруть початок 3 часткові бронхи — верхній, середній і нижній. Лівий головний бронх ділиться на 2 часткові бронхи — верхній і нижній. Від часткових бронхів відходять третинні (сегментарні) бронхи, які далі поділяються дихотомічно.

Будова крупних бронхів схожа з будовою трахеї. Зі зменшенням калібру бронхів їх хрящі поступово змінюють форму — спочатку це півкільця, потім хрящові пластинки різної величини, які (разом із залозами) зовсім зникають у розгалуженнях діаметром близько 1–2 мм.

Легеня (pulmo) — парний орган, що має вигляд конуса, основа якого звернена до діафрагми. Легені складаються з часток, розділених глибокими вирізками. Права легеня має 3 частки (верхня, нижня, середня), ліва — 2 (верхня, нижня). Частки легень — це окремі, певною мірою ізольовані, анатомічно відокремлені ділянки легень із власним частковим судинно-нервовим комплексом.

Легені мають опуклу реберну поверхню (іноді на легенях є відбитки від ребер), увігнуту діафрагмальну, міжчасткові та медіальну поверхню, яка називається медіастинальною (середостінною). Всі органи, що розташовані між легенями посередині, складають середостіння (mediastinum). На середостінній поверхні легень розташовані їх ворота, куди заходить бронх, входять і виходять судини і нерви. Сукупність всіх утворень (судини, бронхи, нерви, лімфатичні вузли) утворює корінь легені.

Легені підрозділяються на бронхолегеневі сегменти, кожний з яких є частиною частки, що вентилюється одним бронхом третього порядку та має одну гілку легеневої артерії (вени проходять у міжсегментарних просторах). Кожний сегмент загалом нагадує конус або піраміду, вершиною спрямовану до кореня легень. Кожна легеня поділена на 10 сегментів. Бронхолегеневий сегмент є не тільки структурною, але й функціональною одиницею, тому що багато патологічних процесів починаються саме в межах сегменту.

Кровопостачання легень здійснюється легеневими та бронхіальними судинами. Легеневі судини представляють мале коло кровообігу та виконують переважно функцію газообміну. Живлення легень як органа забезпечують aa. bronchiales, які відходять від аорти. Між двома системами існують досить виражені анастомози. Крім бронхіальних артерій, у кровопостачанні легень беруть участь стравохідні та перикардіальні артерії.

Іннервація здійснюється за рахунок гілок truncus sympathicus та n. vagus, які утворюють plexus pulmonalis.

Лімфатичні судини легені мають дві мережі — поверхневу та глибоку. Поверхневі капілярні судини розташовані у товщі плеври, далі частина їх через легеневу тканину з’єднується з глибокими судинами, інша частина — спрямовується до лімфатичних вузлів легеневих воріт. Глибока капілярна мережа починається в термінальних структурах дихального тракту, далі йде вздовж розгалужень судин та бронхів в лімфатичні вузли (легеневі → бронхолегеневі → кореня легені → медіастинальні).

Лімфатичні вузли поділяються на групи (stations) згідно з новою пропозицією Міжнародної асоціації з вивчення раку легені (International Association for the Study of Lung Cancer — IASLC) 2009 р. щодо картування (mapping) регіонарних легеневих лімфатичних вузлів. Виділяють наступні групи.

Надключичні вузли

1. Нижні шийні, надключичні та вузли груднинної вирізки. Середня лінія поділяє їх на праві та ліві (1R, 1L).

Верхні медіастинальні вузли (2–4)

2R. Верхні паратрахеальні праві.

2L. Верхні паратрахеальні ліві.

3A. Преваскулярні. Несуміжні з трахеєю, як вузли групи 2 знаходяться попереду судин.

3P. Превертебральні. Несуміжні з трахеєю, як вузли групи 2 знаходяться позаду стравоходу.

4R. Нижні паратрахеальні праві.

4L. Нижні паратрахеальні ліві.

Аортальні вузли (5–6)

5. Субаортальні.

6. Парааортальні.

Нижні медіастинальні вузли (7–9)

7. Субкарінальні (біфуркаційні).

8. Параезофагеальні.

9. Легеневої зв’язки.

Вузли воріт легень, часток, сегментарні та субсегментарні (10–14)

10. Вузли воріт легень.

11. Міжчасткові вузли.

12. Часткові вузли.

13. Сегментарні вузли.

14. Субсегментарні вузли.

NB! 1-ша група лімфатичних вузлів належить до N3, 2–9 — до N2, 10–14 — до N1 при стадіюванні раку легені.

КЛАСИФІКАЦІЯ ПУХЛИН ЛЕГЕНь

Новоутворення легень являють собою велику групу захворювань, які розрізняють за морфологічною структурою, типом росту, клінічним перебігом, тактикою лікування й прогнозом. Нижче наведена Міжнародна гістологічна класифікація пухлин легені і плеври (1999). Вперше опублікована в 1967 р., вона полегшує порівнянність даних для фахівців усіх країн світу.

1. Епітеліальні пухлини

1.1. Доброякісні

1.1.1. Папіломи

1.1.1.1. Плоскоклітинна папілома:

1.1.1.1.1. Екзофітна

1.1.1.1.2. Інвертована

1.1.1.2. Залозиста папілома

1.1.1.3. Змішана плоскоклітинно-залозиста папілома

1.1.2. Аденоми

1.1.2.1. Альвеолярна аденома

1.1.2.2. Папілярна аденома

1.1.2.3. Аденома типу слинних залоз

1.1.2.3.1. Аденома слизових залоз

1.1.2.3.2. Плеоморфна аденома

1.1.2.4. Муцинозна цистаденома

1.2. Преінвазивні ураження

1.2.1. Плоскоклітинна дисплазія/carcinoma in situ

1.2.2. Атипова залозиста гіперплазія

1.2.3. Дифузна ідіопатична легенева нейроендокринна гіперплазія

1.3. Інвазивні злоякісні

1.3.1. Плоскоклітинна карцинома

1.3.1.1. Папілярна

1.3.1.2. Світлоклітинна

1.3.1.3. Дрібноклітинна

1.3.1.4. Базаліоїдна

1.3.2. Дрібноклітинна карцинома

1.3.2.1. Комбінована

1.3.3. Аденокарцинома

1.3.3.1. Ацинарна

1.3.3.2. Папілярна

1.3.3.3. Бронхіолоальвеолярна

1.3.3.3.1. Немуцинозна

1.3.3.3.2. Муцинозна

1.3.3.3.3. Змішана немуцинозна та муцинозна або з проміжним типом клітин

1.3.3.4. Солідна зі слизопродукуванням

1.3.3.5. Змішана

1.3.3.6. Інші варіанти

1.3.3.6.1. Диференційована фетальна аденокарцинома

1.3.3.6.2. Муцинозна (колоїдна) аденокарцинома

1.3.3.6.3. Муцинозна цистаденокарцинома

1.3.3.6.4. Перснеподібна аденокарцинома

1.3.3.6.5. Світлоклітинна аденокарцинома

1.3.4. Крупноклітинна карцинома

1.3.4.1. Крупноклітинна нейроендокринна карцинома

1.3.4.1.1. Комбінована крупноклітинна нейроендокринна карцинома

1.3.4.2. Базаліоїдна

1.3.4.3. Лімфоепітеліомоподібна

1.3.4.4. Світлоклітинна

1.3.4.5. Крупноклітинна карцинома з рабдоїдним фенотипом

1.3.5. Аденосквамозна карцинома (залозисто-плоскоклітинна)

1.3.6. Карциноми з плеоморфними, саркомоподібними або саркоматозними елементами

1.3.6.1. Карциноми з веретеноподібними та/або гігантськими клітинами

1.3.6.1.1. Плеоморфна карцинома

1.3.6.1.2. Веретеноклітинна карцинома

1.3.6.1.3. Гігантоклітинна карцинома

1.3.6.2. Карциносаркома

1.3.6.3. Бластома легені

1.3.6.4. Інші

1.3.7. Карциноїдні пухлини

1.3.7.1. Типовий карциноїд

1.3.7.2. Атиповий карциноїд

1.3.8. Карцинома бронхіальних залоз

1.3.8.1. Мукоепідермоїдна карцинома

1.3.8.2. Аденокістозна карцинома

1.3.8.3. Інші

1.3.9. Некласифіковані карциноми

2. Пухлини м’яких тканин

2.1. Вогнищеві фіброзні пухлини

2.2. Епітеліоїдна гемангіоендотеліома

2.3. Плевропульмональна бластома

2.4. Хондрома

2.5. Кальцинуюча фіброзна псевдопухлина плеври

2.6. Вроджена перибронхіальна міофібробластична пухлина

2.7. Дифузний легеневий лімфангіоматоз

2.8. Десмопластична дрібно-круглоклітинна пухлина

2.9. Інші

3. Мезотеліальні пухлини

3.1. Доброякісні

3.2. Злоякісні

3.2.1. Епітеліоїдна мезотеліома

3.2.2. Саркоматозна мезотеліома

3.2.2.1. Десмопластична мезотеліома

3.2.3. Біфазна мезотеліома

3.3. Інші

4. Інші типи пухлин

4.1. Гамартома

4.2. Склерозуюча гемангіома

4.3. Світлоклітинна пухлина

4.4. Герміногенні пухлини

4.4.1. Тератома зріла

4.4.2. Тератома незріла

4.4.3. Інші герміногенні пухлини

4.5. Тимома

4.6. Меланома

4.7. Інші

5. Лімфопроліферативні захворювання

5.1. Лімфоїдна інтерстиціальна пневмонія

5.2. Нодулярна лімфоїдна гіперплазія

5.3. Індолентна В-клітинна лімфома

5.4. Лімфоматоїдний гранулематоз

6. Вторинні пухлини

7. Некласифіковані пухлини

8. Пухлиноподібні ураження

8.1. Пухлинка (tumorlet)

8.2. Множинні менінготеліоїдні вузли

8.3. Гістіоцитоз з клітин Лангерганса

8.4. Запальна псевдопухлина (запальна міофібробластична пухлина)

8.5. Організуюча пневмонія

8.6. Мієлоїдна пухлина

8.7. Гіалінізуюча гранульома

8.8. Лімфангіолейоміоматоз

8.9. Мультифокальна мікровузлова пневмоцитна гіперплазія

8.10. Ендометріоз

8.11. Бронхіальний запальний поліп

8.12. Інші

ДОБРОЯКІСНІ ПУХЛИНИ ЛЕГЕНЬ

Доброякісні пухлини легень — це гетерогенна група новоутворень, які походять з пульмональних структурних елементів. Вони становлять 2–5% усіх пухлин легень, однак точна частота виникнення невідома, оскільки більшість є асимптоматичними.

Номенклатура доброякісних пухлин базується на походженні та гістологічних рисах. Тому виділяють епітеліальні (аденома, папілома), мезодермальні (фіброма, ліпома, лейоміоми, хондрома, склерозуюча гемангіома), герміногенні пухлини (тератома) та інші (гамартома).

Етіологія та патогенез невідомі.

Крім морфологічної класифікації використовується клінічна класифікація, яка поділяє пухлини на центральні (ендобронхіальні) та периферичні (паренхіматозні), поодинокі та множинні.

Найчастіше виявляють гамартоми та бронхіальні аденоми.

Гамартома — найбільш поширена доброякісна пухлина легені, виявляють переважно у дорослих. Розташована найчастіше периферично.

Форма гамартом зазвичай округла. Діаметр пухлини на момент операції в більшості випадків становить 2–3 см, а іноді досягає 10–12 см і навіть більше. Поверхня гамартом гладка або, частіше, дрібногорбкувата, консистенція щільна або еластична. Пухлина чітко відмежована від навколишньої тканини, не має капсули, оточена легеневою тканиною.

Аденоми є епітеліальними пухлинами, що розвиваються в основному із залоз слизової оболонки бронха і ростуть в просвіт бронха — ендобронхіально, в товщу бронха — інтрамурально, а також екстрабронхіально. Проте у більшості випадків відзначається поєднання усіх перерахованих типів росту аденоми.

Слід уникати поширеного застосування терміну «аденома» стосовно карциноїдних пухлин, мукоепідермоїдних та аденокістозних карцином, які за фактом є злоякісними пухлинами.

Форма аденом при ендобронхіальному рості частіше буває поліпоподібною, рідше часточковою, горбистою. Зовні аденома вкрита слизовою оболонкою, яка іноді може бути ерозованою.

До рідкісних доброякісних пухлин легень належать фіброми, судинні пухлини (гемангіоендотеліома, гемангіоперицитома, капілярна гемангіома), тератоми, неврогенні пухлини (невринома, шванома, нейрофіброма, хемодектома, феохромоцитома), папілома (фіброепітеліома), лейоміоми, гістіоцитома, ксантома.

КЛІНІКА

Симптоматика та клініка центральних доброякісних пухлин визначається в першу чергу ступенем порушення бронхіальної прохідності. Перша клінічна стадія відповідає частковому, друга — так званому клапанному або вентильному бронхостенозу, третя — оклюзії бронха.

При виникненні стенозу бронха клінічна картина захворювання залежить від змін легеневої тканини в зоні порушення вентиляції. Як правило, розвивається вторинний запальний процес, зумовлений періодичною обтурацією бронха пухлиною, з накопиченням бронхіального секрету, крові та набряком слизової оболонки. Виникають ателектази, обструктивні пульмоніти, постстенотичні ретенційні бронхоектази.

Аналіз клінічної симптоматики дає підставу ввести в практику поняття про синдром центральної доброякісної пухлини легені. Для цього синдрому характерні: 1) молодий і середній вік хворих; 2) однакова захворюваність чоловіків і жінок; 3) тривалий анамнез; 4) хвилеподібний перебіг; 5) кашель; 6) кровохаркання світлою кров’ю, що виникає без передвісників, «серед повного здоров’я»; 7) хронічні пневмонії (Перельман М.І. та співавт., 1981).

Стосовно периферичних пухлин розрізняють дві стадії клінічного перебігу: передклінічну (безсимптомну) і стадію появи клінічних симптомів, пов’язаних із порушенням функції легень та інших органів грудної клітки.

На передклінічній стадії пухлини виявляють тільки при рентгенологічному дослідженні.

Надалі симптоматика і клініка периферичних доброякісних пухлин визначаються розміром пухлини, глибиною її розташування в легеневій тканині та відношенням до прилеглих бронхів, судин, органів. Периферичні доброякісні пухлини легень, як правило, не мають патогномонічних клінічних симптомів і, отже, типової клінічної картини.

Найчастіший симптом — біль в грудній клітці на боці пухлини. При субплевральному розташуванні пухлини біль пов’язаний із подразненням плеври при диханні.

Кашель (сухий, рідше − зі слизовою або слизово-гнійною мокротою) виникає частіше у зв’язку з розвитком запального процесу навколо пухлини. Кровохаркання, на відміну від периферичного раку, відмічають вкрай рідко.

Значне збільшення доброякісної пухлини може викликати стискування бронхів, легеневих судин та розвиток запалення в легенях.

ДІАГНОСТИКА

Дуже цінним діагностичним методом у виявленні доброякісних пухлин легень є рентгенологічне дослідження: рентгеноскопія і рентгенографія, томографія, КТ. Рентгенологічне дослідження дозволяє правильно розпізнати доброякісні пухлини легень у 2/3 хворих і планувати використання інших методів дослідження.

Бронхоскопія є найважливішим методом діагностики центральних доброякісних пухлин легень. Це єдиний достовірний метод розпізнавання пухлини до появи рентгенологічних ознак порушення бронхіальної прохідності. Бронхоскопія при виявленні пухлини повинна закінчуватися біопсією.

Рентгенологічна картина в період обтурації бронха залежить від калібру ураженого бронха. Наприклад, при пухлині головного бронха вона характеризується повним затемненням і зменшенням площі легеневого поля, зсувом органів середостіння у хворий бік незалежно від фази подиху, високим стоянням і обмеженням рухомості купола діафрагми, звуженням міжреберних проміжків, тобто картиною ателектазу легені.

Для доброякісної периферичної пухлини характерні такі ознаки:

1. Майже завжди округла форма тіні.

2. Однорідна, як правило, структура тіні.

3. Рівні й чіткі контури.

4. Дуже повільне збільшення розмірів патологічної тіні при рентгенологічному дослідженні.

5. Відсутність порожнини розпаду в ділянці патологічної тіні, незмінена навколишня легенева тканина, немає доріжки до кореня.

6. Кальцинати.

Диференційну діагностику доброякісних пухлин легень необхідно проводити зі злоякісними пухлинами легень, метастазами в легені, туберкульозом, пневмоніями, чужорідними тілами бронхів, ехінококозом легень.

ЛІКУВАННЯ

Усі доброякісні пухлини легені необхідно видаляти хірургічним шляхом. Методи хірургічного лікування центральних доброякісних пухлин: ендоскопічні операції; трансторакальні операції — сегментарна резекція, лобектомія, білобектомія, пульмонектомія, реконструктивно-пластичні операції.

Методи хірургічного лікування периферичних пухлин: енуклеація пухлини, відсікання пухлини (перетинання ніжки пухлини), клиноподібна, атипова або сегментарна резекція легені, лобектомія.

У хворих зі значним операційним ризиком або невеличкими периферичними пухлинами (у разі стабільності утворення) можливо динамічне спостереження з рентгенологічним контролем. Протягом першого року контроль здійснюють 1 раз у 3 міс, а потім 2 рази на рік.

ЗЛОЯКІСНІ ПУХЛИНИ ЛЕГЕНЬ

Серед ЗН легені 1-ше місце займає рак легені, частка інших пухлин — сарком, карциносарком, карциноїдів, лімфом — становить 0,4–5%. Лікування сарком та лімфом проводиться згідно із власними стандартами та викладено у відповідних розділах.

РАК ЛЕГЕНІ

Рак легені залишається провідною причиною смерті серед онкозахворювань у світі, нараховуючи ~1,2 млн випадків на рік, пізня діагностика є основною перешкодою для поліпшення результатів лікування. Тільки 15% хворих переживають 5 років після діагностики, 7% — 10 років.

У структурі онкологічної захворюваності рак легені в Україні знаходиться на 2-му місці після раку шкіри: захворюваність становить 37,9 на 100 тис. населення, смертність — 30,1 на 100 тис. населення, летальність до року — 63,9% (2008 р). Майже 90% випадків припадає на вік старше 50 років.

Близько 90% захворювань серед чоловіків та 80% серед жінок пов’язано з палінням як активним, так і пасивним. Ця шкідлива звичка є причиною майже всіх випадків дрібноклітинного раку легені. Ризик захворіти на рак легені в осіб, які випалюють на день більше 1 пачки цигарок, у 20–30 разів вищий, ніж у тих, хто не палить. У тютюновому диму і тютюновій смолі виявлено близько 50 канцерогенних речовин, найбільш шкідливим із яких є поліциклічний вуглеводень бензпірен. У тютюні накопичується радіоактивний ізотоп Ро210 із тривалим періодом напіврозпаду, що при палінні переходить у тютюновий дим і надовго затримується в організмі.

В етіології раку легені мають значення також продукти згорання кам’яного вугілля, вихлопні гази двигунів внутрішнього згорання, викиди енергетичних, хімічних, металургічних підприємств, іонізуюча радіація. Фоновими захворюваннями, що сприяють розвитку раку легені, є хронічний бронхіт, хронічні пневмонії, пневмосклероз, туберкульоз, антракоз, силікоз, азбестоз.

Легеневий канцерогенез є багатостадійним процесом. Плоскоклітинна карцинома та аденокарцинома мають визначені передпухлинні ураження. Легеневий епітелій піддається морфологічним змінам, які включають гіперплазію, метаплазію, дисплазію та карциному in situ. Дисплазія та карцинома in situ є обов’язковими (облігатними) передраковими ураженнями, тому що з високою ймовірністю перетворюються на інвазивний рак та мають низьку вірогідність спонтанного регресу.

Крім того, після хірургічного лікування ризик виникнення другого раку легені становить 1–2% на рік на пацієнта.

У правій легені рак виникає частіше (56%), ніж у лівій (44%).

ВИЯВЛЕННЯ

Скринінг раку легені є на сьогодні невирішеною проблемою. Жодна з існуючих скринінгових програм (рентгенологічні обстеження, цитологічні дослідження мокротиння) не продемонструвала зниження рівня смертності. Новітні технології — низькодозова КТ та використання пухлинних маркерів — не дають переконливих даних щодо їх переваги. Проводяться рандомізовані дослідження низькодозової спіральної КТ.

В Україні профілактичні рентгенівські обстеження органів грудної порожнини закріплені на державному рівні — Закон України «Про боротьбу із захворюванням на туберкульоз», постанова Кабінету Міністрів України від 15.02.2006 р. № 143 «Про затвердження Порядку проведення обов’язкового профілактичного огляду певних категорій населення на виявлення туберкульозу», наказ МОЗ України від 17.05.2008 р. № 254 «Про затвердження Інструкції про періодичність рентгенівських обстежень органів грудної порожнини певних категорій населення України». В умовах України позитивна роль полягає в тому, що метою діагностики є не тільки та не стільки рак легені, скільки туберкульоз, рівень захворюваності на який вище за рак та становить 84,1 на 100 тис. населення.

КЛАСИФІКАЦІЯ

1. Клініко-анатомічна класифікація раку легені:

I. Центральний рак — (ендобронхiальний, перибронхiальний, розгалужений). Пухлина локалізується в головному, частковому або сегментарному (субсегментарному) бронхах.

II. Периферичний рак розвивається з дрібних бронхів, бронхіол (кулеподібний, пневмонієподібний, рак Пенкоста — верхівки легені або рак верхньої борозни).

III. Атипові форми (медiастинальний рак, мiлiарний карциноматоз, мозкова, кісткова, печінкова форми), зумовлені особливостями росту та метастазування.

Клініко-анатомічна класифікація дозволяє глибше зрозуміти клінічний перебіг хвороби, інтерпретувати дані діагностичних процедур, планувати лікування. Найбільш поширена в країнах СНД, але поділ на центральні та периферичні пухлини та виділення раку Пенкоста (Pancoast Tumor) також прийнято в світі.

2. Морфологічна класифікація — наведена вище (див. Міжнародну гістологічну класифікацію пухлин легень та плеври).

У клінічній практиці широко застосовують поняття «недрібноклітинний рак легені» (НДРЛ) та «дрібноклітинний рак легені» (ДРЛ), внаслідок відмінностей цих пухлин за походженням, перебігом, методами лікування та прогнозом. Широко розповсюджений також розподіл плоскоклітинного раку й аденокарциноми на високо-, помірно- та низькодиференційовані типи.

Плоскоклітинний рак легені відмічають у 40–50% випадків, аденокарциному — у 20–30% та дрібноклітинний рак у 20–25% випадків.

3. Класифікація за системою ТNМ (7-й перегляд — серпень 2009).

Система стадіювання рекомендована для класифікації раку легені як недрібноклітинного, так і дрібноклітинного, а також карциноїдних пухлин легені (табл. 8.1–8.4).

Таблиця 8.1

Т (пухлина, tumor)

ТX

Первинна пухлина не може бути оцінена, злоякісні клітини виявлені в мокротинні або бронхіальних змивах, але не виявляється рентгенологічно чи при бронхоскопії

T0

Немає ознак первинної пухлини

Tis

Преінвазивна карцинома (carcinoma in situ)

Т1

Пухлина ≤3 см в найбільшому вимірі, оточена легеневою тканиною або вісцеральною плеврою, без видимої інвазії проксимальніше часткового бронха при бронхоскопії

Т1a

Пухлина ≤2 см в найбільшому вимірі

Т1b

Пухлина >2 але ≤3 см в найбільшому вимірі

T2

Пухлина >3 але ≤7 см в найбільшому вимірі або пухлина, яка має наступні ознаки:

  • розповсюджується на головний бронх;
  • проксимальний край пухлини ≥2 см від карини;
  • інвазія вісцеральної плеври;
  • супроводжується ателектазом або обструктивною пневмонією, які поширюються на корінь легені, але не залучають всю легеню

Т2a

Пухлина >3 але ≤5 см в найбільшому вимірі

Т2b

Пухлина >5 але ≤7 см в найбільшому вимірі

T3

Пухлина >7 см або така, що має наступні ознаки:

  • інвазія парієтальної плеври, грудної стінки (включаючи пухлини верхньої борозни), діафрагми, діафрагмального нерва, медіастинальної плеври або парієтального листка перикарда

Пухлина головного бронха (<2 см від каріниа але без її інфільтрації)

Супутній ателектаз або обструктивна пневмонія всієї легені або окремий пухлинний вузол (вузли) в тій самій частці

T4

Пухлина будь-яких розмірів, яка інфільтрує наступні структури: середостіння, серце, великі судини, трахею, поворотний гортанний нерв, стравохід, тіла хребців, карину, або є окремий пухлинний вузол (вузли) в іншій частці тієї ж легені

а Нетипове поверхневе поширення пухлини будь-якого розміру з інвазією, що обмежена стінкою бронха, яке може переходити проксимально на головний бронх, класифікується як T1a.

Таблиця 8.2

N (регіонарні лімфатичні вузли, regional lymph nodes)

NX

Неможливо оцінити стан регіонарних лімфатичних вузлів

N0

Немає метастазів в регіонарні лімфатичні вузли

N1

Метастази в перибронхіальні та/або лімфатичні вузли кореня легені і внутрішньолегеневі вузли на боці ураження, включаючи безпосереднє поширення пухлини на лімфатичні вузли

N2

Метастази в лімфатичні вузли середостіння на боці ураження та/або біфуркаційні лімфатичні вузли

N3

Метастази в контралатеральні лімфатичні вузли середостіння, контралатеральні вузли кореня легені, прескаленні чи надключичні з будь-якого боку

Таблиця 8.3

M (віддалені метастази, distant metastasis)

M0

Немає віддалених метастазів

M1

Наявні віддалені метастази

M1a

Пухлинний вузол (вузли) в контралатеральній легені або злоякісний плевральний (чи перикардіальний) випітb

M1b

Віддалені метастази

bБільшість випадків плеврального чи перикардіального ексудату при раку легені пов’язано з пухлиною. У небагатьох випадках численні цитологічні дослідження (не менше 3) плевральної (перикардіальної) рідини, що не має характеру ексудату, негативні щодо виявлення пухлинних клітин. Якщо ці ознаки і клінічні дані заперечують зв’язок випоту та пухлини, випіт повинен бути виключений як елемент стадіювання, пухлина класифікується як M0.

Таблиця 8.4

Групування за стадіями

Стадія

TNM

Occult carcinoma

TXN0M0

0

TisN0M0

IA

T1a-bN0M0

IB

T2aN0M0

IIA

T2bN0M0

T1a-bN1M0

T2aN1M0

IIB

T2bN1M0

T3N0M0

IIIA

T1a-bN2M0

T2a-bN2M0

T3N1–2M0

T4N0–1M0

IIIB

T1a-bN3M0

T2a-bN3M0

T3N3M0

T4N2–3M0

IV

Any T Any N M1a-b

КЛІНІКА

Клінічна картина захворювання визначається, здебільшого, клініко-анатомічною формою пухлини.

Первинні (місцеві) симптоми — кашель, задишка, біль у грудях, кровохаркання.

Вторинні симптоми — з’являються внаслідок супутніх запальних ускладнень, регіонарного або віддаленого метастазування, інвазії прилеглих органів.

Загальні симптоми — слабкість, втомлюваність, нездужання, зниження апетиту, зумовлені загальним впливом на організм пухлини, що розвивається.

Паранеопластичні симптоми (синдроми) — остеоартропатія, синдром Кушинга, мігруючий тромбофлебіт, нейро- та міопатії тощо.

Відомо, що між появою пухлини і початком її клінічного прояву минає 2–3 роки.

Центральний рак легені

Найбільш постійними скаргами хворих із центральним раком легені є кашель, кровохаркання, задишка, біль у грудній клітці, підвищення температури тіла, підвищене потовиділення, загальна слабкість.

Кашель виникає рефлекторно на самому початку розвитку пухлини і відмічається у 80–90% хворих. Спочатку він сухий; із підвищенням обтурації бронха кашель супроводжується виділенням слизової або слизово-гнійної мокроти.

Кровохаркання виявляють у половини хворих у вигляді прожилок крові в мокротинні або дифузному його забарвленні. У пізніх стадіях захворювання мокротиння набуває вигляду малинового желе.

Задишку відмічають у 30–40% хворих, вона виражена тим більше, чим крупніший уражений бронх.

Біль в грудній клітці на боці патології виявляють в 60–65% випадків.

Найхарактернішою рисою в клінічній картині центрального раку легені є ознаки обтураційної пневмонії.

У чоловіків віком старше 45 років, які палять, розвиток рецидивуючої пневмонії дозволяє запідозрити рак легені.

У пізній стадії клінічна картина центрального раку ускладнюється симптомами, що пов’язані із залученням у процес плеври зворотного або діафрагмального нерва, а також розвитком віддалених метастазів.

Периферичний рак легені тривалий час має перебіг без клінічних симптомів і, як правило, розпізнається пізно. Перші симптоми з’являються лише тоді, коли пухлина в процесі росту переходить на сусідні структури. Самими характерними симптомами периферичного раку легені є біль в грудній клітці та задишка. Коли пухлина поширюється на бронх і звужує його просвіт, клініка периферичного раку стає схожою на картину центрального раку. Проте, на відміну від центрального раку, при рентгенологічному дослідженні на фоні ателектазу виявляють тінь самої пухлини.

При периферичному раку верхівки легені можуть відмічати симптомокомплекс, описаний Пенкостом (H. Pancoast) у 1924 р. (біль в ділянці плечового суглоба і плеча, атрофія м’язів передпліччя, синдром Горнера). Рентгенологічними особливостями цієї форми варто вважати локалізацію пухлинного вузла в ділянці верхівки, порівняно швидке проростання плеври, деструкцію I–II ребер, а іноді і поперечних відростків хребців.

Пневмонієподібний рак розвивається в результаті поширення периферичного раку або при одночасній появі численних первинних пухлинних вогнищ у легеневій паренхімі та злиття їх у єдиний пухлинний інфільтрат. За морфологічною будовою це частіше високодиференційована аденокарцинома. Ця форма не має особливих клінічних ознак. Спочатку її може характеризувати сухий кашель, потім з’являється мокрота, спочатку незначна, вязка, далі — рідка та піниста.

Крім центральної і периферичної форм раку легені вирізняють й атипові форми (кісткова, мозкова, печінкова, шлунково-кишкова, медіастинальна та ін.). До атипових форм раку легені відносять ті досить рідкісні випадки, що клінічно проявляють себе картиною метастатичного ураження одного з віддалених органів за відсутності ознак патології легень. Кісткова форма зумовлена раннім метастазуванням раку легені в кістки тазу, хребет, трубчасті кістки кінцівок. Клінічна і рентгенологічна картина в цих випадках симулює первинну пухлину кістки. Мозкова, печінкова, шлунково-кишкова форми мають аналогічний характер.

Медіастинальна форма раку легені не є ранньою і самостійною. Це частіше або метастатичне ураження лімфатичних вузлів середостіння при неможливості виявлення первинної пухлини легені, або велика пухлина, що вростає в середостіння. Перші клінічні ознаки представлені болем за грудниною, розпиранням, задишкою. Пізніше приєднуються ціаноз, набряк шиї, розширення вен передньої грудної стінки — так званий синдром верхньої порожнистої вени.

Серед відомих синдромів раку легені важливим є гіпертрофічна остеоартропатія (синдром П’єра — Марі — Бамбергера). Гіпертрофічна остеоартропатія проявляється болем у суглобах, частіше колінних та гомілковостопних, і довгих трубчастих кістках, а також появою щільних набряків м’яких тканин у цих місцях. При рентгенографії відзначають стовщення періосту діафізів довгих трубчастих кісток, але рентгенологічних змін суглобів немає. Клінічні прояви остеоартропатії нерідко виникають раніше місцевих проявів раку легені. Видалення пухлини призводить до швидкого зворотного розвитку симптомів остеоартропатії. Появу синдрому зв’язують із гіперестрогенемією. Іншим проявом високої продукцій естрогенів при раку легені служить гінекомастія, що характеризується зазвичай двобічним збільшенням грудних залоз у чоловіків. Часто гінекомастія супроводжується гіпертрофічною остеоартропатією. Паранеопластичні прояви відмічають у 3–5% хворих на рак легені.

ДІАГНОСТИКА

У встановленні діагнозу раку легені велике значення мають всі компоненти обстеження хворого — від збору анамнезу та фізикального обстеження до спеціальних методів обстеження. Залежно від клінічних проявів та анатомічних особливостей росту пухлини застосування тих чи інших діагностичних методів проводиться у певній послідовності.

Основні методи обстеження:

1. Загальноклінічне обстеження.

2. Рентгенологічне дослідження (стандартна рентгенографія у двох проекціях, контрастування стравоходу, томографія, КТ).

3. Бронхоскопічне дослідження з біопсією.

4. Цитологічне дослідження мокротиння (5–6 аналізів).

5. Трансторакальна біопсія пухлини (периферичний рак).

6. УЗД органів черевної порожнини та заочеревинного простору (за відсутності КТ).

7. Лабораторна діагностика, що включає загальний та біохімічний аналіз крові, коагулограму. Загальний аналіз сечі.

В багатьох країнах до стандартних методів обстеження відносять медіастиноскопію та ПЕТ.

При дрібноклітинному раку обов’язковими діагностичними процедурами також є:

1. КТ головного мозку.

2. Біопсія кісткового мозку.

3. Сканування кісток.

Додаткові методи обстеження:

1. Рентгенологічні (бронхографія, ангіографія, КТ головного мозку, кісток та ін.).

2. Хірургічні (біопсія периферичних лімфатичних вузлів, торакоскопія).

3. Біопсія кісткового мозку.

4. Сканування кісток.

Підкреслимо, що застосування того чи іншого діагностичного методу не є догмою. Наприклад, цитологічне дослідження мокротиння недоцільне, якщо процес верифіковано при бронхоскопії або біопсії лімфатичного вузла.

Рентгенологічна діагностика раку легені

Основним методом розпізнавання раку легені є рентгенологічне дослідження, що дозволяє діагностувати це захворювання у 80% хворих.

Для центрального раку легені характерне порушення бронхіальної прохідності при ендобронхіальному рості пухлини. Ця ознака виражається в розвитку гіповентиляції відповідного сегмента, частки або всієї легені, а у міру росту пухлини — ателектазу. Гіповентиляцію та ателектаз досить чітко виявляють на оглядових рентгенограмах у прямій та боковій проекціях. Діагностичне значення тіні первинної пухлини при центральному раку незначне, оскільки дуже часто первинний пухлинний вузол має незначні розміри і, як правило, на рентгенограмах не дає зображення.

При переважно ендобронхіальному рості пухлина, при досягненні значних розмірів (до 3–4 см), виявляється рентгенологічно.

Томографія в прямій, боковій і спеціальній проекціях дає досить повну інформацію про стан бронхів. Томографія допомагає виявити не тільки стеноз або оклюзію бронха, але й встановити протяжність пухлини, визначити стан проксимального бронха, що дуже важливо як для встановлення діагнозу й уточнення стадії захворювання, так і для вибору методу лікування, визначення обсягу оперативного втручання.

Центральний рак необхідно диференціювати від хронічної пневмонії, туберкульозу, пневмосклерозу, доброякісних пухлин бронхів та ін.

Периферичний рак легені. Рентгенологічна ознака, яку виявляють постійно — наявність круглої тіні в легені — для пухлин, діаметр яких перевищує 3–4 см.

Периферичний рак розмірами 1–2 см частіше являє собою полігональну тінь у легеневій паренхімі, нагадуючи зірчастий рубець. Таку тінь можуть виявляти на фоні зміненої або цілком нормальної легеневої тканини.

Для периферичного раку характерні нечіткість, розмитість контурів тіні. Пухлинна інфільтрація легеневої тканини призводить до утворення навколо вузла своєрідної променистості, що може виявлятися тільки в одному з країв новоутворення. Поліциклічність контурів найкраще відображена на томограмах. У початкових стадіях захворювання тінь найчастіше має вигляд інфільтрату, малоінтенсивна, складається немовби з 2–3 невеличких хмароподібних ділянок, що зливаються, і лише в міру росту набуває вигляду більш однорідного вузла.

При периферичному раку легені можуть виявляти доріжку, яка з’єднує тканини пухлини з тінню кореня, зумовлену або лімфогенним поширенням пухлини, або перибронхіальним, периваскулярним її ростом. Периферичний рак може проявитися стенозом або оклюзією бронха. У міру росту пухлини, при залученні в процес субсегментарних або сегментарних бронхів виникають вентильний стеноз, гіповентиляція, а при повній оклюзії бронха — і ателектаз. У цей період клінічна і рентгенологічна картина периферичного раку відповідає картині центрального раку.

У разі розпаду в пухлинному вузлі рентгенологічна картина може нагадувати «абсцес» легені.

Периферичний рак рентгенологічно варто відрізняти від доброякісних пухлин, вад розвитку, туберкулом, обмеженого пневмосклерозу, солітарного метастазу пухлини іншої локалізації, абсцесу, окремих форм мікозів, кіст та ін.

Слід зауважити, що сучасна рентгенологічна методика — КТ — значно полегшує діагностику раку легені.

Цитологічне дослідження мокротиння є одним із перших діагностичних заходів, що застосовується у хворих із легеневою патологією. Цей метод дозволяє виявити навіть ранній рак легені (carsinoma in situ). Висока ефективність цитології мокротиння для виявлення раку може бути досягнута тільки послідовним 4–5-кратним дослідженням (щоденним або з проміжками в 1–2 дні). Особливо цінне цитологічне дослідження мокротиння, отриманого після бронхоскопії. При цьому виявність раку підвищується до 94% при центральному та до 83% — при периферичному раку.

Перевага методу полягає в тому, що його можна застосовувати амбулаторно.

Бронхоскопічна діагностика

Бронхоскопія є одним з основних і обов’язкових методів для діагностики раку легені. Вона дозволяє візуально досліджувати трахею, головні, часткові, сегментарні та більш дрібні бронхи, безпосередньо бачити пухлину, дає можливість взяти матеріал для морфологічного підтвердження діагнозу, уточнити гістологічну структуру пухлини. Морфологічна верифікація можлива у 96–98% випадків.

Розрізняють прямі і непрямі, анатомічні та функціональні ознаки раку легені.

Прямі анатомічні ознаки: 1) горбисті, папіломатозні, пухлинні розростання різноманітного розміру і кольору; 2) різноманітного виду інфільтрати слизової оболонки у вигляді підвищення з гладкою, горбистою, нерівною поверхнею; 3) звуження просвіту бронха ексцентричного або концентричного характеру з ригідністю стінок; 4) тріада Ікеди: інфільтрати з розширенням судин, патологічна зміна слизової оболонки, розмитий малюнок хрящів.

Непрямими анатомічними ознаками раку легені є симптоми, викликані тиском пухлини на бронх зовні, проростанням її у бронх або метастатичними лімфатичними вузлами: 1) сідлоподібна, сплющена шпора біфуркації трахеї; 2) ущільнення стінок бронхів, при інструментальній пальпації; 3) дислокація початків сегментарних бронхів; 4) деформація і деструкція гребеня міжсегментарної та субсегментарної шпори; 5) нечіткість малюнка хрящових кілець; 6) пухка, набрякла, із локальною гіперемією слизова оболонка, що кровоточить.

Непрямі функціональні ознаки раку: нерухомість стінок трахеї і бронхів, локальне випинання мембранозної частини бронхів з одночасним обмеженням респіраторної рухомості, відсутність видимої пульсації судин.

Прямі бронхоскопічні ознаки характерні для центрального раку з ендобронхіальним ростом і периферичного — при проростанні бронхів. Непрямі — для центрального раку з перибронхіальним ростом, периферичного, що поширюється до стінок бронхів, метастазів у бронхолегеневі і середостінні лімфатичні вузли.

Впровадження прямої катетеризації дрібних бронхів під рентгенологічним контролем з аспірацією бронхіального вмісту для цитологічного дослідження та одержанням зіскрібка тканини пухлини (браш-біопсія) дозволило значно підвищити діагностичну результативність методу.

Трансторакальна пункція під рентгенологічним контролем із морфологічним дослідженням пунктату є інформативним методом диференційної діагностики, що дозволяє верифікувати діагноз в абсолютної більшості хворих на периферичний рак.

Коли сукупність результатів обстеження хворого не дозволяє як абсолютно точно діагностувати, так і виключити діагноз раку легені, завершальним етапом і єдиним методом морфологічної діагностики є торакотомія (яка може бути одночасно діагностичною і лікувальною).

З метою вибору найраціональнішого методу лікування хворого на рак легені необхідно знати ступені поширення пухлинного процесу на середостіння із визначенням стану лімфатичних вузлів. Це визначають за допомогою рентгенологічного дослідження, КТ, ангіографії, радіонуклідних методів діагностики, бронхоскопічного дослідження із використанням транстрахеобронхіальної пункційної біопсії, а також хірургічних методів дослідження — медіастиноскопії та парастернальної (передньої) медіастинотомії.

Виявлення віддалених метастазів, особливо у хворих із резектабельними формами раку легені, є одним із важливих завдань діагностики. Метастази при раку легені частіше усього локалізуються в печінці, наднирковій залозі, нирках, кістках і головному мозку, рідше — в інших органах. Поширене метастазування є найбільш характерним для недиференційованих форм раку легені. Для виявлення метастазів раку легені в органи черевної порожнини та заочеревинний простір використовують ультразвукову ехолокацію, пункційну біопсію печінки (у тому числі під контролем лапароскопа), КТ, а також лапароскопію і діагностичну лапаротомію.

Для діагностики метастазів раку легені в головний мозок найбільш інформативні МРТ та КТ.

При виявленні метастазів у кістках найбільш ефективні радіонуклідні методи або МРТ, оскільки рентгенологічні ознаки, як правило, відзначають у пізні терміни.

ЛІКУВАННЯ

При плануванні лікування слід дотримуватися певного алгоритму, побудованого на прийнятих стандартах лікування раку легені.

Хірургічне лікування

Хірургічне лікування є методом вибору лікування локалізованих форм раку легені.

У переважної більшості пацієнтів перевагу слід віддавати анатомічним операціям — лобектомії, білобектомії, бронхопластичній лобектомії (sleeve lobectomy), пульмонектомії. Важливе питання щодо економних резекцій — сегментектомій, атипових та клиновидних (wedge) резекцій. Немає сумніву, що загальноприйнятими показаннями до лімітованих резекцій легені є обмежені функціональні резерви пацієнта та супутні захворювання. Краї резекції мають бути ≥2 см від пухлинного вузла.

У лікуванні дрібноклітинного раку легені використання хірургічного методу вважається недоцільним, тому що він не покращує віддалених результатів. У тих випадках, коли діагноз дрібноклітинного раку легені морфологічно визначається після хірургічного лікування, хворі підлягають ад’ювантній хіміопроменевій терапії.

Прогрес у хірургічному лікуванні багато в чому пов’язаний із ранньою діагностикою, точним визначенням істинної поширеності пухлинного процесу, тобто більш чіткими показаннями до операції і поліпшенням техніки оперативного втручання.

Основними умовами радикалізму операції є: 1) обов’язкове виконання медіастинальної лімфаденектомії; 2) відступання лінії пересічення бронха від видимого краю пухлини на 1,5–2 см; 3) відсутність пухлинних клітин, оцінених мікроскопічно, у краї пересіченого бронха.

З клінічних позицій радикалізм операції можна оцінювати лише на підставі віддалених результатів.

Абсолютними онкологічними протипоказаннями до операції на легенях при раку є: метастази в лімфатичні вузли (шийні, надключичні та ін.) або внутрішні органи і тканини (плевра, печінка, нирки та ін.) − N3 та М1 за ТNM.

Серозна рідина в плевральній порожнині, поширення пухлини на перикард, на блукаючий та діафрагмальний нерви, іноді на стравохід, ураження головного бронха, трахеї не є абсолютними протипоказаннями до оперативного втручання, оскільки комбінована операція, іноді в поєднанні з променевою або медикаментозною протипухлинною терапією, у ряді випадків дає задовільний результат.

Прийняті раніше критерії неоперабельності (проростання пухлини в трахею, перикард і т.д.) на даний час не є перешкодою для резекції. Пневмонектомія можлива навіть при вростанні пухлини безпосередньо в передсердя. Фактично тільки різноманітні прояви пухлинної дисемінації служать безумовним протипоказанням до хірургічного втручання.

До протипоказань відносного характеру, пов’язаних із загальним станом організму, можна віднести такі: 1) серцева недостатність II і III ступеня; 2) тяжкі зміни в серці органічного характеру, які виявляють при звичайному дослідженні на ЕКГ; 3) дихальна недостатність, яка проявляється задишкою в спокої, вираженою гіпоксемією та показниками функції зовнішнього дихання нижче 40% належного; 4) гіпертонічна хвороба III стадії; 5) виражена ниркова або печінкова недостатність; 6) кахексія.

Віддалені результати хірургічного лікування мало задовольняють онкологів, тому що 5-річна виживаність не перевищує в середньому 30% і не має помітної тенденції до підвищення.

Променеве лікування

Променева терапія може бути застосована як первинне локальне лікування неоперабельних хворих або у випадках нерезектабельної пухлини (остаточна — за радикальною програмою), додатково у пацієнтів із резектабельною пухлиною (перед- або післяопераційна), а також з паліативною метою в інкурабельних хворих.

Слід зазначити, що променева терапія найчастіше призначається разом з хіміотерапією. Деякі препарати (гемцитабін, вінорелбін) застосовують також як радіосенсибілізатори.

Передопераційна променева терапія найчастіше призначається при пухлині Пенкоста або ураженні грудної стінки, післяопераційна — при N2 або сумнівності радикалізму хірургічного втручання.

Супутня хіміопроменева терапія місцево-поширеного раку, а також дрібноклітинного раку легені має перевагу в результатах лікування над послідовним призначенням цих методів.

При дрібноклітинному раку легені променеву терапію слід починати з 1 або 2 циклів хіміотерапії.

Профілактичне опромінення головного мозку у пацієнтів із дрібноклітинним раком легені у випадках повної ремісії після хіміотерапії (хіміопроменевої терапії) подовжує безрецидивний період та підвищує загальну виживаність.

Рекомендовані дози для остаточної, паліативної або профілактичної променевої терапії наведені в табл. 8.5.

Променева терапія супроводжується загальними і місцевими реакціями. Місцева реакція проявляється у вигляді променевого пульмоніту, езофагіту, ендобронхіту. Серйозним ускладненням променевої терапії є розпад пухлини, що супроводжується кровохарканням. Симптомами загальної променевої реакції є загальна слабкість, зниження апетиту, порушення сну, лейко- і тромбоцитопенія, анемія, розлади серцево-судинної діяльності. Виникнення ускладнень потребує припинення або корекції променевого лікування.

Таблиця 8.5

Рекомендовані дози променевої терапії

Тип променевої терапії

Тотальна доза, Гр

Фракційна доза, Гр

Тривалість лікування, тиж

Передопераційна

45–50

1,8–2

4–5

Післяопераційна

  • негативні краї резекції
  • позитивні краї резекції або екстранодальна інвазія
  • резидуальна пухлина

50

54–60

60–70

1,8–2

1,8–2

1,8–2

4–5

5–6

6–7

Остаточна

  • самостійна або послідовна хіміопроменева терапія
  • конкурентна хіміотерапія

60–74

60–70

2

2

6–7,5

6–7

Паліативна

  • обструктивна хвороба (синдром верхньої порожнистої вени, обструктивна пневмонія)
  • кісткові метастази без м’якотканинного компонента
  • кісткові метастази з м’якотканинним компонентом
  • метастази в головний мозок (опромінення всього мозку)

30–45

8

30

30–45

3

8

3

1,8–3

2–3

1 день

2

3–5

Профілактичне опромінення головного мозку

25–30

2,5–3

2–3

Променева терапія дозволяє багатьом хворим на рак легені продовжити життя до 3 років і більше. При ранніх стадіях променеве лікування може виявитися радикальним методом і призвести до повного видужання хворих.

Системна терапія раку легені

Системна хіміотерапія в лікуванні раку легені може застосовуватися в неоад’ювантному, ад’ювантному, самостійному режимах та одночасно чи послідовно з променевою терапією. У поняття системної терапії входять також таргетна терапія (застосування моноклональних антитіл) та імунотерапія. Остання у разі раку легені майже не застосовується, деякі вакцини знаходяться на стадії розробки.

Лікарські засоби, які використовують для лікування недрібноклітинного раку легені: цисплатин, карбоплатин, паклітаксел, доцетаксел, вінорелбін, гемцитабін, етопозид, іринотекан, вінбластин, мітоміцин, іфосфамід, пеметрексед, ерлотиніб, бевацизумаб, цетуксимаб, альбумін-кон’югований паклітаксел.

Лікарські засоби, які використовують для лікування дрібноклітинного раку легені: цисплатин, карбоплатин, етопозид, іринотекан, вінкристин, циклофосфамід, доксорубіцин, іфосфамід.

Хіміотерапія на основі платини (platinum based chemotherapy) подовжує тривалість життя, підвищує контрольованість хвороби та якість життя порівняно з найкращим підтримувальним доглядом.

Комбінування препаратів платини з «новими агентами» (недрібноклітинний рак легені) — паклітакселом, доцетакселом, вінорелбіном, гемцитабіном, іринотеканом, пеметрекседом — підвищує загальний рівень відповіді пухлини, час до прогресування хвороби, медіану виживаності, 1- та 2-річну виживаність.

Ніяка комбінація хіміопрепаратів на основі платини не визначена як краща.

Перевагу мають режими із призначенням двох препаратів, використання третього цитотоксичного агента не призводить до покращання виживаності за винятком бевацизумабу чи цетуксимабу в лікуванні розповсюдженого недрібноклітинного раку легені у первинних хворих зі станом за ECOG 0–1.

Монохіміотерапія є альтернативою у пацієнтів похилого віку з тяжкою супутньою патологією (ECOG 2).

РЕАБІлІТАЦІЯ

Радикальне лікування хворого на рак легені створює умови для успішної фахової та соціальної реабілітації. Завданням фахової реабілітації є навчання пацієнтів, які втратили працездатність, новим професіям відповідно до характеру перенесеної операції і стану здоров’я. Під соціальною реабілітацією розуміють інтеграцію хворого до товариства онкологічних хворих і раціональне працевлаштування.

Після радикального лікування необхідно проводити регулярне обстеження 1 раз на 3 міс — протягом перших 2 років, 1 раз на 6 міс — на 3-й рік, а потім — 1 раз на рік.

ПРОФІЛАКТИКА

У попередженні раку легені головна роль належить профілактиці, спрямованій на боротьбу із забрудненням навколишнього середовища, а також із палінням. Необхідно постійно в масштабах держави удосконалювати технологічні процеси, щоб викиди промислових підприємств містили якнайменше канцерогенних агентів (первинна профілактика).

Другий шлях профілактики раку — лікування пацієнтів із хронічними запальними захворюваннями легень (пневмонія, бронхіт, туберкульоз, локалізований пневмосклероз та ін.). Кожна людина повинна щорічно проходити флюорографічне обстеження органів грудної порожнини, а особи, віднесені до групи підвищеного ризику, — 2 рази на рік.

ЗЛОЯКІСНІ НЕЙРОЕНДОКРИННІ ПУХЛИНИ ЛЕГЕНІ

Серед усіх нейроендокринних пухлин ~25% локалізуються в респіраторному тракті.

Нейроендокринні пухлини легені включають типовий карциноїд, атиповий карциноїд, а також крупноклітинну нейроендокринну карциному та дрібноклітинний рак та становлять 20–25% серед усіх ЗН легені. Найбільш поширеними є дрібноклітинний рак легені (15–20%), крупноклітинний рак (~3%) та карциноїди (1–2%). Близько 70% всіх карциноїдів локалізуються у крупних бронхах, інші — на периферії легень. Найчастіше виникають у правій легені — 61%, особливо у середній частці.

Середній вік хворих становить 64 роки. У близько 92% пацієнтів відмічають такі симптоми: кровохаркання, кашель, лихоманку, відчуття дискомфорту в грудній клітці, запальні легеневі процеси, що повторюються. Карциноїдний синдром у разі легеневої локалізації пухлини виявляють дуже рідко (~2%).

Типовий карциноїд — пухлина, що розвивається повільно, рецидивує рідко. Метастази після адекватної операції розвиваються у 7% випадках. 5-річна виживаність становить 80%, в той час як при атиповому карциноїді — 60%.

Особливість діагностики карциноїдів — можливе виконання сканування з октреотидом з метою визначення розповсюдженості хвороби. Використання біохімічних маркерів (хромогранін А) сприяє як уточненню діагнозу, так і подальшому моніторингу хвороби.

Лікування крупноклітинної карциноми проводиться згідно з рекомендаціями лікування недрібноклітинного раку легені.

Карциноїди підлягають хірургічному лікуванню, у разі можливості — ендобронхіальному. Після операції при атиповому карциноїді II–III стадії можливе проведення ад’ювантної хіміопроменевої терапії. При медичних протипоказаннях до хірургічного лікування типові карциноїди потребують променевої терапії, атипові — хіміопроменевої терапії.

Стадії IIIB–IV підлягають системній терапії. На цей час немає загальновизнаних ефективних режимів хіміотерапії. Найчастіше використовують цисплатин + етопозид, CAV (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин), схеми на основі стрептозоцину, похідні соматостатину.

Медична і соціально-трудова реабілітація хворих на нейроендокринні пухлини легені така сама, як у випадках раку легені. Профілактичні заходи не розроблені.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. Карциноми легень належать до:

А. Мезотеліальних пухлин

В. Лімфопроліферативних захворювань

С. Пухлиноподібних уражень

D. Інвазивних злоякісних епітеліальних пухлин

Е. Герміногенних пухлин

2. Найбільш поширеною доброякісною пухлиною легень є:

А. Типовий карциноїд

В. Гамартома

С. Аденома

D. Тератома

Е. Гангліоневрома

3. Методом вибору лікування доброякісних пухлин легень є:

А. Хірургічний

В. Променева терапія

С. Хіміотерапія

D. Динамічне спостереження

Е. Комбінований

4. Серед ЗН легені 1-ше місце займає:

А. Карциносаркома легені

В. Хвороба Ходжкіна

С. Атиповий карциноїд

D. Рак легені

Е. Саркома легені

5. У структурі онкологічних захворювань рак легені в Україні знаходиться на:

А. 1-му місці

В. 2-му місці

С. 3-му місці

D. 6-му місці

Е. 10-му місці

6. В етіології раку легені провідну позицію займає:

А. Іонізуюча радіація

В. Викиди промислових підприємств

С. Паління

D. Інфекційні хвороби

Е. Алкоголізм

7. Ендобронхіальний рак легені належить до:

А. Центрального раку легені

В. Периферичного раку легені

С. Атипових форм раку легені

D. Бронхіолоальвеолярного раку легені

Е. Розповсюдженого раку легені

8. Пухлина розміром 2,5 см з інвазією вісцеральної плеври належить до:

А. I стадії

В. T1b

С. T2a

D. T2b

Е. T3

9. Метастази в біфуркаційні лімфатичні вузли означають:

А. III стадію

В. N1

С. N2

D. N3

Е. M1

10. Злоякісний плевральний (чи перикардіальний) випіт означає:

А. M1a

В. T4

С. M0

D. M1b

Е. III стадію

11. До паранеопластичних проявів раку легені належить:

А. Кашель

В. Задишка

С. Остеоартропатія

D. Зниження апетиту

Е. Загальна слабкість

12. Одним із проявів раку Пенкоста є:

А. Кашель

В. Задишка

С. Кровохаркання

D. Зниження апетиту

Е. Синдром Горнера

13. КТ головного мозку є обов’язковою діагностичною процедурою у разі:

А. Атипового карциноїду

В. Кровохаркання

С. N2

D. Дрібноклітинного раку легені

Е. Залозистого раку легені

14. Трансторакальну пункцію частіше застосовують з метою верифікації:

А. Периферичного раку легені

В. Ехінококу легені

С. Пневмонії

D. Плоскоклітинного раку легені

Е. Розгалуженого раку легені

15. Методом вибору лікування I стадії недрібноклітинного раку легені є:

А. Динамічне спостереження

В. Хірургічне лікування

С. Хірургічне лікування з ад’ювантною хіміотерапією

D. Хіміопроменеве лікування

Е. Променева терапія

16. Передопераційна променева терапія найчастіше призначається у разі:

А. Дрібноклітинного раку легені

В. Бронхіолоальвеолярного раку легені

С. Медіастинальної форми раку легені

D. Раку Пенкоста

Е. Атипового карциноїду

17. Найдоцільніше при місцево-поширеного раку застосовувати:

А. Хіругічне лікування

В. Симптоматичне лікування

С. Послідовну хіміопроменеву терапію

D. Супутню хіміопроменеву терапію

Е. Хіміотерапію

18. Профілактичне опромінення головного мозку доцільне у випадках:

А. Дрібноклітинного раку легені у фазі повної ремісії

В. Бронхіолоальвеолярного раку легені

С. IV стадії раку легені

D. Після хірургічного лікування хворих при III стадії

Е. Низькодиференційованого залозистого раку легені

19. Базовими препаратами для проведення хіміотерапії раку легені є:

А. Антрацикліни

В. Таксани

С. Моноклональні антитіла

D. Препарати платини

Е. Рослинні алкалоїди

20. Після радикального лікування раку легені необхідне регулярне обстеження протягом перших 2 років:

А. Кожні 6 міс

В. Раз на рік

С. Кожен місяць

D. Диспансеризація не потрібна

Е. Кожні 3 міс

Шаблон відповідей

1

D

11

C

2

B

12

E

3

A

13

D

4

D

14

A

5

B

15

B

6

C

16

D

7

A

17

D

8

C

18

A

9

C

19

D

10

A

20

E

ПУХЛИНИ СЕРЕДОСТІННЯ

КОРОТКИЙ
АНАТОМО-ФІЗІОЛОГІЧНИЙ НАРИС

Середостіння — складна анатомо-топографічна ділянка грудної порожнини. Бічними межами її є правий і лівий листки медіастинальної плеври, задню стінку утворює грудний відділ хребта та голівки (іноді і шийки) ребер, передню — груднина. Знизу його обмежує діафрагма. Вгорі середостіння сполучається з клітинним простором шиї, умовною межею його вважають верхній край груднини.

Для зручності у визначенні локалізації патологічних процесів середостіння умовно розділяють на переднє, заднє, верхнє і нижнє. Межею між переднім і заднім середостінням служить фронтальна площина, що проходить через задню поверхню кореня легень та розгалуження трахеї, межею між верхнім і нижнім поверхами — горизонтальна площина, проведена попереду у місці переходу рукоятки груднини у її тіло, ззаду — через нижній край V грудного хребця.

У передньому середостінні розташовані вилочкова залоза, права та ліва плечоголовні вени, верхня порожниста вена, частково нижня порожниста вена, висхідна частина та дуга аорти з її гілками, легеневі артерії та вени, трахея з головними бронхами, серце з перикардом, діафрагмальні нерви та лімфатичні вузли.

У задньому середостінні розташовані грудна аорта, стравохід, симпатичні стовбури, грудна протока, непарна і напівнепарна вени, блукаючі нерви, вісцеральні нерви, лімфатичні вузли.

Вилочкова залоза (тимус, зобна залоза, загруднинна залоза) розміщена у верхній частині переднього середостіння, між правою та лівою середостінними плеврами. Складається із правої та лівої асиметричних часток, з’єднаних пухкою сполучною тканиною. Зовні залоза покрита тонкою сполучнотканинною оболонкою, від якої в глибину залози відходять перегородки, розділяючи її на окремі часточки. Кожна часточка складається з кіркової речовини (зовні) та мозкової (всередині). Залоза складається з епітеліальної тканини, клітини якої, сполучаючись відростками, утворюють сітку. У петлях сітки знаходяться лімфоцити тимуса (тимоцити), плазматичні клітини, макрофаги, лейкоцити (гранулоцити). Маса залози у новонародженого — 10–15 г, а у віці 13–15 років, у період статевого дозрівання, найбільша — 25–35 г.

Вилочкова залоза — центральний орган імунної системи. Вона контролює розвиток і розподіл Т-лімфоцитів, які відповідають за клітинний і гуморальний імунітет.

Кровопостачання: внутрішні грудні гілки аорти (a. thoracica interna) та нижніх щитоподібних артерій (a. thyroidea inferior). Вени тимуса впадають у v. brachiocephalica sinistra, а також у v. thoracica interna. Численні лімфатичні судини супроводжують кровоносні та закінчуються у найближчих лімфатичних вузлах середостіння.

Іннервація: шийний симпатичний стовбур (truncus sympathicus), гілки блукаючого нерва і шийних спинномозкових нервів.

Новоутворення середостіння серед інших пухлин займають особливе місце, оскільки вони походять з різнорідних тканин та об’єднуються лише загальними анатомічними межами. Слід виділяти первинні новоутворення середостіння — пухлини та кісти, які розвинулися із тканин, ембріогенетично притаманних медіастинальному просторові, або з аберантних тканин, які змістилися в середостіння при порушенні ембріогенезу. Незважаючи на те, що первинні пухлини та кісти відрізняються різноманіттям морфологічних форм і неоднорідні за генезом, симптоматика, клінічний перебіг, а також методи діагностики та лікування, що застосовуються, мають багато спільного.

Новоутворення середостіння становлять 0,5–3% пухлин усіх локалізацій, їх виявляють однаково часто у чоловіків та жінок.

КЛАСИФІКАЦІЯ

Усі новоутворення середостіння поділяють на наступні групи відповідно до джерела їх походження:

  • первинні новоутворення середостіння;
  • новоутворення органів середостіння (стравохід, трахея, серце);
  • новоутворення з тканин, що обмежують середостіння (груднина, плевра, діафрагма);
  • вторинні — метастатичні — новоутворення середостіння.

Первинні новоутворення середостіння, у свою чергу, включають:

  • пухлини вилочкової залози — незважаючи на те, що тимус є органом, новоутворення тимуса відносять до первинних пухлин середостіння;
  • нейрогенні пухлини — гангліоневрома, парагангліома, шванома, нейрофіброма, нейрогенна саркома та ін.;
  • лімфоми;
  • пухлини з тканин, зміщених у середостіння — герміногенні пухлини (тератоми, тератобластоми, семіноми, хоріонепітеліоми), внутрішньогрудний зоб, рак щитоподібної залози; пухлини сполучної, м’язової, судинної тканин (фіброми, фібросаркоми, ліпоми, ліпосаркоми, ангіосаркоми, мезенхімоми та ін.);
  • істинні кісти середостіння — перикарда, тимуса, бронхоентерогенні кісти.

Найчастіше в середостінні виявляють тимоми — 20–40%, потім нейрогенні пухлини — 21%, лімфоми — 13% та герміногенні пухлини — 8–12%. Кісти середостіння становлять 20–32% первинних ЗН середостіння.

КЛІНІЧНА КАРТИНА

Клінічна картина новоутворень середостіння відрізняється різноманіттям, що залежить від характеру пухлини, її локалізації, інтенсивності росту та розповсюдженості.

При повільному рості пухлина тривалий час може нічим не виявлятися. Клінічна симптоматика виникає лише при збільшенні пухлини і стискуванні оточуючих органів і тканин середостіння і грудної порожнини.

Виділяють наступні групи симптомів:

  • загальні симптоми — слабкість, відсутність апетиту, втомлюваність та ін.;
  • неврологічні — біль, синдром Горнера та ін.;
  • синдром стискування трахеї або головних бронхів;
  • синдром стискування верхньої порожнистої вени — «кава-синдром»;
  • паранеопластичні синдроми — міастенія, синдром Кушинга та ін.;
  • інші — дисфагія, деформація грудної клітки, тахікардія та ін.

Більшість доброякісних новоутворень середостіння тривалий час мають безсимптомний перебіг і виявляються випадково при рентгенологічному дослідженні. З ростом пухлини з’являються відчуття повноти за грудниною, розпирання, тупий біль, виникають ознаки порушення функції тих або інших органів середостіння в результаті їх компресії.

При злоякісних пухлинах початок захворювання частіше гострий. Внаслідок швидкого росту пухлини, поряд із симптомами, зумовленими стискуванням, відмічають і симптоми загального характеру.

З паранеопластичних синдромів найчастіше виявляють міастенію, яка належить до специфічних проявів пухлин вилочкової залози. Симптоми: м’язова слабкість, патологічна втомлюваність, що призводить до псевдопаралітичного стану окремих м’язових груп або м’язів у цілому. Специфічна особливість втомлюваності характеризується її зникненням після відпочинку і введення антихолінестеразних препаратів. Характерним при міастенії є відсутність атрофії зацікавлених м’язів. Очні симптоми: птоз (опущення повік), диплопія, обмеження рухливості очних яблук, порушення акомодації, анізокорія. Амімія, гіпомімія внаслідок ураження мімічних м’язів. Слабість жувальних м’язів і відвисання нижньої щелепи. Найбільш патогномонічними для міастенії є бульбарні порушення — розлади фонації, артикуляції, акту ковтання. При тяжких формах міастенії й у термінальних стадіях уражуються дихальні м’язи, що призводить до асфіксії. Частий симптом міастенії — опорно-рухові порушення. Взагалі при тимомах відмічають більше 20 паранеопластичних синдромів.

ДІАГНОСТИКА

  • Анамнез, фізикальне обстеження, лабораторні методи діагностики.
  • Рентгенологічні методи дослідження, включаючи КТ та спеціальні методи дослідження — пневмомедіастинографію, ангіографію.
  • Трансторакальна пункційна біопсія з морфологічним дослідженням пунктату, біопсія периферичних лімфатичних вузлів.
  • Бронхоскопія, езофагоскопія.
  • Торакоскопія, медіастиноскопія, парастернальна медіастинотомія.
  • Ультразвукові методи дослідження.
  • Радіоізотопні методи дослідження.

Для більш чіткого розуміння діагностичного процесу при новоутвореннях середостіння необхідно зупинитися на визначенні пухлинних маркерів. Відомо, що деякі герміногенні пухлини (злоякісні несеміномні) супроводжуються підвищенням рівня АФП (AFP) та β-хоріонічного гонадотропіну людини (β-ХГЛ, β-HCG). АФП підвищується приблизно у 80% хворих на цю патологію, β-ХГЛ — у 30–35%. Визначення цих маркерів використовується з метою діагностики, диференційної діагностики, моніторингу перебігу захворювання та визначення прогнозу. Рекомендується для використання у всіх випадках пухлин середостіння.

Диференційний діагноз слід проводити з пухлинами органів грудної клітки (легені, трахея, стравохід); пухлинами з тканин, що обмежують середостіння (груднина, діафрагма); метастатичними пухлинами (вторинними); непухлинною патологією (саркоїдоз, лімфаденіт, судинна патологія, паразитарні та травматичні кісти).

ЛІКУВАННЯ

Терапія хворих із новоутвореннями середостіння залежить від характеру процесу — доброякісний чи злоякісний, морфологічнго виду та розповсюдженості пухлини. Враховуючи те, що первинним у цьому питанні є морфологічний різновид пухлини, лікування хворих буде розглядатися у відповідних розділах.

Розглянемо типи пухлин середостіння, що відмічають найчастіше.

Тимоми — органоспецифічні епітеліальні пухлини вилочкової залози, які у тій чи іншій кількості містять зрілі лімфоцити. Епітеліальний компонент тимом не має вираженої клітинної атипії. Пухлини, в яких визначається атипія епітеліального компонента, відносять до типу B3 або С (карциноми тимуса). Усі тимоми є ЗН. Якщо мова йде про доброякісні пухлини вилочкової залози — кісти, тимоліпоми, тератоми тимуса — вони не є тимомами та не мають ознак органоспецифічності.

Найчастіше пухлини тимуса розташовуються у передньо-верхньому середостінні.

Існує багато морфологічних класифікацій тимом, проте на сьогодні загальноприйнятою є класифікація ВООЗ (1999), яка поділяє пухлини вилочкової залози на такі типи:

  • тип А — також відомий, як веретеноклітинна або медулярна тимома, становить 4–7% усіх тимом, в 17% випадків супроводжується міастенією. Більшість пухлин інкапсульовані, прогноз сприятливий, 5-річна виживаність наближається до 100%;
  • тип АВ — змішана тимома, становить 28–34% пухлин тимуса, приблизно в 16% випадків супроводжується міастенією. Морфологічно містить ділянки типу А, що перемежовуються тканиною, багатою на зрілі лімфоцити. Прогноз сприятливий, 5-річна виживаність досягає 90%;
  • тип В1 — лімфоцитарна, кортикальна або органоїдна тимома, становить 9–20% тимом, близько 57% випадків асоціюється з міастенією. За будовою може нагадувати тканину нормальної вилочкової залози настільки, що на рівні світлової мікроскопії диференціювання дуже складне. 5-річна виживаність близько 90%;
  • тип В2 — кортикальна тимома, питома вага серед тимом — 20–36%, у 71% хворих визначають міастенію. Нагадує за будовою тип В1, проте чітка органна структура порушена. Прогноз дещо гірший, ніж при попередніх типах, 5-річна виживаність — до 70%;
  • тип В3 — епітеліальна тимома, атипова тимома або високодиференційована карцинома тимуса відмічається у 10–14%, в 46% випадків супроводжується міастенією. Епітеліальний компонент пухлини виявляє риси клітинної атипії. 5-річна виживаність — до 50%;
  • тип С — карцинома тимуса, морфологічні риси пухлини втрачають органоспецифічність, епітеліальні клітини набувають вираженої клітинної атипії. Рідко поєднуються з паранеопластичними синдромами, 5-річна виживаність не перевищує 38%. Виділяють кілька підтипів — плоскоклітинна (епідермоїдна), саркоматоїдна (карциносаркома), лімфоепітеліомоподібна, світлоклітинна, мукоепідермоїдна, папілярна, недиференційована карцинома.

Комбінована тимома — наявність вищеперелічених 2 або більше типів у межах однієї пухлини.

Класифікація TNM для тимом не застосовується, стадіювання тимом проводиться за класифікацією A. Masaoka та співавторів (1981):

  • стадія I: макроскопічно — повністю інкапсульована пухлина; мікроскопічно — інвазія капсули не виявляється;
  • стадія II: макроскопічно — інвазія в оточуючу жирову клітковину або медіастинальну плевру; мікроскопічно — інвазія капсули;
  • стадія III: макроскопічна інвазія в оточуючі органи (перикард, легеню, магістральні судини);
  • стадія IVa: плевральна або перикардіальна дисемінація;
  • стадія IVb: лімфогенні або гематогенні метастази.

ЛІКУВАННЯ тимом призначають відповідно до розповсюдженості пухлини. У разі I–II стадії виконують оперативне втручання в обсязі видалення пухлини разом з тимусом. Можливе призначення післяопераційної променевої терапії при діагностуванні карциноми тимуса II стадії.

Резектабельна пухлина III стадії — виконують тимомектомію з післяопераційною променевою терапією (або хіміопроменевою терапією у разі знаходження пухлинних клітин у краях резекції). Можливий інший підхід — комбіноване лікування з неоад’ювантною хіміотерапією.

Місцево-поширені пухлини III (іноді IVa) стадії — призначають хіміотерапію з подальшою оцінкою можливості оперативного втручання. У деяких випадках після індукційної хіміотерапії можливе виконання радикальної операції, після якої призначається променева терапія. Нерезектабельні пухлини потребують хіміопроменевої терапії.

Хворі на тимоми та карциноми тимуса IV стадії підлягають хіміотерапії.

Ад’ювантна (післяопераційна) променева терапія призначається у дозах 45–50 Гр після радикальної операції або 54 Гр у разі розташування пухлинних клітин у краях резекції. Доза 60–70 Гр повинна бути підведена при нерезектабельній пухлині. Разова доза опромінення — 1,8–2,0 Гр.

Найбільш дієвими схемами хіміотерапії є CAP (цисплатин, доксорубіцин, циклофосфамід), CAP + преднізон, ADOC (цисплатин, доксорубіцин, вінкристин, циклофосфамід), PE (цисплатин, етопозид), VIP (етопозид, іфосфамід, цисплатин) та карбоплатин/паклітаксел. Препарати другої лінії хіміотерапії — етопозид, іфосфамід, пеметрексед, октреотид ± преднізон, 5-флуороурацил + лейковорин, гемцитабін, паклітаксел.

Нейрогенні пухлини поділяють на дві групи: з оболонок нервів (невриноми, нейрофіброми та нейрогенні саркоми) та з нервових клітин (симпатогоніоми, гангліоневроми, парагангліоми). Звичайна локалізація — заднє середостіння. Злоякісними є тільки 1–2% новоутворень.

Абсолютна більшість пухлин нейрогенного походження у дорослих — це пухлини з нервових оболонок. Доброякісні пухлини — невриноми (шваноми) та нейрофіброми підлягають хірургічному видаленню.

Нейрогенна саркома — класифікаційно належить до сарком м’яких тканин, отже розподіл за градаціями TNM, групування за стадіями та лікування розглядаються у відповідному розділі.

Парагангліома — нейроендокринна пухлина, джерелом походження якої є ембріональний невральний гребінь, 90% з них виникають у наднирковій залозі (та мають назву феохромоцитома) і тільки 2% — у середостінні. TNM класифікацію та стадіювання процесу не застосовують. Доброякісними є близько 90% пухлин. Лікування хірургічне. У нерезектабельних випадках та за наявності віддаленних метастазів можлива променева терапія та/або хіміотерапія із застосуванням циклофосфаміду, вінкристину та дакарбазину.

Лімфоми середостіння — питання класифікації, морфологічної структури та лікування розглядаються у відповідному розділі. Підкреслимо лише, що вони досить часто розвиваються у вилочковій залозі як органі лімфатичної системи. В деяких класифікаціях лімфогранулематоз тимуса визначається як гранулематозна тимома.

Герміногенні пухлини середостіння вважаються такими у разі відсутності первинної пухлини у гонадах.

До морфологічної класифікації герміногенних пухлин середостіння є декілька підходів. По-перше, їх поділяють на доброякісні та злоякісні. До доброякісних належать виключно зрілі тератоми. Злоякісні, в свою чергу, поділяються на семіноми та несеміномні пухлини, які включають ембріональну карциному, злоякісну тератому, карциному жовточного мішка (також — пухлина ендодермального синуса), хоріокарциному та змішані пухлини.

По-друге, всі герміногенні пухлини поділяються на семіноми та несеміномні пухлини. До останніх відносять усі тератоми — злоякісні та доброякісні.

Також виділяють тератоматозні та нетератоматозні пухлини. Перша група включає:

  • зрілі тератоми (складаються з добре диференційованих, зрілих елементів);
  • незрілі тератоми (з наявністю незрілих мезенхімальних та/або нейроепітеліальних тканин);
  • тератоми із додатковими злоякісними компонентами:
  • тип I: з елементами іншої герміногенної пухлини (семіноми, ембріональна карцинома, хоріокарцинома та ін.);
  • тип II: з негерміногенноклітинним епітеліальним компонентом (плоскоклітинний рак, аденокарцинома та ін.);
  • тип III: зі злоякісним мезенхімальним компонентом (рабдоміосаркома, хондросаркома та ін.);
  • тип IV: з можливою комбінацією усіх вищенаведених компонентів.

До нетератоматозних пухлин відносять семіноми, пухлини жовточного мішка, ембріональні карциноми, хоріокарциному та комбіновані нетератоматозні пухлини, які можуть складатися з усіх можливих компонентів цієї групи.

Слід відмітити, що ніяких принципових відмінностей наведених класифікацій немає.

Класифікація TNM до злоякісних медіастинальних герміногенних пухлин не застосовується. Клінічна класифікація запропонована в 1997 р. C.A. Moran та S. Suster.

Стадія I: добре відокремлена пухлина з можливими локальними зрощеннями з плеврою та перикардом, але без мікроскопічних ознак інвазії у прилеглі структури.

Стадія II: пухлина з макроскопічною та/або мікроскопічною інвазією у прилеглі структури (плевра, перикард, великі судини та ін.).

Стадія III: пухлина з метастазами:

  • А — внутрішньогрудними (лімфатичні вузли, легені та ін.);
  • В — екстраторакальними.

ЛІКУВАННЯ герміногенних пухлин залежить від морфологічної структури. Звичайна їх локалізація — верхній відділ переднього середостіння.

Доброякісні тератоми (які можуть мати вигляд кіст — так звані дермоїдні кісти) становлять близько 85% герміногенних пухлин середостіння. Можлива малігнізація пухлини. Потребують оперативного втручання, часто дуже складного, зважаючи на супроводжуючий пухлину спайковий процес. Прогноз сприятливий.

Семінома середостіння становить 30–35% злоякісних герміногенних пухлин цієї локалізації. Високочутлива до променевої та хіміотерапії, однак перевага віддається останній. Призначається 4 цикли за схемою BEP (блеоміцин, етопозид, цисплатин) з подальшим спостереженням. Можливе продовження лікування у вигляді опромінення — 40–60 Гр протягом 4–6 тиж. Щодо хірургічного лікування, більшість дослідників заперечує його необхідність, але точка зору про доцільність видалення резидуальної пухлини, якщо вона перевищує 3 см, існує. Прогноз відносно сприятливий, 5-річна виживаність становить 80–90%.

Несеміномні герміногенні пухлини середостіння відносять до новоутворень із несприятливим прогнозом — 5-річна виживаність не перевищує 45–50%. Загальноприйнята схема лікування — 4 цикли неоад’ювантної хіміотерапії за схемою BEP з наступним видаленням залишкової пухлини. У разі виявлення у неї життєздатних злоякісних клітин проводять ще 2 цикли хіміотерапії. Крім класичної схеми BEP можливе застосування схеми VIP (етопозид, іфосфамід, цисплатин). Прогресування хвороби, яке визначається не тільки макроскопічним ростом, але й підвищенням рівня пухлинних маркерів, є показанням до призначення хіміотерапії другої лінії. Використовують схеми VeIP (вінбластин, іфосфамід, цисплатин) або TIP (паклітаксел, іфосфамід, цисплатин). Певну ефективність продемонстрували також високодозні режими хіміотерапії.

Саркоми середостіння (ангіосаркома, злоякісна гемангіоперицитома, фібросаркома, хондросаркома, ліпосаркома, злоякісна мезенхімома та ін.) належать до сарком м’яких тканин. Розподіл за градаціями TNM, групування за стадіями та лікування розглядаються у відповідному розділі. Доброякісні аналоги цих пухлин (ангіома, фіброма та ін.) підлягають хірургічному лікуванню. Динамічне спостереження слід визнати недоцільним внаслідок можливого росту пухлини, виникнення ускладнень, малігнізації. Винятком є кардіодіафрагмальні ліпоми, які відрізняються повільним ростом та відсутністю ризику малігнізації, а також наявність у хворих тяжкої супутньої патології.

Кісти середостіння, серед яких найчастіше відмічають перикардіальні кісти, бронхогенні, гастроентерогенні кісти та кісти тимуса видаляють хірургічно, прогноз захворювання сприятливий.

РЕАБІЛІТАЦІЯ хворих із пухлинами середостіння не відрізняється від такої при раку легені.

ПРОФІЛАКТИКА пухлин середостіння не розроблена зважаючи на відсутність визначених етіологічних факторів.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. Межею між переднім і заднім середостінням служить фронтальна площина, що проходить:

А. Через задню поверхню кореня легень та розгалуження трахеї

В. Через передню поверхню кореня легень

С. Через верхню порожнисту вену

D. Через стравохід

2. Вилочкова залоза розміщена:

А. У верхній частині заднього середостіння

В. У верхній частині переднього середостіння

С. Попереду перикарда

D. Попереду верхньої порожнистої вени

3. Новоутворення середостіння серед пухлин усіх локалізацій становлять:

А. 5–10%

В. 12%

С. 18–20%

D. 0,5–3%

4. До первинних новоутворень середостіння належать:

А. Лімфоми, метастатичні пухлини, кісти

В. Саркоми, герміногенні пухлини, пухлини стравоходу, трахеї

С. Тимоми, герміногенні пухлини, нейрогенні пухлини

D. Рак легені, рак стравоходу

Е. Тимоми, пухлини серця, лімфоми, герміногенні пухлини, саркоми

5. Серед ЗН середостіння 1-ше місце займають:

А. Тимоми

В. Нейрогенні пухлини

С. Герміногенні пухлини

D. Лімфоми

6. Найчастішим паранеопластичним синдромом при тимомі є:

А. Аплазія кісткового мозку

В. Синдром Іценко — Кушинга

С. Міастенія

D. Синдром Марі — Бамбергера

Е. Аутоімунний тиреоїдит

7. Атипія епітеліального компонента визначається в тимомах типу:

А. B3, С

В. A, AB, B1

С. B2, B3, C

D. B1, B2, B3

8. Тимома або карцинома тимуса з мікроскопічною інвазією капсули має стадію:

А. I

В. II

С. III

D. IVa

Е. IVb

9. Методом вибору лікування тимом I та II стадій є:

А. Хірургічний

В. Променева терапія

С. Хіміотерапія

D. Динамічне спостереження

Е. Комбінований

10. Методом вибору лікування парагангліом є:

А. Хірургічний

В. Променева терапія

С. Хіміотерапія

D. Динамічне спостереження

Е. Комбінований

11. Підвищенням рівнів АФП та β-ХГЛ супроводжуються:

А. Семіноми

В. Злоякісні несеміномні пухлини

С. Тератоми

D. Тимоми

Е. Нейрогенні пухлини

12. Злоякісна тератома середостіння з метастазами у легені належить до:

А. TIV

В. N2

С. IIIA стадії

D. IV стадії

13. Методом вибору лікування злоякісних несеміномних пухлин середостіння є:

А. Динамічне спостереження

В. Хірургічне лікування

С. Хірургічне лікування з ад’ювантною хіміотерапією

D. Хіміопроменеве лікування

Е. Хірургічне лікування з неоад’ювантною хіміотерапією

Шаблон відповідей

1

A

8

B

2

B

9

A

3

D

10

A

4

C

11

B

5

A

12

D

6

C

13

E

7

A

МЕЗОТЕЛІОМА ПЛЕВРИ

КОРОТКИЙ
АНАТОМО-ФІЗІОЛОГІЧНИЙ НАРИС

Плевра (pleura) — це серозна оболонка, яка утворює замкнуті плевральні порожнини — праву та ліву. Плевра складається із двох листків, що переходять один в другий: плеври парієтальної (pleura раrietalis) і вісцеральної (pleura visceralis).

У парієтальній плеврі розрізняють: реберну (pleura costalis), діафрагмальну (pleura diaphragmatica) та середостінну плевру (pleura mediastinalis), яка з обох боків обмежує середостіння.

Вісцеральна плевра щільно вкриває легені з усіх боків, заходячи в глибину міжчасткових борозен, за винятком воріт, де вона перекидається на корінь легені, огортає його, а потім переходить у середостінну плевру, утворюючи при цьому дуплікатуру нижче кореня легені — легеневу зв’язку (ligamentum pulmonale).

Між парієтальною та вісцеральною плеврою є щілиноподібний простір — плевральна порожнина (cavum pleurae) із незначною кількістю серозної рідини, що полегшує ковзання листків плеври під час дихання.

Верхня частина пристінкової плеври кожної плевральної порожнини, що відповідає верхівці легені, утворює купол плеври (cupula pleurae).

Перехід реберної плеври у діафрагмальну та середостінну у вигляді гострого кута між плевральними листками називають синусами (sinus pleurales). Розрізняють реберно-діафрагмальний синус (sinus costodiaphragmaticus) та реберно-медіастинальні синуси (sinus costomediastinales) — задні та передні.

Кровопостачання вісцеральної плеври здійснюється бронхіальними та легеневими артеріями, парієтальної — міжреберними артеріями.

Іннервація — блукаючі, міжреберні та діафрагмальні нерви.

Лімфатичні колектори вісцеральної плеври — див. хірургічну анатомію легень. Лімфа від парієтальної плеври відтікає по міжреберних лімфатичних судинах до міжреберних лімфатичних вузлів, далі до задніх медіастинальних та парастернальних лімфатичних вузлів.

ЗАХВОРЮВАНІСТЬ на мезотеліому становить 1,2–2,0 випадки на 100 тис. населення, виявляють переважно у чоловіків віком старше 40 років. Основною проблемою є діагностика та лікування злоякісної мезотеліоми плеври, середня тривалість життя при якій не перевищує 1 року з моменту діагностування. Доброякісні форми виявляють у менш ніж 10% загальної кількості хворих.

В етіології мезотеліоми основним фактором вважається контакт з азбестом — тривалий контакт з цією речовиною виявлено у понад 80% хворих. В останні роки серед етіологічних факторів з’явилися вказівки на віруси, а також вплив генетичної схильності.

КЛАСИФІКАЦІЯ

Морфологічна класифікація пухлин плеври є частиною Міжнародної гістологічної класифікації пухлин легень і плеври (1999), яка наводиться в розділі пухлин легені. Найбільш прогностично несприятливими є саркоматозна та біфазна форми мезотеліоми (табл. 8.6–8.9).

TNM класифікація злоякісної мезотеліоми плеври
(American Joint Committee on Cancer, AJCC Cancer Staging Manual, 2010)

Таблиця 8.6

Т (пухлина, tumor)

ТX

Первинну пухлину неможливо оцінити

T0

Немає ознак первинної пухлини

Т1

Пухлина обмежена парієтальною плеврою з боку ураження з/без залучення медіастинальної та діафрагмальної плеври

Т1a

Залучення вісцеральної плеври немає

Т1b

Є залучення вісцеральної плеври

T2

Пухлина розповсюджується на парієтальну, медіастинальну, діафрагмальну та вісцеральну плевру з боку ураження та має наступні риси:

  • залучення діафрагмального м’яза;
  • розповсюдження з вісцеральної плеври на легеневу паренхіму

T3

Місцево-поширена, але потенційно резектабельна пухлина, яка залучає усі плевральні поверхні з боку ураження (парієтальну, медіастинальну, діафрагмальну та вісцеральну плевру) та має хоча б одну з наступних рис:

  • інвазія ендоторакальної фасції;
  • розповсюдження на жирову клітковину середостіння;
  • солітарне резектабельне пухлинне вогнище з інвазією м’яких тканин грудної стінки;
  • не наскрізне ураження перикарда

T4

Місцево-поширена технічно нерезектабельна пухлина, яка залучає усі плевральні поверхні з боку ураження (парієтальну, медіастинальну, діафрагмальну та вісцеральну плевру) та має хоча б одну з наступних рис:

  • дифузна інвазія або мультифокальні вогнища пухлини в грудній стінці з/без деструкції ребер;
  • пряме трансдіафрагмальне розповсюдження пухлини в очеревину;
  • пряме розповсюдження пухлини в контралатеральну плевру;
  • пряме розповсюдження пухлини в органи середостіння;
  • пряме розповсюдження пухлини у хребет;
  • наскрізне ураження перикарда з/без ексудативного перикардиту, або із залученням міокарда

Таблиця 8.7

N (регіонарні лімфатичні вузли, regional lymph nodes)

NX

Неможливо оцінити стан регіонарних лімфатичних вузлів

N0

Немає метастазів в регіонарні лімфатичні вузли

N1

Метастази в бронхопульмональні або лімфатичні вузли кореня легені на боці ураження

N2

Метастази в біфуркаційні лімфатичні вузли або лімфатичні вузли середостіння на боці ураження, включаючи вузли вздовж внутрішньої грудної артерії

N3

Метастази в контралатеральні лімфатичні вузли середостіння, контралатеральні вузли вздовж внутрішньої грудної артерії, надключичні з будь-якого боку

Таблиця 8.8

M (віддалені метастази, distant metastasis)

M0

Немає віддалених метастазів

M1

Наявні віддалені метастази

Таблиця 8.9

Групування за стадіями

Стадія

T

N

M

I

T1

N0

M0

IA

Т1a

N0

M0

IB

Т1b

N0

M0

II

T2

N0

M0

III

T1, 2

N1, 2

M0

T3

N0, 1, 2

M0

IV

T4

Any N

M0

Any T

N3

M0

Any T

Any N

M1

КЛІНІКА

Основними симптомами є біль у грудній клітці та задишка, пов’язана із накопиченням ексудату у плеврі. Іноді хворі скаржаться на кашель. У процесі прогресування пухлини з’являються загальні симптоми — слабкість, підвищена стомлюваність, лихоманка, втрата апетиту.

ДІАГНОСТИКА

У встановленні діагнозу значення мають всі компоненти обстеження хворого — від збору анамнезу та фізикального обстеження до рутинних та спеціальних методів обстеження. Залежно від клінічних проявів та особливостей росту пухлини, застосування тих чи інших діагностичних методів проводиться у визначеній послідовності.

Остаточно діагноз встановлюють після морфологічного дослідження плеврального ексудату або біоптату плеври. Диференціація з іншими пухлинами, як правило, потребує імуноцитохімічних або імуногістохімічних методів дослідження.

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА

Проводиться з непухлинними процесами (неспецифічні плеврити, пневмонії, саркоїдоз, туберкульоз), пухлинами грудної стінки, діафрагми, раком легені, метастатичними ураженнями плеври (рак легені, молочної залози, яєчника та ін.).

ЛІКУВАННЯ

Терапія залежить від розповсюдженості процесу, морфологічної форми пухлини та загального стану пацієнта.

Слід відзначити, що дотепер місце та можливості існуючих методів лікування — хірургічного, променевої або системної терапії — остаточно не визначені. Тільки доброякісні пухлини однозначно потребують хірургічного лікування.

Мета операції при злоякісній мезотеліомі — досягти найбільш можливої циторедукції. Існує 2 основних методи хірургічного втручання — екстраплевральна пульмонектомія та плевректомія/декортикація. Обсяг першого полягає у видаленні одним блоком парієтальної плеври, легені, резекції половини діафрагми та перикарда. Плевректомія/декортикація — це повне видалення обох листків плеври з пухлиною. Виконується також медіастинальна лімфаденектомія.

Екстраплевральна пульмонектомія вважається методом вибору у пацієнтів з пухлиною I–II стадій епітеліоїдного типу. Плевректомія/декортикація є оптимальним втручанням у медично операбельних хворих з більш поширеною пухлиною або біфазною мезотеліомою. У лікуванні саркоматозної мезотеліоми перевага віддається консервативним методам.

Паліативною операцією вважається плевродез, тобто облітерація плевральної порожнини (зазвичай із використанням тальку), що запобігає рецидиву плевральної ексудації та відповідної симптоматики.

Променева терапія призначається найчастіше в післяопераційний період для запобігання локальним рецидивам або з паліативною метою. У деяких випадках застосовують брахітерапію та інтраопераційне опромінення. Звичайні дози післяопераційної променевої терапії — 50–60 Гр протягом 4–5 тиж, паліативної — 20–40 Гр за 1–2 тиж.

Хіміотерапію у хворих на мезотеліому застосовують як самостійно, так і в неоад’ювантному або ад’ювантному режимах. На сьогодні золотим стандартом першої лінії хіміотерапії є комбінація пеметрекседу та цисплатину. Застосовують також схеми пеметрексед + карбоплатин, гемцитабін + цисплатин, а також можлива монотерапія пеметрекседом або вінорелбіном.

Узагальнимо сучасні підходи до лікування злоякісної мезотеліоми плеври:

  • I стадія: хірургічне лікування з можливою профілактичною післяопераційною променевою терапією;
  • II–III стадія: неоад’ювантна хіміотерапія → операція → променева терапія, або — операція з подальшою ад’ювантною хіміотерапією та променевою терапією;
  • неоперабельні пухлини (нерезектабельні або за медичними протипоказаннями): хіміотерапія (хіміопроменева терапія), або паліативна променева терапія, або симптоматична терапія;
  • саркоматозна мезотеліома як найбільш агресивна форма пухлини, на думку більшості дослідників, хірургічного втручання не потребує.

РЕАБІЛІТАЦІЯ хворих на мезотеліому плеври не відрізняється від такої при раку легені.

ПРОФІЛАКТИКА МЕЗОТЕЛІОМИ ПЛЕВРИ — уникати контакту з азбестом у побуті та на виробництві.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. Захворюваність на мезотеліому плеври на 100 тис. населення становить:

А. 1,2—2,0

В. 5,4—7,2

С. 10—12

D. 15—18

2. Основним етіологічним фактором виникнення мезотеліоми вважається:

А. Інкорпорація радіонуклідів

В. Генетичні фактори

С. Вірусна інфекція

D. Контакт з азбестом

3. Пухлина, яка розповсюджується на парієтальну та вісцеральну плевру з боку ураження із залученням діафрагмального м’яза, відповідає:

А. Т1

В. Т2

С. Т3

D. Т4

4. Метастази мезотеліоми в біфуркаційні лімфатичні вузли відповідають:

А. III стадії

В. N1

С. N2

D. N3

5. Екстраплевральна пульмонектомія полягає у:

А. Видаленні обох листків плеври з пухлиною

В. Видаленні легені одним блоком з парієтальною плеврою

С. Видаленні легені одним блоком з парієтальною плеврою та перикардом

D. Видаленні одним блоком парієтальної плеври, легені, резекції половини діафрагми та перикарда

6. Методом вибору лікування I стадії епітеліоїдної мезотеліоми є:

А. Динамічне спостереження

В. Хірургічне лікування з можливою профілактичною післяопераційною променевою терапією

С. Хірургічне лікування з ад’ювантною хіміотерапією

D. Хіміопроменеве лікування

Е. Променева терапія

7. Методом вибору лікування саркоматозної форми мезотеліоми є:

А. Консервативне лікування

В. Хірургічне лікування

С. Хірургічне лікування з післяопераційною променевою терапією

D. Хірургічне лікування з ад’ювантною хіміотерапією

Е. Динамічне спостереження

8. Стандартною схемою хіміотерапії в лікуванні злоякісної мезотеліоми є:

А. Доксорубіцин + цисплатин

В. Гемцитабін + цисплатин

С. Пеметрексед + цисплатин

D. Вінорелбін + цисплатин

Шаблон відповідей

1

A

2

D

3

B

4

C

5

D

6

B

7

A

8

C

Дата добавления: 01.11.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko