Патологія пухлинного росту. Патогенез клінічних синдромів

Содержание

ВСТУП В ОНКОМОРФОЛОГІЮ

ЗАГАЛЬНІ МОРФОЛОГІЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПУХЛИННОГО РОСТУ. АТИПІЯ, ЇЇ РІЗНОВИДИ ТА ХАРАКТЕРИСТИКИ. ФОРМИ РОСТУ НОВОУТВОРЕНЬ. БІОХІМІЧНІ, АНТИГЕННІ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПУХЛИННОЇ ТКАНИНИ

Онкологічні захворювання протягом всієї історії викликали бажання зрозуміти причину їх виникнення і саму суть хвороб, які несли смерть. Залежно від ступеня розвитку науки характеристика пухлин була різною. У XVIII ст. Ліонська академія оголосила конкурс на тему: «Що таке рак?» Конкурс виграв Бернар Перильє з відповіддю: «Рак — це хвороба, яку так само важко визначити, як і вилікувати». За минулі два століття у лікуванні раку сталися великі зміни, накопичений колосальний масив даних щодо природи, механізмів виникнення та існування раку, але дати вичерпне, коротке і однозначне визначення злоякісної пухлини і сьогодні важко.

Перш за все, треба розуміти, що під терміном «пухлина» об’єднують сотні захворювань, які виникають з різних клітин, мають різну причину, перебіг і прогноз. Традиційно пухлину характеризують як патологічний процес, що проявляється нестримним розмноженням клітин, які за генетичними, молекулярно-біологічними, морфологічними характеристиками відрізняються від нормальної клітини, з якої вони походять, та появою надлишкової клітинної маси («плюс-тканини»). Пухлинні клітини набувають невластиві нормальним клітинам риси (анаплазія, катаплазія). Катаплазія — зниження ступеня диференціювання клітин та тканин. Анаплазія — перехід клітин і тканин в цілком недифереційований стан. Пухлина характеризується морфологічним, біохімічним, імунологічним атипізмом; морфологічний атипізм може бути тканинним (порушення гістологічної структури органа) та клітинним (порушення форми та розміру клітин, зміна ядерно-цитоплазматичного відношення). Біохімічний атипізм пухлини проявляється змінами метаболізму клітин, а імунологічний — появою нових антигенних характеристик.

Важливо розуміти, що саме лише збільшення кількості клітин або об’єму тканини (так звана «плюс-тканина») не є раком, а часто навіть не є пухлиною (келоїдний рубець, гіперплазія ендометрія). Пухлина складається з «аномальних» клітин, яким притаманні ознаки різного ступеня анаплазії. Для ЗН характерна велика кількість атипових мітозів і, часто, некрозів. Таким чином, злоякісна пухлина характеризується клітинною і тканинною атипією, частою анаплазією клітин, інфільтративним типом росту в строму органа, в тому числі стінку судин. Ці властивості пухлини зумовлюють метастази і рецидиви. Але виявляють пухлини, які не мають клітинної атипії і високої проліферативної активності, але характеризуються інвазійним типом росту і тому мають здатність до рецидивів. Це абдомінальний та екстрабдомінальний десмоїд, нейрофіброматоз.

Ріст пухлини може бути експансивним, інфільтративним та апозиційним.

При експансивному рості пухлина росте, відштовхуючи оточуючі тканини; вони атрофуються, заміщуються сполучною тканиною, а пухлина, таким чином, обмежується псевдокапсулою. Експансивний ріст пухлини часто повільний, він характерний для зрілих доброякісних пухлин. Проте деякі злоякісні пухлини, наприклад фібросаркома, рак нирки, можуть рости експансивно.

При інфільтративному рості пухлинні клітини вростають в оточуючі тканини та руйнують їх. Межі пухлини при інфільтративному рості чітко не визначаються. Інфільтративний ріст пухлини часто швидкий та характерний для незрілих злоякісних пухлин. ЗН проникають в нормальну тканину та формують вирости з неопластичних клітин, що розповсюджуються в усі боки. ЗН рідко формують капсулу. Рак та саркома мають схожий характер інвазії, незважаючи на різницю в їх гістогенезі. Виділяють також місцеводеструктивний ріст, при якому пухлина інфільтрує та руйнує навколишні тканини, але нездатна поширюватися по всьому організму.

Апозиційний ріст пухлини відбувається за рахунок неопластичної трансформації нормальних клітин в пухлинні, що виявляють у пухлинному полі. Прикладом такого росту можуть служити десмоїди (фіброматози) передньої черевної стінки.

Стосовно просвіту порожнинного органа розрізняють ендофітний та екзофітний ріст пухлини. Ендофітний ріст — це інфільтративний ріст пухлини вглиб стінки органа. Екзофітний ріст — це експансивний ріст пухлини в порожнину органа. Ендофітний ріст більш властивий злоякісним пухлинам, проте чіткого зв’язку між типом росту і злоякісністю не існує.

Залежно від кількості вогнищ росту розрізняють уніцентричний та мультицентричний ріст пухлин. При уніцентричному рості в органі або тканині виникає одне вогнище росту, при мультицентричному — вогнищ декілька. Більшість пухлин росте уніцентрично. Але можливий, наприклад, мультицентричний рак молочної залози, мультицентричний рак шкіри. Слід розрізняти мультицентричний ріст пухлини в органі та множинний рак, при якому виникає декілька пухлин в різних органах.

За зовнішнім виглядом розрізняють такі види пухлини: вузол, інфільтрат, виразка, кіста. Вузол — компактне новоутворення з чіткими межами. Може також мати вигляд шляпки гриба на широкій ніжці, поліпа. Поверхня його може бути гладенькою, горбистою, сосочковою, нагадувати цвітну капусту. Типовий приклад вузла — лейоміома матки. Інфільтрат — це компактне новоутворення без чітких меж. Виразка — пухлина у вигляді дефекту тканини з валоподібними краями, горбистим дном та інфільтруючим ростом. Кіста — новоутворення з чіткими межами, що має порожнину. Доброякісні пухлини частіше ростуть у вигляді вузла чи кісти, злоякісні — у вигляді інфільтрату чи виразки, проте залежності не існує. За зовнішнім виглядом пухлини не можна визначити її злоякісність!

Кожна пухлина має строму, яка в різних пухлинах представлена по-різному. Строма складається зі сполучної тканини, судин, нервів, які забезпечують живлення та існування новоутворення (підтримання його структури, забезпечення киснем і поживними речовинами, виведення метаболітів). Немає пухлини, яка б не мала стромальних компонентів. Але чим більше виражена анаплазія пухлини (тобто чим менше диференційована пухлина), тим менше в ній стромальних елементів. Є винятки, наприклад скірозна карцинома, в якій переважає фіброзна строма, а пухлинних клітин дуже мало (вони формують лише окремі ланцюжки).

Строма пухлини формується зі сполучної тканини органа, в якому пухлина виникла, але пухлинні клітини змінюють її, наприклад, стимулюючи утворення нових судин, в тому числі аномальних, які сприяють метастазуванню.

За клінічним перебігом всі пухлини розподіляються на доброякісні та злоякісні. Злоякісним пухлинам властиві швидкий ріст; інфільтративний ріст; здатність до метастазування; незрілість клітин; клітинний атипізм; велика кількість мітозів.

Не всі злоякісні пухлини мають описані характеристики. Наприклад, базальноклітинна карцинома не здатна метастазувати (місцеводеструктивний ріст), деякі саркоми ростуть роками. Велику кількість мітозів можуть відмічати в тканинах, що відновлюються, також при деяких фізіологічних станах, тому великого значення набуває пошук атипових мітозів, чисельна оцінка мітотичної активності досліджуваної тканини (кількість мітозів, вище якої процес оцінюється як злоякісний), оцінка загальної структури тканини.

Доброякісні пухлини характеризуються, як правило, повільним ростом; експансивним ростом; відсутністю метастазів; зрілістю клітин; тканинним атипізмом; поділом клітин зі швидкістю, що не перевищує таку у нормальній тканині.

Деякі доброякісні пухлини мають такий самий клінічний перебіг, як і злоякісні — наприклад, доброякісні пухлини оболонок мозку здатні викликати тяжку мозкову симптоматику і навіть загибель пацієнта; фіброматоз шиї призводить до стискання судинно-нервових пучків, порушення дихання за рахунок росту без чітких меж. Ріст без чітких меж також властивий багатьом відносно доброякісним пухлинам ЦНС.

Пухлини здатні рецидивувати. Рецидиви властиві як злоякісним, так і доброякісним пухлинам, причому в ході рецидивного росту морфологічна будова пухлини може змінюватися і відбувається пухлинна прогресія.

З перерахованого вище зрозуміло, що визначення пухлини неоднозначне і багатогранне. Пошук чітких критеріїв змусив учених заглибитися у біохімічну, генетичну та антигенну структуру клітин та тканин.

Пухлині властивий біохімічний атипізм — в пухлинних клітинах переважають процеси анаеробного окиснення, її тканина багата на холестерин, глікоген, молочну кислоту. Анаеробне окиснення — це захисна і пристосувальна реакція пухлини, маса якої постійно збільшується, спричиняючи нестачу поживних речовин і кисню.

Пухлинній клітині властивий гістохімічний атипізм — зокрема, атипізм обміну білків, специфічні ферментні системи. Так, особливістю злоякісних пухлин є активний фермент теломераза, який в нормі заблокований у більшості еукаріотичних клітин. Теломери хромосом здорової клітини мають на кінцях неінформативні послідовності нуклеотидів, які втрачаються при кожному мітозі. Як тільки неінформативні послідовності вичерпані (а це відбувається приблизно через 50 мітозів — так званий ліміт Хейфліка), клітина втрачає здатність розмножуватися. Фермент теломераза добудовує нуклеотидні послідовності на кінцях теломер, таким чином, клітина набуває здатності до безмежного поділу. В нормі теломераза експресується в стовбурових клітинах, статевих та епітеліальних клітинах, що мають швидко оновлюватися. В пухлинах активна теломераза міститься у 90% клітин.

Пухлина має ряд тільки їй властивих антигенів (антигенний атипізм) — онкобілки, ангіогенні фактори, фактори росту, рецептори до них тощо. Одночасно в пухлині зберігаються основні морфофункціональні особливості початкових тканин — тканинні антигени, рецептори гормонів, кластери диференціювання. Внаслідок катаплазії може відбуватися антигенне спрощення пухлини — втрата антигенів, властивих зрілим клітинам, і набуття антигенного профілю незрілої, стовбурової клітини. У разі, коли пухлина втратила морфологічні риси вихідної тканини, імуногістохімічне визначення антигенів допомагає встановити гістогенез пухлини. Деякі пухлини, наприклад лімфоми, неможливо розрізнити без визначення антигенного профілю.

Пухлинним клітинам властивий блок диференціювання — зупинка дозрівання певного клітинного ростка. Наприклад, затримка дозрівання клітин мієлоїдного ряду призводить до появи мієлолейкозів. Але блок диференціювання — необов’язкова умова розвитку пухлини. Необхідна одночасна дія кількох генетичних порушень.

Пухлині властивий автономний ріст. В нормі кількість клітин регулюється шляхом балансування клітинного поділу та клітинної елімінації. У разі онкологічного захворювання збільшення клітинної маси випереджує загибель клітин. Це відбувається або за рахунок посилення проліферації, або за рахунок пригнічення апоптоза, а частіше — при одночасній дії цих процесів. Пухлинні клітини не здатні реагувати на зовнішні сигнали, і об’єм клітинної маси перестає залежати від потреб організму. Автономність є однією з головних рис пухлини. Інші ознаки пухлинного росту (клітинна атипія, блок диференціювання, порушення біохімічних процесів тощо), часто супроводжують пухлинне переродження, але не є необхідними для його прояву (Імянітов Е.Н., Хансон К.П., 2007).

Для виникнення трансформованого пухлинного клону необхідно як мінімум 5–9 мутацій в різних онкогенах та антионкогенах (Fearon and Vogelstein, 1990). З точки зору статистики, виникнення такої кількості мутацій в ізольованій клітині є неймовірним. Мутації накопичуються в певному клоні клітин, який набуває рис «генетичної нестабільності» і дає початок пухлині. Це експериментально підтверджено: поряд зі «значимими» мутаціями в пухлинах виявляють велику кількість «побічних», нейтральних, пошкоджень геному.

Пухлинний ріст зумовлюється активуючими мутаціями в онкогенах, інактивуючими мутаціями в антионкогенах та геномною нестабільністю. Спектр пошкоджень геному в новоутвореннях різноманітний: ампліфікації (збільшення копійності генів), делеції, транслокації, мікромутації тощо. Для багатьох пухлин визначені типові генетичні пошкождення, які клінічно проявляються різним перебігом, прогнозом захворювання, а також здатністю реагувати на терапію. Для сучасної онкології набуває нового сенсу традиційний вираз «лікувати хворого, а не хворобу», оскільки кожна пухлина має свої генетичні особливості, які виникли на основі геному пацієнта.

На початку ХХІ ст. сформувалися чіткі уявлення про молекулярно-генетичні феномени пухлинного росту. Вони узагальнені у праці D. Hanahan та R. Weinberg у 2000 р. Всі пухлини характеризуються такими рисами:

1. самодостатність стосовно проліферації — пухлина сама продукує фактори росту, відповідні рецептори та інші компоненти сигнального каскаду, який запускає поділ клітини;

2. втрата чутливості до сигналів, що стримують процес проліферації, — у пухлині інактивовані супресорні (антимітотичні) білки;

3. уповільнення процесів програмованої клітинної загибелі (апоптоз);

4. необмежений реплікативний потенціал клітин (який пов’язаний із подоланням «ліміту Хейфліка»);

5. стимуляція процесів ангіогенезу — пухлина сама експресує ангіогенні фактори, намагаючись задовольнити потреби клітин в оксигенації;

6. здатність до інвазії та метастазування — пухлина продукує гістолітичні ферменти (протеази), а також фактори, що пригнічують місцевий імунітет;

7. геномна нестабільність — у пухлинних клітинах інактивовані системи репарації ДНК, порушений контроль клітинного циклу;

8. перебудова стромальних компонентів, яка створює сприятливі умови для розвитку злоякісного клону.

МОРФОЛОГІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ ПУХЛИН

Існує багато гістологічних варіантів пухлин. Для зручності спілкування дослідників з різних країн та різних спеціальностей експертами ВООЗ розроблені класифікації пухлин залежно від локалізації, гістогенезу та клінічного перебігу. Існують 28 всесвітніх гістологічних класифікацій. Класифікації також регулюють термінологію пухлин. Багато пухлин мають велику кількість синонімів, які склалися історично і розповсюджені в деяких регіонах. Наприклад, мезотеліома (пухлина з клітин мезотелію очеревини, плеври, перикарду) має такі синоніми: карциносаркома, злоякісна епітеліома, целомічний рак, целотеліома, саркоматозна ендотеліома, ендотеліома.

Досконалих класифікацій немає і, можливо, вони не будуть створені в найближчий час — ще не все відомо про походження різних тканин і пухлин. Головна проблема гістогенезу — визначення тканинного зачатку пухлини. До цього часу чітко не визначене походження таких пухлин, як альвеолярна саркома м’яких тканин, злоякісна зернистоклітинна пухлина (пухлина Абрикосова) та ін. Суперечливе походження деяких клітин кровотворної системи і клітин, які здатні виробляти біологічно активні сполуки. Тому класифікації періодично змінюються, доповнюються у міру накопичення знань у біології та гістології. Але досі є групи пухлин, які називають «недиференційовані» або «пухлини невизначеного гістогенезу».

Назва доброякісної пухлини в більшості випадків утворюється шляхом поєднання латинської чи грецької назви тканини із закінченням -oma: фіброма, папілома, лейоміома, аденома. Назва злоякісних пухлин з епітеліальної тканини формується шляхом поєднання латинської чи грецької назви тканини і слова «карцинома» або «рак». Наприклад, аденокарцинома, плоскоклітинний рак. Для злоякісних неепітеліальних пухлин словоутворювальним елементом є термін «саркома» або «бластома». Наприклад, ліпосаркома, гангліонейробластома.

Пухлини класифікують на основі приналежності пухлини до тканини, з якої вони походять (гістогенетична класифікація):

1. пухлини з епітеліальної тканини (мають ектодермальне чи ендодермальне походження): рак (carcinoma);
2. пухлини зі сполучної тканини, що виникає із середнього листка — мезодерми: саркома (від грецького sarx — м’ясо);
3. пухлини з епітеліальної та сполучної тканини одночасно: карциносаркоми;
4. пухлини гемопоетичної тканини: гемобластози (лейкози, злоякісні лімфоми);
5. нейроендокринні пухлини (карциноїди, парагангліоми, дрібноклітинний рак легені, медулярний рак щитоподібної залози, тимоми, феохромоцитоми, хемодектоми) — походять з нейроендокринних клітин (APUD-системи);
6. пухлини ендотелію та мезотелію — новоутворення з кровоносних та лімфатичних судин, синовіальних та серозних оболонок;
7. пухлини з нервової системи;
8. пухлини з ембріональних залишків;
9. трофобластичні пухлини;
10. змішані пухлини.

Для покращання взаєморозуміння онкологів різних країн у визначенні стадій та обліку онкологічних захворювань, оцінки ефективності лікування з приводу злоякісних пухлин Міжнародний протираковий союз (UICC) запропонував класифікацію пухлин за системою ТNМ. Черговий раз (7-ме видання) класифікація переглядалася в 2009 р. Ця класифікація повністю узгоджена із відповідними системами найавторитетніших онкологічних організацій, таких як Американський об’єднаний комітет з онкології (AJCC) та Міжнародна федерація гінекологів та акушерів (FIGO).

В основу класифікації за системою ТNМ покладений принцип опису вперше виявлених пухлин, а розповсюдження їх визначається рентгенологічним, ендоскопічним дослідженнями та іншими інструментальними методами (магнітно-резонансна, комп’ютерна томографія — МРТ, КТ). Їх застосування збільшує вартість не лише лікування, але й діагностики. Європейським товариством медичної онкології (ESMO) розроблено мінімальні практичні рекомендації щодо лікування основних типів злоякісних пухлин, більшість з яких доступні і в країнах з обмеженими економічними можливостями.

Основним мотивом міжнародної класифікації новоутворень є розробка методики уніфікованого виявлення клінічних даних.

Всі ознаки: локалізація пухлини, клінічна та анатомічна розповсюдженість процесу (визначається згідно із клінічним обстеженням), тривалість скарг, стать та вік хворого, гістологічна будова, ступінь злоякісності тощо — впливають на прогноз захворювання!

Визначення прогнозу перебігу захворювання та планування найефективнішого курсу лікування — одне з найважливіших завдань клініциста. Основні принципи класифікації повинні застосовуватися до всіх локалізацій пухлин незалежно від запланованого лікування. Стадія процесу уточнюється більш достовірно після хірургічного видалення пухлини та післяопераційного гістологічного дослідження матеріалу.

Система ТNМ ґрунтується на трьох компонентах:

• Т (tumor) — розповсюдження первинної пухлини;
• N (nodulus) — стан регіонарних лімфатичних вузлів;
• М (metastasis) — наявність чи відсутність віддалених метастазів.

До цих компонентів додаються індекси, які вказують на поширеність злоякісного процесу: Т0, Т1, Т2, Т3, Т4; N0, N1, N2, N3, N4; М0, М1. Використовуються й інші додаткові символи.

КЛІНІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ ТNМ

Т — первинна пухлина, визначається до лікування

Тіs — передінвазивна карцинома (сагсіnoma іn situ)

Т0 — первинна пухлина не визначається

Т1, Т2, Т3, Т4 — розміри первинної пухлини

Тх — недостатньо даних для оцінки первинної пухлини

N — регіонарні лімфатичні вузли

N0 — немає ознак ураження регіонарних лімфатичних вузлів

N1, N2, N3 — ступені ураження лімфатичних вузлів

Nх — недостатньо даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів

М — віддалені метастази

М0 — ознак віддалених метастазів немає

М1 — наявні віддалені метастази

Мх — недостатньо даних про віддалені метастази

Показник М1 може бути доповнений залежно від локалізації метастазів наступними символами: легені — рulm; кістки — оss; печінка — hep; головний мозок — brа; лімфовузли — lym; кістковий мозок — mаr; плевра — рle; шкіра — ski; метастази в інших органах — оth.

ПАТОМОРФОЛОГІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ pТNМ

Категорії рТ, рN, рМ відповідають категоріям Т, N та М. Винятками, за 7-м переглядом, є категорії рМх (не використовується) та рМ0 (використовується тільки за результатами аутопсії).

Гістопатологічна градація

Gх — ступінь диференціації пухлини не може бути визначений

G1 — високий ступінь диференціації

G2 — проміжний ступінь диференціації

G3 — низький ступінь диференціації

G4 — недиференційована пухлина

Додаткові символи

L — інвазія лімфатичних судин

L0 — немає ознак інвазії

L1 — інвазія поверхневих лімфатичних судин

L2 — інвазія глибоких лімфатичних судин

Lх — інвазія лімфатичних судин не встановлена

V — інвазія вен

V0 — вени не мають пухлинних клітин

V1 — виявлено пухлинні клітини в просторі вен

Vх — інвазія вен не піддається оцінці

Pn — периневральна інвазія

Pnх — периневральна інвазія не може бути визначена

Pn0 — периневральна інвазія відсутня

Pn1 — наявність периневральної інвазії

Символ «y». Якщо радикальне хірургічне видалення не було первинним етапом лікування, перед позначенням рТNМ ставиться символ «у». Наприклад, урТ2. Такі випадки необхідно описувати окремо.

Символ «r». При класифікації рецидивів за системою ТNМ або рТNМ перед вказаним позначенням ставлять символ «r».

Фактор С. За системою ТNM може бути факультативно використана ще одна ознака — рівень надійності, або фактор С. Він характеризує методи дослідження, на основі яких було встановлено діагноз:

С1 — дані тільки клінічного дослідження

С2 — застосовували спеціальні методи дослідження

С3 — дані тільки пробного хірургічного втручання

С4 — дані, отримані після радикальної операції та дослідження післяопераційного препарату

С5 — дані аутопсії

СТАДІЇ МОРФОГЕНЕЗУ ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕНЬ. ФОНОВІ ТА ПЕРЕДРАКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ: ГІПЕРПЛАЗІЯ, ГІПЕРТРОФІЯ. МЕТАПЛАЗІЯ, ДИСПЛАЗІЯ. ПЕРЕДПУХЛИННІ ПРОЦЕСИ. ФАКУЛЬТАТИВНИЙ ТА ОБЛІГАТНИЙ ПЕРЕДРАК

Морфогенез пухлини можна поділити на стадії передпухлинних змін та формування й росту пухлини. Виникненню ЗН часто передують місцеві патологічні стани (захворювання), що виникають на основі загальних змін організму. Такі патологічні процеси називаються передпухлинними. Тривала дія канцерогенних агентів призводить до запалення в тканині, посиленої проліферації клітин і зниження їх дозрівання. При тривалому існуванні цей процес може набути злоякісного перебігу. Передпухлинні зміни, як правило, передують розвитку пухлини, але можливий і розвиток новоутворення de novo.

Серед передпухлинних захворювань виділяють так звані фонові зміни. Фонові зміни проявляються дистрофією, атрофією, склерозом, гіпертрофією, метаплазією, дисплазією. Власне передпухлинними вважають гіпертрофію (гіперплазію), метаплазію та дисплазію. Розвиток пухлин на їхньому тлі все ще необов’язковий (окрім деяких випадків дисплазії), але вірогідність пухлинної трансформації підвищується. Найбільш характерною ознакою передпухлинного процесу є проліферація із затримкою диференціації клітин. Передпухлинні зміни також гістологічно проявляються атипією росту клітин, більшою, ніж у нормі, кількістю мітозів.

Гіпертрофія (гіперплазія) — збільшення об’єму органа або тканини за рахунок збільшення кількості функціонально-спеціалізованих клітин (клітинна гіперплазія) або їх об’єму (внутрішньоклітинна гіперплазія). Гіпертрофія може бути робоча — виникає при підвищеному навантаженні на орган або тканину; вікарна, або замісна — після видалення частини органа або одного з парних органів; нейрогуморальна. Гіпертрофічні розростання можуть виникати при різноманітних патологічних процесах — хронічному запаленні, хронічному набряку. Внаслідок атрофії розвивається вакатна гіпертрофія, при якій втрачену функціональну частину органа чи тканини заміщує сполучна чи жирова. Гіпертрофії та гіперплазії нерідко є підґрунтям для розвитку пухлин.

Метаплазія — перехід однієї тканини в іншу. Зазвичай виникає метаплазія споріднених тканин (в межах одного зародкового листка), але можлива метаплазія в похідні іншого зародкового листка. Метаплазія виникає внаслідок регенерації, тривалих запальних процесів, а також в пухлинах. Відносно часто виявляють кишкову метаплазію слизової оболонки шлунка, залозисту метаплазію плоского епітелію нижньої третини стравоходу (стравохід Баретта), плоскоклітинну метаплазію призматичного епітелію цервікального каналу. Метаплазія може стати фоном для розвитку злоякісної пухлини. В уже існуючих пухлинах також можливий перебіг метапластичних процесів, наприклад, утворення кісткових балок при раку молочної залози або плоскоклітинної метаплазії при раку сечового міхура.

Дисплазія — порушення проліферації та диференціювання епітелію з розвитком клітинної атипії і порушенням гістоархітектоніки. Наприклад, при дисплазії епітелію шийки матки відмічають порушення стратифікації (пошарової будови) епітеліального пласту: базальні (росткові) шари клітин поступово витісняють більш зрілі, при цьому виявляють порушення форми та розміру клітин, атипію ядер, збільшення числа мітозів. Можуть виникати дисплазія і метаплазований епітелій.

Розрізняють три ступені дисплазії: легку, помірну та тяжку. Легка і помірна дисплазія вважаються зворотними. Вони можуть зникати під дією лікування, при припиненні впливу канцерогенного фактора; в окремих випадках навіть спонтанно регресувати. Початкові стадії дисплазії морфологічно подібні процесам регенерації. Але слід розуміти: якщо пухлинна трансформація започаткована (є порушення геному клітини), навіть усунення канцерогенного фактора не зупиняє патологічний процес. Клінічно розрізнити випадки дисплазій, які будуть прогресувати і піддадуться регресії, зазвичай неможливо. Тому всі пацієнти з дисплазіями мають перебувати на диспансерному обліку. Для деяких видів дисплазій існують імуногістохімічні маркери, які дозволяють прогнозувати перебіг захворювання навіть на стадії легкої дисплазії. Наприклад, білок р16 накопичується в епітелії шийки матки, якщо в геном епітеліальних клітин вбудувався онкобілок Е7 вірусу папіломи людини. Це допомагає ретельно спланувати тактику ведення пацієнта.

Найбільш виражені зміни відмічають при третьому ступені дисплазії, коли в тканинах виявляють атипові мітози, ізольовані атипові клітини чи їх скупчення, що не проростають крізь базальну мембрану. Дисплазію III ступеня іноді складно відрізнити від раку in situ («рак на місці»). Дисплазія може мати місце тривалий час, поступово прогресуючи. У разі відсутності лікування або при тривалому впливі канцерогенних факторів дисплазія перетворюється в інвазивну злоякісну пухлину. Так, дисплазія шийки матки, яку викликає вірус папіломи людини, з роками може перетворитися в рак шийки матки. Дисплазія епітелію в аденомах товстої кишки з часом прогресує і перетворюється на аденокарциному товстої кишки.

Залежно від ймовірності перетворення на рак передракові захворювання розподіляють на облігатні та факультативні. Захворювання, з яких завжди розвиваються ЗН, називаються облігатними, а хвороби, що не завжди, але часто перетворюються на рак, називаються факультативними передраками. Всі облігатні та факультативні передпухлинні стани поділяють також на деструктивні та проліферативні. З перших зазвичай розвиваються виразкові та ендофітні карциноми, а з других — екзофітні.

Передракові захворювання, що існують тривалий час, можуть маскувати прояви злоякісної пухлини, особливо на ранніх стадіях, що зумовлює діагностичні помилки.

ДОБРОЯКІСНІ ПУХЛИНИ

Доброякісні пухлини виникають на тому самому фоні, що й злоякісні — під дією канцерогенних факторів, ендокринних порушень, хронічних запальних процесів тощо. Але клітини і тканини, з яких побудована пухлина, залишаються зрілими і так само диференційованими, як і у вихідній тканини. Джерело походження доброякісних пухлин майже завжди можна встановити. Для них характерне порушення будови органа (тканинний атипізм), наприклад, патологічне розростання зрілої сполучної тканини, жирової тканини, судин тощо. Доброякісним пухлинам властивий повільний експансивний ріст. Але вони можуть викликати загрозливі клінічні синдроми, наприклад кровотечі, стискання навколишніх органів та тканин. Доброякісні пухлини (наприклад фіброми, ліпоми, невуси) здатні рецидивувати після нерадикального видалення. Іноді при цьому відбувається малігнізація (табл. 3.1).

Межа між добро- та злоякісною пухлиною не завжди чітка й очевидна. Існує велика кількість пухлин пограничної (англ. borderline) будови (наприклад погранична серозна папілярна цистаденома яєчника). Виділяють пухлини з невизначеним злоякісним потенціалом, наприклад гранульозоклітинна пухлина яєчника. Чіткі критерії злоякісності для таких пухлин відсутні. Деякі з них можуть мати перебіг доброякісний, інші — з часом метастатичний. Тому хворі з такими пухлинами після радикального лікування мають знаходитися під суворим наглядом лікаря.

Таблиця 3.1

ПОНЯТТЯ ПРО CARCINOMA IN SITU. ІНВАЗИВНИЙ РАК. ПОНЯТТЯ ПРО МІНІМАЛЬНИЙ РАК

Початкова стадія розвитку злоякісної епітеліальної пухлини має назву «раку на місці» (раку, або карциноми in situ). Інша назва цього процесу — внутрішньоепітеліальна карцинома (рак). Виникненню «раку на місці» передує дисплазія епітелію. Тяжкий ступінь дисплазії клінічно й морфологічно подібний до «раку на місці», тому сучасні класифікації часто об’єднують ці стани. Атипові клітини поступово заміщують епітеліальний пласт, витісняючи зрілі клітини, епітелій повністю втрачає нормальну будову, іноді формуються вирости атипових клітин над поверхнею епітелію. Базальна мембрана деякий час утримує пухлинні клітини від інвазивного росту. Поширення раку відбувається лише «горизонтально», тобто вздовж базальної мембрани. Таким чином, карцинома in situ може розповсюджуватися далеко за межі первинного вогнища.

Поступово, в ході пухлинної прогресії, клітини «раку на місці» набувають властивостей, які дозволяють руйнувати базальну мембрану. Поширення за межі базальної мембрани дає початок інвазивній карциномі. Початкові фази інвазивного росту мають назву мікроінвазії, або початкової інвазії. Її діагностують лише мікроскопічно. Для верифікації початкової інвазії може бути застосоване імуногістохімічне дослідження білка актину. Гладком’язовий актин є компонентом базальної мембрани, тому відсутність реакції на актин вказує на руйнування базальної мембрани. Наприклад, при внутрішьопротоковій карциномі молочної залози це дозволяє виявити вогнища інвазії.

Виділяється поняття мінімального раку — стадії захворювання, при якій прогноз залишається найбільш сприятливим. Наприклад, мінімальним раком молочної залози вважається розмір вузла ≤5 мм. Однак слід розуміти, що навіть на цій стадії пухлина вже містить мільйони клітин і має метастатичний потенціал.

Після проникнення через базальну мембрану злоякісні клітини можуть проростати в лімфатичні та кровоносні судини, що є першим кроком до системного розповсюдження і визначає здатність пухлини до інвазії. Неопластичні клітини мають тенденцію до розповсюдження за шляхом найменшого опору — вздовж судин, периферичних нервів, анатомічних щілин, фасцій, у жировій клітковині тощо. Пухлинні клітини руйнують і розсувають навколишні тканини. Злоякісна пухлина формує власну строму, яка підтримує її існування, продукує ангіогенні фактори, фактори росту та рецептори до них. Механізми, що беруть участь у інвазії, продовжують вивчати. До них відносять синтез гістолітичних ферментів (протеаз), втрату контактного інгібування та зменшення адгезивної здатності клітин. Злоякісна пухлина також продукує фактори, що пригнічують місцевий імунітет.

МЕТАСТАТИЧНІ ТА РЕЦИДИВНІ ПУХЛИНИ. МЕТАСТАЗУВАННЯ ТА РЕЦИДИВУВАННЯ ЯК ОСОБЛИВОСТІ ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕНЬ. ШЛЯХИ МЕСТАТАЗУВАННЯ. ФАКТОРИ, ЩО СПРИЯЮТЬ МЕТАСТАЗУВАННЮ.
РОЛЬ НЕОАНГІОГЕНЕЗУ

Метастазування — це процес розповсюдження пухлинних клітин з током крові, лімфи, серозної рідини з подальшою фіксацією їх в інтактних тканинах, що призводить до розвитку нових пухлинних вузлів. Метастазування неможливе без набуття пухлинною клітиною здатності проникати в судинне русло. Важлива також здатність окремих клітин чи скупчень клітин «відриватися» від пухлинного пласта (зменшення адгезивних властивостей клітин). Для вибору органа-мішені з метою метастазування необхідна система рецепторів.

Пухлинні клітини, що дають початок метастазу, мають пройти складний шлях розвитку. Їх виживанню заважають захисні системи організму. Метастазування залежить від властивостей організму і характеристик пухлинних клітин. В периферичній крові може циркулювати величезна кількість пухлинних клітин, але виживають лише деякі з них (близько 0,1%). Вважається, що пухлинні клітини, що циркулюють в системному кровотоці, більш чутливі до імунних та неімунних механізмів захисту (турбулентна травматизація клітин в кровотоці, лізис натуральними кілерами тощо).

Виділяють такі основні етапи метастазування:

• поява перших пухлинних клітин. Їх ріст забезпечується поживними речовинами, які надходять з мікросередовища шляхом дифузії;
• пухлинний ангіогенез. Це обов’язковий етап метастазування. Клітини, що розташовані в центрі пухлини, відчувають нестачу поживних речовин і починають продукувати ангіогенні фактори;
• поширення пухлинних клітин (за рахунок витіснення в навколишні тканини, розсіювання через серозні порожнини, гематогенно, лімфогенно);
• проростання пухлини в судинне русло (інтравазація);
• затримка пухлинних клітин в капілярах віддаленого органа шляхом адгезії до ендотелію або базальної мембрани;
• екстравазація (вихід із судинного русла в тканини);
• ріст вторинного пухлинного вузла. Для цього пухлинна клітина має бути колонієутворювальною, тобто володіти здатністю синтезувати власні ангіогенні фактори для розвитку власної судинної системи. Метастази можуть давати початок «метастазам з метастазів».

Невиконання кожного з етапів унеможливлює розвиток клінічно значущого метастазу, призводить до елімінації пухлинних клітин. Таким чином, розвиток метастазу означає селекцію з первинної пухлини найбільш агресивних клітинних клонів. Розвиток метастазів є невипадковим. Регіонарне метастатичне ураження може бути пов’язане з анатомічними та механічними умовами (наприклад особливостями венозного відтоку, лімфатичного дренажу), але віддалені метастази завжди є продуктом взаємодії пухлини та цілісного організму.

Час, необхідний для розвитку метастазу, залежить від типу і властивостей пухлини, індивідуальних особливостей пацієнта. В деяких випадках метастази виявляють швидко, майже відразу за розвитком первинного вогнища, в інших — через десятки років. Можливі так звані латентні (дрімаючі) метастази, які проявляють себе через 7–10 років після видалення пухлини (наприклад при раку молочної залози).

Здатність до метастазування набувають лише деякі клони пухлинних клітин, тому будова метастазів може відрізнятися від первинної пухлини. Будова кількох метастазів однієї пухлини також може бути різною. Наприклад, частина метастазів пігментної меланоми може втратити здатність продукувати пігмент, набути нових морфологічних характеристик. Але часто метастаз і первинна пухлина мають однакову мікроскопічну й антигенну будову. Іноді метастатичні вузли значно більші за об’ємом, ніж первинна пухлина.

Пухлинні клітини можуть поширюватися з током крові (гематогенні метастази), лімфи (лімфогенні), по серозних оболонках, які прилягають до пухлинного вузла (імплантаційні метастази), та використовувати декілька шляхів (змішані метастази). Виділяють також транзиторні метастази, які виникають вздовж шляху метастазування. Пухлинні клітини можуть поширюватися також вздовж фізіологічних просторів (інтраканалікулярні метастази), зокрема, вздовж нервів (периневральне метастазування). Для кожного виду пухлин характерний свій переважний шлях метастазування. Наприклад, саркоми метастазують гематогенно, карциноми (рак) — в основному лімфогенно. При імплантаційному (контактному) метастазуванні пухлинні клітини поширюються по поверхні серозних оболонок, що прилягають до пухлини. Наприклад, при серозному раку яєчника відбувається поширення комплексів раку по очеревині і розвиток канцероматозу очеревини; при периферичному раку легені можливий канцероматоз плеври.

Поширення пухлинних клітин по серозній порожнині може відбутися ятрогенно (внаслідок лікувальних або діагностичних маніпуляцій), наприклад, при помилковому видаленні малігнізованої кисти яєчника через лапароскоп. Тому онкологічна настороженість важлива для лікарів всіх спеціальностей, а хворих з підозрою на злоякісний процес слід обстежувати і лікувати тільки в спеціалізованих закладах.

Метастази також бувають локорегіональними (ураження локальних груп лімфатичних вузлів) і віддаленими (віддалені лімфатичні вузли інших груп, інші органи). Для кожної пухлини критерії місцевих і віддалених метастазів визначені класифікацією TNM. Проростання в сусідній орган не є метастазом.

Кожна пухлина має свої типові місця метастазування, наприклад, рак передміхурової залози часто дає метастази у кістки, рак легені — у надниркову залозу.

Можуть виявляти так звані анонімні метастази, тобто метастази з невідомого первинного вогнища. У такому випадку необхідне всебічне обстеження пацієнта з урахуванням типової локалізації метастазу і його гістологічної та антигенної будови. Для верифікації анонімного метастазу часто використовують імуногістохімічне дослідження, яке дозволяє звузити діагностичний пошук та визначити локалізацію первинної пухлини.

Слід пам’ятати, що при поширеному метастатичному процесі первинна пухлина може бути надзвичайно малого розміру.

Неоангіогенез — процес утворення нових судин. Це один із механізмів стимуляції росту пухлини та її поширення. За останні 25 років створена теорія пухлинного ангіогенезу. Для розвитку пухлини необхідна добре розвинута судинна система, щоб постачати кисень, фактори росту, гормони, ферменти, поживні речовини. Доведено, що темпи росту пухлини і метастазування залежать від того, наскільки розвинута судинна система.

На теперішній час фактори ангіогенезу виділено у чистому хімічному вигляді. Також синтезовані фактори, що призводять до регресії судин (тобто їх фрагментації, запустіння та загибелі). В умовах недостатності кровопостачання пухлина отримує поживні речовини та кисень шляхом дифузії та зазвичай не виростає більше ніж 1–2 мм в діаметрі. У безсудинних пухлинах темпи клітинного росту дорівнюють темпам їх загибелі, тому пухлина не починає рости аж допоки у ній не розпочнеться ріст нових кровоносних судин з поряд розташованих капілярів. Цей процес прийнято називати неоангіогенезом. У процесі неоангіогенезу формується нова капілярна сітка, яка кровопостачає пухлину. Виражену ангіогенну дію мають: фактор росту ендотелію судин (VEGF), основний та кислий фактори росту фібробластів (FGF), інсуліноподібний фактор росту I, фактор росту гепатоцитів (HGF), ангіопоетин, плацентарний фактор росту (PLGF), рецептор епідермального фактора росту (EGFR), що пов’язаний із гепарином (EGF), фактор росту тромбоцитів, трансформуючий фактор росту β (TGF-β).

Найбільш вивчені ангіогенні фактори родини VEGF, до якої відносять 6 глікопротеїнів: VEGF-А, VEGF-В, VEGF-С, VEGF-D, VEGF-Е, PLGF-1 та 2. Ліганди VEGF виявляють ангіогенні ефекти за допомогою декількох рецепторів. Активація рецепторів VEGF запускає процес передачі безлічі сигналів, що регулюють виживання ендотеліальних клітин, їх міграцію, інвазію, проліферацію та диференціацію, а також мобілізацію клітин — попередників ендотеліальних клітин із кісткового мозку у кров’яне русло. VEGF підвищують проникність стінки судин, що призводить до відкладання білків у інтерстиціальній тканині та сприяє ангіогенезу. VEGF також індукує експресію генів, які пов’язані із забезпеченням процесу згортання крові та фібринолізу.

Першими були виявлені два рецептори ендотеліальних клітин — специфічні рецептори тирозинкінази VEGF-1 та VEGF-2. Доведено, що вони мають експресію на гемопоетичних клітинах різних клітинних поколінь у дорослих людей. Ці рецептори складаються із 7 позаклітинних ділянок імуноглобулінів, одиничного трансмембранного домену та домену тирозинкінази. Нещодавно виявлено ще один рецептор тирозинкінази VEGF-3. Він бере участь у лімфангіогенезі.

Гіперекспресія VEGF асоціюється із пухлинною прогресією та несприятливим клінічним перебігом при багатьох карциномах, у тому числі при карциномі молочної залози.

VEGF має різноманітну біологічну активність шляхом стимуляції відповідних рецепторів, розташованих на ендотеліальних клітинах. По-перше, він є одним з ключових індукторів судинної проникності, яка у 50 тис. разів потужніша за гістамін. По-друге, VEGF призводить до змін у морфології ендотеліальних клітин, стимулює їх міграцію та ріст. Проліферація ендотелію відбувається із залученням VEGF-2, активацією позаклітинних кіназ Erk1/2 та JNK/SAPK. По-третє, VEGF пригнічує апоптоз шляхом активації PI3K-Akt-шляху і тим самим підвищує виживаність клітин. По-четверте, VEGF активує ряд ферментів, що беруть участь у процесі деградації базальної мембрани.

Гіперекспресія білка VEGF має прогностичне значення для раку молочної залози, перспективним є питання блокування функції рецептора VEGF для лікування хворих. Існують таргетні препарати для лікування хворих на рак, який має експресію VEGF.

Наявність у пухлині ангіогенних факторів, наприклад рецепторів ендотеліального фактора росту (VEGFR), є важливою прогностичною характеристикою пухлини. Існує декілька типів факторів VEGFR. Вони визначаються імуногістохімічно.

Деякі пухлини, наприклад меланома, формують аномальні судини без ендотелію, лише з власних клітин (так звана васкулогенна мімікрія). Це дозволяє пухлинним клітинам безпоседньо контактувати із кров’ю, швидко поширюватися організмом.

Рецидив пухлини — поява новоутворення на попередньому місці після проведеного лікування. Пухлина розвивається з окремих клітин, що залишилися в ділянці пухлинного поля. Деякі пухлини, наприклад саркоми, мають дуже високий ризик рецидиву. Це слід враховувати при плануванні терапії. Рецидивні пухлини можуть відрізнятися за гістологічною будовою та клінічним перебігом від первинної пухлини.

ТЕОРІЯ ПРИРОДНОЇ ІСТОРІЇ РАКУ. ДОКЛІНІЧНИЙ ТА КЛІНІЧНИЙ ПЕРІОДИ РОЗВИТКУ РАКУ

Період від появи гіпотетичної «першої» пухлинної клітини до досягнення пухлиною критичної маси і смерті пацієнта отримав назву природної історії пухлини (англ. natural history of cancer), вона описує закономірності існування пухлини без лікування. Тривалість її залежить від типу пухлини (швидкості росту та її метастазів, якщо ця пухлина дає метастази, часу початку метастазування тощо). У деяких випадках до природної історії пухлини включають і передпухлинне ураження. Наприклад, природна історія раку шийки матки починається від інфікування епітелію високоонкогенним вірусом папіломи людини і закінчується розвитком інвазивного раку, але лише у невеликої частини інфікованих жінок відмічають рак шийки матки. Природна історія колоректального раку починається з надмірної проліферації та дисплазії епітелію в аденомі товстої кишки.

Виділяють фактичну і потенціальну історію пухлини. Потенціальна швидкість визначається умовно, при цьому припускають, що проліферують 100% клітин, і втрати клітин відсутні. Вивчення фактичної швидкості росту пухлини проблематичне з етичних міркувань, бо передбачає визначення динаміки росту пухлини без відповідного протипухлинного лікування. Практично це можливо лише при відмові пацієнта від лікування. Частково вивчення природної історії можливе під час програм скринінгу. Природна історія колоректального раку і раку молочної залози становить близько 10–15 років.

Швидкість росту пухлини визначають залежно від середнього фактичного часу подвоєння первинної пухлини. Наприклад, середній час подвоєння раку молочної залози становить 90–100 днів, а час до загибелі пацієнтки оцінюється приблизно в 40 подвоєнь об’єму пухлини. Ріст раку молочної залози як типової і поширеної пухлини вважається експоненціальним. Але більшість моделей природної історії є суто математичними і в дійсності мають перебіг з індивідуальними особливостями.

У природній історії пухлини виділяють доклінічний і клінічний періоди.

Доклінічний період є «підводною частиною айсбергу», за тривалістю він безперечно домінує над клінічним періодом. Від появи перших морфологічних ознак злоякісності до її клінічних проявів минає значний проміжок часу, що обчислюється інколи роками. З біологічної точки зору, якою б «ранньою» не була злоякісна пухлина, вона завжди буде «пізньою», оскільки завжди існує протягом тривалого часу. Математичні розрахунки природної історії можуть вказати на доклінічній період існування пухлини. Наприклад, розрахунки для моделей раку молочної залози вказують, що доклінічний період може сягати 8,5 року! Слід пам’ятати, що в таких моделях багато припущень, наприклад, що пухлина відпочатку моноклональна, що ріст пухлини в доклінічну фазу експоненціальний тощо. Але такі моделі допомагають краще зрозуміти закономірності існування пухлини, спланувати профілактичні заходи.

Доклінічний період починається з ініціації пухлини. Ініціація — перша головна подія природної історії. Під час ініціації відбувається незворотне пошкодження ДНК клітини. Під час промоції подальший вплив канцерогену фіксує та підтримує ураження ДНК. Згідно із сучасними поглядами, в цей час відбувається накопичення мутацій в онкогенах та антионкогенах. Згодом настає пухлинна прогресія, тобто поступова втрата диференціювання дочірніх клітин, набуття ними здатності до автономного розмноження, інвазивного росту та метастазування. Прогресія є багатокроковим процесом.

Початок метастазування є другою за значимістю подією природної історії пухлини. Воно стає можливим із початком неоангіогенезу в пухлині. Розрахунки свідчать, наприклад, що метастазування раку молочної залози теоретично можливе уже на стадії 100–200 клітин, тобто метастази утворюються задовго до клінічного прояву пухлини. Це демонструє необхідність активного виявлення захворювання у пацієнтів на доклінічний стадії.

У кінцевий період виявляють клінічний прояв пухлини та/або її метастазів, включаючи локальну і загальну симптоматику (токсичний вплив, паранеопластичний синдром, біль, кахексія, лихоманка тощо).

ОСНОВНІ КЛІНІЧНІ ФЕНОМЕНИ ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕНЬ (А.А. Бурлака)

Системна дія пухлини на організм проявляється у вигляді неспецифічних симптомів — загальної імунодепресії, лихоманки, анемії, кахексії та специфічних паранеопластичних синдромів. В організмі носія пухлини є тенденція до розвитку алкалозу. У пухлині зажди підвищений метаболізм жирів, що пов’язано із високою інтенсивністю поділу клітин, що потребує синтезу ліпідних компонентів цитоплазматичних мембран. Також в клітинах пухлин відмічають високий рівень білкового синтезу при відносному зниженні продукування гістонів. Ріст пухлини потребує ряду незамінних амінокислот, які захоплюються із крові, останнє призводить до білкового голодування онкологічного хворого. Тому в крові хворих особливо із великими пухлинами реєструють низькі рівні сироваткового альбуміну та дещо підвищені рівні глобулінів.

Для пухлинного росту характерним є феномен субстратних пасток. Безперервний ріст пухлини призводить до дефіциту продуктів, необхідних для життєдіяльності організму, таких як глюкоза, амінокислоти, ліпіди, холестерин та ін. Розвиток кахексії у пацієнтів із поширеними формами раку спричинений метаболічними особливостями пухлинного росту.

Відомо, що клітини пухлини здатні виживати в умовах клітинної гіпоксії, однак при великих розмірах пухлини часто виникає масовий некроз клітин — розпад пухлини, що проявляється синдромом неспецифічної ендогенної інтоксикації. При цьому відбувається всмоктування великої кількості продуктів розпаду тканин пухлини, відмічають розлади всіх видів обміну речовин, ці процеси пояснюють клініку інтоксикації онкологічних хворих.

Метаболіти некрозу клітин пухлини спричиняють пошкоджувальну дію на мембрани клітин органів та систем організму. Активація процесів окиснення ліпідів та білків під дією високих рівнів вільних радикалів, генерованих мітохондріями клітин пухлини, призводить до формування нестабільності геному, окисної модифікації білків, що зокрема може призводити до втрати молекулою гемоглобіну своїх функцій, оскільки при окисному пошкодженні гемоглобіну можливе заміщення молекули кисню та оксиду азоту.

Клінічна симптоматика ЗН характеризується великим різноманіттям та залежить від багатьох факторів: локалізації пухлини, її гістологічної будови, характеру росту, поширеності процесу, віку пацієнта, наявності супутніх захворювань. Так, клінічна картина захворювання залежить від анатомічної локалізації пухлини. Наприклад, при ураженні шлунково-кишкового тракту можуть виявляти кахексію, анемію; при ураженні печінки — зміни в обміні речовин. Особливості локалізації пухлини в самому органі також визначають клінічну картину. Пухлина, що розташована в пілоричному відділі шлунка, має симптоми стенозу; тоді як пухлина кардіоезофагеальної зони призводить до розвитку дисфагії.

Часто при IV стадії захворювання основна симптоматика може бути пов’язана не із первинною пухлиною, а з її метастазами. Так, перші симптоми захворювання раку легені (при невеликих розмірах пухлини) та метастатичному ураженні головного мозку можуть виникати з боку головного мозку. Часто рак передміхурової залози діагностують після виявлення метастатичного ураження кісток, що супроводжується сильним больовим синдромом.

Окрім місцевих симптомів, злоякісні пухлини того чи іншого органа проявляються загальними симптомами. У міру свого розвитку ЗН можуть руйнувати життєво важливі органи та цілі системи організму. Однак ріст пухлин, переважно злоякісних, може супроводжуватися порушеннями, які впливають на обмін речовин, нервову, ендокринну та імунну систему. Таким чином, новоутворення можуть проявляти як місцеву, так і системну дію на організм хворого. Місцеві зміни виникають у результаті прямої дії пухлинних клітин на здорові тканини, що безпосередньо межують із новоутворенням.

Місцева дія пухлини проявляється рядом клінічних феноменів, які дозволяють діагностувати її клінічно. Виділяють наступні групи симптомів новоутворення:

• пухлинного утворення;
• обтурації;
• компресії;
• деструкції.

Наявність пухлини можна діагностувати візуально та шляхом пальпації. При пальпації можна визначити анатомічну ділянку, де локалізована пухлина, розміри, консистенцію, взаєморозташування з органами, що її оточують. Одночасно при обстеженні слід пальпувати всі регіонарні лімфатичні вузли. Метастатично уражені лімфатичні вузли зазвичай збільшені в розмірах, щільні, можуть мати нерівну поверхню, бути спаяними із оточуючими тканинами чи іншими лімфатичними вузлами.

Обов’язковою при обстеженні онкологічного хворого є пальпація органів черевної порожнини, особливо печінки. У печінці можуть локалізуватися віддалені метастази будь-яких злоякісних пухлин. Пальцеве обстеження прямої кишки та вагінальне обстеження дають додаткову інформацію про стан органів малого тазу. Викликати компресію та порушувати прохідність порожнистих органів можуть і доброякісні пухлини при певних локалізаціях, що чинить смертельну небезпеку. Ріст пухлини в просвіті порожнистого органа може спричинити закриття просвіту та порушення пасажу його вмісту, що визначає синдром стиснення та обтурації. Наприклад, пухлини стравоходу спричиняють розвиток дисфагії чи повної непрохідності стравоходу. Пухлини будь-якої локалізації шлунково-кишкового тракту порушують пасаж їжі. Новоутворення пілоричного відділу шлунка викликають блювання та різке виснаження організму, кишечнику — непрохідність, сечоводу — анурію, гортані — стеноз, ядуху, бронха — ателектаз легеневої тканини, при пухлинах жовчовивідних протоків виникають холестаз та механічна жовтяниця. Пухлини головного мозку можуть спричиняти компресію життєво важливих центрів. При прогресуванні пухлини можливий її розпад, що може ускладнитися ерозією судин та кровотечею, які інколи важко зупинити. Некроз пухлини може призвести до перфорації стінки органа (стравохід, шлунок, кишечник, сечовий міхур). При метастатичному ураженні кісток чи первинних пухлинах можливий розвиток патологічних переломів.

ПЕРВИННО-МНОЖИННІ ПУХЛИННІ УРАЖЕННЯ (О.Т. Енгел)

Первинно-множинні злоякісні пухлини (ПМЗП) — це виникнення в одному організмі декількох первинних новоутворень. Частота ПМЗП, за даними численних досліджень, становить в середньому 2,47% і, на думку багатьох авторів, підвищується за останні десятиліття. Останнє зумовлено декількома причинами. По-перше, сучасні досягнення діагностики і лікування дозволили значно збільшити тривалість життя онкологічних хворих, що підвищило потенційні можливості виникнення і клінічних проявів нових пухлин. По-друге, слід зазначити, що при цілеспрямованому обстеженні пацієнтів частота ПМЗП значно перевищує частоту їх виявлення при розтині і рутинному клінічному спостереженні. Крім того, не викликає сумнівів наявність зв’язку між підвищенням захворюваності на солітарні та ПМЗП.

Найпоширеніші критерії первинної множинності пухлин сформульовані в роботі J. Warren і O. Gates (1932):

• кожна пухлина повинна мати чітку картину злоякісності;
• пухлини мають розміщуватися окремо;
• необхідно виключити вірогідність метастатичного походження однієї пухлини по відношенню до іншої.

ПМЗП відповідно до строків їх виявлення прийнято поділяти на синхронні і метахронні. Дослідниками встановлено факт переважання метахронних пухлин усіх локалізацій над синхронними. Окрім того, виділяють групи синхронно-метахронних та метахронно-синхронних пухлин. Часовий інтервал, що є критерієм синхронності і метахронності, становить 6 міс. Зараз можна говорити про одночасне і послідовне виявлення пухлин, але аж ніяк не про час їх виникнення.

Розгорнута патогенетична класифікація полінеоплазій запропонована Я.В. Бохманом і Є.П. Рибіним:

• первинно-множинні гормонозалежні і пов’язані з особливостями дієти аденокарциноми органів репродуктивної системи і їх поєднання з колоректальним раком;
• плоскоклітинний рак дистальних відділів жіночих статевих органів, викликаний вірусом папіломи людини (HPV-синдром);
• пухлини, пов’язані з палінням і, меншою мірою, із вживанням алкоголю (пухлини органа дихання, ротової порожнини, стравоходу);
• пухлини різних локалізацій, індуковані ПТ і хіміотерапією;
• спостереження, що важко систематизуються, при яких спільні патогенетичні фактори не простежуються, а частота не перевищує очікуваної.

У осіб, вилікуваних від злоякісних пухлин в дитячому віці, ризик розвитку другої пухлини в 10 разів вищий, ніж у хворих, у яких пухлини з’явилися у зрілому віці.

Діагноз «первинно-множинні пухлини» дозволяє припустити наявність у пацієнта класичного спадкового раку чи іншої причини надзвичайно високої схильності до онкологічної патології. Наприклад, широко відомі спадкові й набуті захворювання, пов’язані із підвищеною ламкістю хромосом і порушенням процесів репарації ДНК, при яких зростає частота розвитку ЗН, у тому числі ПМЗП — синдром Лі — Фраумені, Лінча і т.п.

Існує група метахронних пухлин, індукованих хіміопроменевою терапією. Відома канцерогенна активність протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів, зокрема циклофосфану, похідних нітрозосечовини, хлорамбуцилу і мелфолану. Також не виключена роль іонізуючого випромінювання ПТ, комбіноване лікування, обстеження онкологічних хворих) у розвитку ПМЗП.

Сучасні досягнення експериментальної онкології, розвиток традиційних і впровадження нових методів лікування дозволяють планувати адекватний об’єм протипухлинних заходів, визначати прогноз різних новоутворень, збільшити тривалість і підвищити якість життя хворих. Визначення стратегії лікування ПМЗП має спиратися на вихідні дані: синхронне чи метахронне виявлення пухлин, локалізація і стадія гістогенезу кожної з них, прогноз кожної пухлини, соматичний стан хворого, реальна оцінка можливостей протипухлинного впливу на кожну з пухлин і їх поєднаного застосування. Основна теза стратегії лікування ПМЗП полягає у необхідності послідовного чи паралельного лікування всіх пухлин, якщо дозволяє стан хворого.

Гормонально залежні новоутворення (рак молочної залози, матки, яєчника), які часто супроводжуються карциномою товстої кишки, помітно переважають серед різноманітних поєднань ПМЗП. Пухлини вказаних локалізацій складають синдром гормонозалежних полінеоплазій (hormonal/diet related рак), провідну роль у виникненні якого відіграють ендокринно-обмінні порушення і генетична схильність. Ризик розвитку раку тіла матки, раку молочної залози, яєчника і товстої кишки суттєво збільшується у хворих, які вже мають пухлину в одному з перерахованих органів. Пацієнти з раком молочної залози в 2 рази частіше хворіють на рак яєчника, у пацієнтів із раком яєчника ризик розвитку раку молочної залози і товстої кишки підвищується в 3–4 рази. Для синдрому гормонозалежних полінеоплазій найхарактерніша абсолютна (одночасне виявлення), чи відносна (короткі інтервали між клінічними проявами пухлин) синхронність. Основним спільним фактором для всіх вищезгаданих новоутворень окрім факторів метаболічної природи є латентна або явна хронічна гіперестрогенемія. Велике значення надається гіперактивності гіпоталамо-гіпофізарної системи, що призводить до надлишкової секреції пролактину, гормону росту, кортизолу і хронічної гіперестрогенізації в умовах, коли їй не протистоїть адекватна секреція прогестерону. Поєднання раку молочної залози, тіла матки і ободової кишки найчастіше відмічають у хворих з вираженими ендокринними порушеннями — гіперестрогенією, ожирінням, цукровим діабетом.

Прогноз при синдромі гормонозалежних полінеоплазій багато в чому визначається рівнем рецепторів стероїдних гормонів. Віддалені результати лікування хворих із синхронними полінеоплазіями гірші, ніж пацієнток з одиночною пухлиною в молочній залозі. Найбільш незадовільні результати — при синхронному виявленні більше двох ПМЗП.

ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ (Ю.І. Зайвелєва)

Давно відомо, що злоякісні пухлини проявляються не тільки місцевими симптомами, але й чинять неспецифічну дію на організм незалежно від характеру, локалізації та розповсюдженості пухлинного процесу.

Паранеопластичні синдроми (ПС) — це клініко-лабораторні прояви, зумовлені не локальним ростом первинної або метастатичної пухлини, а неспецифічними реакціями з боку різних органів і систем або ектопічною продукцією пухлиною біологічно активних речовин. Термін «паранеопластичний синдром» був запропонований у 1948 р.

Загальна характеристика. Незважаючи на різноманітність характеру та вираженості клініко-лабораторних проявів, часу виникнення та подальшого розвитку, можна виділити деякі загальні ознаки та закономірності ПС:

• патогенетичні механізми;
• розвиток тільки при ЗН;
• неспецифічність клініко-лабораторних проявів;
• відсутність паралелізму з місцевими симптомами пухлин;
• можливість виникнення до початку локальної симптоматики пухлини;
• резистентність до проведеної терапії;
• зникнення після радикального лікування пухлини та повторна поява при її рецидиві.

У патогенезі ПС мають значення реакції імунної системи у відповідь на наявність пухлинного, імунологічно чужорідного антигену. Інший патогенетичний механізм — ектопічна продукція пухлинними клітинами біологічно активних речовин або ж, навпаки, поглинання в процесі росту новоутворенням необхідних організму речовин.

Особливістю ПС є те, що вони виникають тільки при злоякісних пухлинах. Відзначається деяка «прив’язаність» окремих ПС до пухлин певної локалізації та морфологічного складу, але суворої специфічності не існує. Крім того, багато проявів, що розглядаються в рамках ПС, відмічають при непухлинних захворюваннях або як самостійні захворювання та синдроми.

Хронологія виникнення ПС відносно появи локальних симптомів первинної пухлини може бути різною. В одних випадках ПС передують місцевим симптомам пухлини, можуть виникати одночасно з ними або ж після верифікації процесу.

Необхідно зазначити, що в основному ПС резистентні до лікування та схильні до рецидивування. У той же час, може зменшуватися їх вираженість або вони можуть повністю зникати на фоні лікування пухлини та виникати знову при подальшому перебігу онкологічної хвороби.

Найбільш раціональне та практично виправдане групування всіх ПС ґрунтується на провідних клініко-лабораторних ознаках, що відображають ураження відповідних органів і систем (органно-системний принцип):

• ендокринні;
• гематологічні;
• шкірні;
• суглобово-кістково-м’язові;
• неврологічні;
• нефрологічні;
• метаболічні.

ЕНДОКРИННІ ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

Найчастіші та найбільш вивчені ПС — ендокринні. Вони виникають в результаті ектопічного вироблення гормонів. Деякі пухлини можуть продукувати одночасно декілька гормонів, що ускладнює діагностику.

Критерії діагностики:

• підвищений вміст гормонів;
• зниження вмісту гормонів після видалення або іншого лікування пухлини;
• збереження підвищеного вмісту гормону після видалення ендокринної залози, що в нормі виробляє цей гормон;
• артеріовенозний градієнт вмісту гормонів поза судинним ложем пухлини.

Ектопічна продукція адренокортикотропного гормону (АКТГ) — перший ідентифікований паранеопластичний ендокринний синдром. Найчастіше ектопічну продукцію АКТГ відмічають при дрібноклітинному раку легені та атипових карциномах.

Підвищений вміст кортизолу виявляють у хворих з аденокарциномою та крупноклітинним раком легені, іншими карциноїдними пухлинами, тимомою, пухлинами з клітин нервового гребня, медулярним раком щитоподібної залози. Клітини пухлин цих органів секретують не тільки АКТГ, але й інші гормони — соматотропний (СТГ), тиреотропний (ТТГ), пролактин, гонадотропіни, антидіуретичний (АДГ). Крім того, в пухлинах визначено секрецію паратиреоїдного гормону (ПТГ), кальцитоніну, простагландинів, кінінів, еритропоетину тощо. Більшу частину випадків ПС відмічають в осіб похилого віку (зазвичай 50–70 років), з однаковою частотою у чоловіків та жінок.

Для більшості хворих клінічна картина гіперкортицизму нехарактерна. У них відсутнє ожиріння, навпаки, розвивається кахексія. Основні симптоми: гіперпігментація шкіри та слизових оболонок, що виражена більшою мірою, ніж при хворобі Іценко — Кушинга, і прогресуюча м’язова слабкість. У більшості хворих виявляють гіпокаліємію та метаболічний алкалоз. При дуже високому рівні кортизолу відмічають стероїдний діабет, артеріальну гіпертензію, набряки, м’язову слабкість, місяцеподібне обличчя, атрофічні смуги на шкірі. Рідше виявляють порушення психічного статусу, виражену втомлюваність та анорексію, викликану ефектом білкових фрагментів з опіатоподібними властивостями.

Діагноз підтверджується підвищенням рівня АКТГ >200 пг/мл кортизолу >40 мг% (без добових коливань) у плазмі крові та негативним тестом пригнічення секреції дексаметазоном.

У лікуванні методом вибору є радикальне видалення пухлини, але це часто неможливо внаслідок пізньої топічної діагностики та метастазування. При неоперабельній пухлині застосовують ПТ, хіміотерапію (у деяких випадках це може призвести до карциноїдного кризу, однією з причин якого може бути непереносимість протипухлинних препаратів на фоні гіперкортицизму) або їх поєднання. Симптоматичне лікування спрямоване на усунення порушень електролітного балансу, білкової дистрофії та нормалізацію вуглеводного обміну.

Синдром ектопічної продукції АДГ. Клінічні прояви: водна інтоксикація, слабкість, поганий апетит, зниження когнітивних функцій. Лабораторні показники: гіпонатріємія, зниження осмолярності крові, підвищення осмолярності сечі за рахунок підвищення вмісту натрію. При цьому відсутні ознаки гіповолемії. Зберігається нормальна функція нирок, надниркової і щитоподібної залози. При прогресуванні можливі делірій і судоми. Розвивається у 3–15% хворих на дрібноклітинний рак легені, при пухлинах голови та шиї. Деякі хіміотерапевтичні препарати можуть індукувати транзиторне підвищення АДГ (вінкристин, вінбластин, вінорелбін, іфосфамід, циклофосфамід, цисплатин).

Хоріонічний гонадотропін (ХГТ). Прояви: гінекомастія у чоловіків. Причина: герміогенні пухлини яєчка та пухлини легені, карцинома кори надниркової залози, гепатома, рак шлунково-кишкового тракту.

Людський плацентарний лактоген (ЛПЛ). Прояви: підвищення рівня естрогену, ХГТ, гінекомастія. Підвищення рівня ЛПЛ у невагітних жінок — прояв ПС.

Рилізинг-гормон гормону росту. Прояв: акромегалія. ПС при пухлинах підшлункової залози, бронхіальному карциноїді.

Пролактин. Клінічний прояв: галакторея. У жінок при ЗН легені, товстої кишки, молочної залози, яєчника, шийки матки, гіпернефромах.

Тиреоїдстимулювальний гормон. Клінічний прояв: тиреотоксикоз. При пухлинах яєчка.

Гіпоглікемія розвивається при реалізації різних механізмів: виділення інсуліноподібних факторів росту 1 і 2, гіперметаболізм глюкози, масивне проростання пухлини в печінку, виділення речовин, що стимулюють продукцію інсуліну, проліферація рецепторів до інсуліну та секреція інсуліну пухлиною. Розвивається при інсуліномах, саркомах, мезотеліомах.

Карциноїдний синдром є одним із варіантів ПС, що виявляють у 2% хворих бронхогенним раком. В основі клініки лежить продукція пухлинною тканиною (легеня, кишечник, підшлункова залоза) серотоніну, гастрину, глюкагону, інсуліноподібного пептиду, вазоактивних інтестинальних пептидів та інших біологічно активних речовин.

Клініка: тахікардія, гіпотонія, тремор, диспептичні розлади, припливи, гіперемія обличчя і шиї, відчуття тривоги. Ці прояви можуть відмічати в різноманітних комбінаціях і певною мірою визначаються локалізацією карциноїда.

Лабораторна верифікація карциноїда здійснюється шляхом дослідження рівня серотоніну в крові та його метаболітів в сечі.

Кальциноз органів і тканин. Різні варіанти бронхогенного раку, раку нирки, підшлункової залози, передміхурової залози та яєчника можуть секретувати паратгормон за відсутності пухлинного ураження кісток (наприклад при метастазах). При тривалій надлишковій секреції паратгормону можливий розвиток кальцинозу органів і тканин, підвищення шлункової секреції.

Гіпокальціємія. Деякі пухлини можуть секретувати кальцитонін — антагоніст паратгормону, що пригнічує мобілізацію кальцію з кісток та посилює виділення кальцію через нирки, у результаті чого розвивається гіпокальціємія з відповідними клінічними проявами (судоми).

ГЕМАТОЛОГІЧНІ ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

При таких станах можуть відмічатися: патологія ростків крові; патологія згортальної системи (коагулопатії); циркулюючі імуноглобуліни (Ig).

ПАТОЛОГІЯ РОСТКІВ КРОВІ

Еритроцитоз (підвищення кількості еритроцитів до 200 · 10¹²/л і більше) — виявляють при раку нирки, мозочку, печінки, яєчника. Основним механізмом даного синдрому є продукція пухлинними клітинами еритропоетину. Нерідко необхідно проводити диференційний діагноз з еритремією, для якої більш характерні наявність панцитозу та плетору.

Еритроцитарна аплазія — у 50% хворих при повній еритроїдній аплазії відмічають тимому.

Аутоімунна гемолітична анемія — зазвичай викликається Ig, що синтезуються клітинами лімфоми або хронічного лімфолейкозу.

Мікроангіопатичні гемолітичні анемії зумовлені механічним руйнуванням еритроцитів у самій пухлинній тканині або нитками фібрину в мікросудинах при розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ-синдром).

Лейкоцитоз виявляють навіть за відсутності уражень кісткового мозку. Слід виключити інші можливі причини лейкоцитозу, у тому числі інфекційні та інші запальні процеси. Найчастіше лейкоцитоз відмічають при злоякісних пухлинах шлунку, легені, підшлункової залози, меланомі, пухлинах ЦНС, лімфогранулематозі та крупноклітинній лімфомі.

Гранулоцитоз (підвищення рівня лейкоцитів >15 · 10⁹/л) відмічають при хворобі Ходжкіна, лімфомі, пухлинах шлунку, легені, підшлункової залози, при меланомі.

Гранулоцитопенія найчастіше зумовлена метастазуванням пухлини в кістковий мозок, пригніченням гранулопоезу при спеціалізованому лікуванні.

При хворобі Ходжкіна можливі виділення антитіл проти гранулоцитів, розвиток еозинофілії. При рентгенологічному обстеженні органів грудної клітки картина може нагадувати синдром Леффлера, який характеризується вузликовими інфільтратами в легенях, кашлем та лихоманкою.

Тромбоцитоз (кількість тромбоцитів >450 · 10⁹/л) виявляють приблизно у третини всіх хворих зі злоякісними пухлинами. За наявності ідіопатичної тромбоцитопенії необхідно призначати гідроксисечовину для зниження рівня тромбоцитів.

Тромбоцитопенія часто буває зумовлена побічними ефектами хіміотерапії, ураженням кісткового мозку тощо. Синдром, що нагадує аутоімунну тромбоцитопенію, відмічають при лімфогранулематозі, лімфомі, деяких лейкозах та окремих солідних пухлинах.

КОАГУЛОПАТІЇ

Одним з ПС у онкологічних хворих є порушення гемостазу зі схильністю до гіперкоагуляції та розвитком тромботичних ускладнень. Найчастіше при пухлинах виникають тромбози глибоких вен. За деякими даними, приблизно у третини хворих на рак тіла і хвоста підшлункової залози при аутопсії виявляли флеботромбози. Паранеопластичні флеботромбози вирізняються мігруючим характером, рецидивуючим перебігом, стійкістю до антикоагуляційної терапії, нерідко супроводжуються розвитком легеневих емболій.

Подібна клінічна ситуація повинна бути нагодою для проведення онкологічного пошуку. У випадках своєчасного радикального видалення пухлини можливе стійке виліковування від рецидивуючих тромбозів. В основі тромботичних процесів при пухлинних захворюваннях лежать тромбоцитоз, а також продукція пухлиною фібринопептиду А (пухлинний маркер), кількість якого може бути пропорційною до розміру пухлини. Активація системи гемостазу в онкохворих реалізується за зовнішнім механізмом згортання, тобто шляхом дії тканинного тромбопластину на фактори VII і X. Багато пухлинних клітин продукують велику кількість тканинного тромбопластину, а також особливого «ракового прокоагулянту», що здатні активувати VII і X фактори.

Необхідне ретельне обстеження при виявленні або почастішанні тромбозів, особливо за наявності інших проявів, що можуть носити паранеопластичний характер (лихоманка, артралгії тощо).

ШКІРНІ ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

Часто паранеопластичні прояви локалізуються на шкірі. Відомо декілька десятків дерматозів, що відмічають при злоякісних пухлинах, але не всі мають однакову діагностичну цінність.

Чорний акантоз — класичний ПС зі шкірними проявами. Виявляють переважно при раку шлунка, підшлункової залози, прямої кишки, рідше — при раку молочної залози та яєчника. Особливо насторожує наявність чорного акантозу в осіб віком старше 40–50 років, у яких, за різними даними, цей дерматоз асоціюється із пухлинами шлунково-кишкового тракту у 60–100% випадків. Проявляється пігментацією шкіри від сіро-кавового до чорного кольору, бородавчастими розростаннями, гіперкератозом. Приблизно у 50% хворих відмічають сосочкові розростання на слизових оболонках порожнини рота, статевих губ. Зміни локалізуються переважно на задній поверхні в ліктьових згинах, стегново-пахвинних складках, навколо пупка, ануса, на зовнішніх статевих органах.

Кільцеву центробіжну еритему Дар’є частіше відмічають при раку молочної залози та шлунково-кишкового тракту. Схильна до периферичного радіарного росту (центробіжна еритема). Проявляється блідо-рожевими набряклими червоними висипаннями. Елементи висипу мають підвищений ободок та центр, що запав, з нормальним кольором шкіри, без злущення. Найчастіша локалізація — тулуб, рідше — шия та кінцівки.

Герпетиформний дерматит Дюринга належить до везикульозно-бульозних дерматозів. Проявляється поліморфними висипаннями на еритематозному фоні у вигляді вузликів, плям, пухирів, везикул, що групуються в осередки, утворюючи іноді складні фігури. Висипання супроводжуються сильним свербежем. Характерно загострення висипань при обробці шкіри йодовмісними препаратами. Можуть відмічати при багатьох злоякісних пухлинах різної локалізації. Локалізується переважно на симетричних ділянках згинальної поверхні кінцівок, плечах, тулубі.

Пруриго може проявлятися численними невеликого розміру щільними вузликами, на поверхні яких утворюється везикула із серозним вмістом. Через сильний зуд вузлики іноді вкриваються серозно-кров’янистими кірочками. Екскоріації можуть інфікуватися.

Шкірний свербіж без специфічних висипань може проявлятися як ПС задовго до інших проявів злоякісної пухлини. Свербіж, як правило, має генералізований характер, але може бути й локалізованим (ніс, анальна ділянка, вульва). У деяких випадках при розповсюдженому пухлинному процесі відмічається тривалий свербіж гомілок, внутрішньої поверхні стегон, верхньої половини тулуба та розгинальних поверхонь верхніх кінцівок. При тривалому та інтенсивному свербежі з’являються екскоріації шкіри, нігті набувають підвищеного блиску (симптом «полірованих» нігтів), зумовлений постійним тертям нігтьових пластинок. Незважаючи на те що шкірний свербіж відмічають при різноманітних непухлинних захворюваннях (холестаз, цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність тощо), наявність безпричинного шкірного зуду, особливо в похилому та старечому віці, потребує виключення пухлинного процесу.

Вузлова еритема належить до глибоких васкулітів шкіри. Крім пухлинних процесів, може виникати при стрептококових, рідше — інших інфекціях, туберкульозі, саркоїдозі. Проявляється на шкірі гомілок болісними яскраво-червоними вузликами. Нерідко відмічають підвищення температури тіла, біль у суглобах. Через 2–3 тиж вузли безслідно зникають. Можливий рецидивуючий перебіг.

Панікуліт Вебера — Крісчена — неспецифічне осередкове запалення підшкірної жирової клітковини. З’являються підшкірні вузли. Шкіра над ними гіперемійована, іноді вузли некротизуються з утворенням виразок, які в подальшому рубцюються. Протягом декількох місяців вузли можуть спонтанно зникати, а потім знову з’являтися. Вважається, що у 5–10% хворих на панікуліт має місце пухлинне захворювання. Найчастіша локалізація — на кінцівках.

Пальмарне рубцювання — потовщення шкіри долонь, вельветова поверхня та гіперпігментація, як правило, поєднуються з чорним акантозом та характерні при ЗН легені та шлунка.

Меланоз зумовлений аномальним відкладенням мелатоніну та характеризується дифузною гіперпігментацією. Виникає при пухлинах, що секретують АКТГ.

Симптом Лезера — Трелата характеризується виникненням себорейного кератозу. Основна причина — рак шлунка. Також може виникати при онкопатології молочної залози та лімфомах.

Акрокератоз, або симптом Бавзека, характеризується симетричним псоріатоформним акральним гіперкератозом. Виявляють при пухлинах стравоходу, голови та шиї.

Синдром Світа проявляється гіпертермією, нейтрофілією та утворенням еритематозних болісних бляшок на обличчі, шиї та верхніх кінцівках. Відмічають при гострому мієлобластному лейкозі.

Паранеопластичний пемфігоїд найчастіше розвивається при В-клітинних проліферативних захворюваннях (лімфоми, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хвороба Кастлмана, тимома, макроглобулінемії Вальденстрема). У пацієнтів утворюються болісні бульозні виразки. Часто залучаються внутрішні органи. 30% хворих помирають від прогресування дихальної недостатності. Перебіг прогресуючий.

Синдром Муїра — Торра, що являє собою неоплазію сальних залоз, супроводжує аденокарциноми товстої кишки, урогенітального тракту та лімфоми.

Набутий іхтіоз характеризується генералізованою сухістю, гіперкератозом долонь та підошов. Асоціюється з лімфомами, множинною мієломою.

Пахідермоперіостозу притаманні потовщення шкіри, губ, вушних раковин, макроглосія, підвищене потовиділення. Часто виявляють при бронхогенному карциноїді.

Гіпертрихоз відмічають при пухлинах легені, товстого кишечнику, сечового міхура.

КІСТКОВО-СУГЛОБОВО-М’ЯЗОВІ ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

У хворих на ЗН різноманітної локалізації на різних етапах захворювання можуть відмічати прояви з боку кістково-суглобового, м’язового і зв’язкового апарату, а також різні ознаки, що нагадують системні васкуліти.

Гіпертрофічна остеоартропатія. Найтиповіший і найчастіший прояв ПС. В основі лежать явища періоститу та новоутворення кісткових структур. Найчастіше виявляють при бронхогенному раку (10–20%) та мезотеліомі (50–60%). Прояви: потовщення кінцевих фаланг пальців рук і ніг за типом «барабанних паличок» та зміна нігтів за типом «годинникових скелець», гострий розвиток сильного пекучого болю в кістках кінцівок, набряк та тугорухливість суглобів пальців, м’язова слабкість, циліндричне розширення дистальної третини кінцівки, що зумовлено розвитком щільного набряку тканин з місцевим почервонінням, підвищенням температури тіла, посиленим потовиділенням на ділянках шкіри уражених кінцівок.

Артрити частіше характеризуються гострим початком, асиметричним ураженням суглобів верхніх і нижніх кінцівок. У ряді випадків клініка суглобового синдрому нагадує ревматоїдний артрит, однак при цьому відсутні ерозивний процес в уражених суглобах, ревматоїдні вузлики і ревматоїдний фактор крові. Характерна невідповідність між тяжким станом хворих та відносно невираженим суглобовим синдромом. Підштовхнути на думку про паранеопластичний характер артириту повинно ураження суглобів у хворих похилого і старечого віку, хоча відомі випадки ювенільного артриту при пухлинах у дітей. Суглобовий синдром може поєднуватися з іншими проявами у вигляді вузлової еритеми, гіпереозинофілії, полісерозитів. Протизапальна терапія при паранеопластичному артриті малоефективна.

Ревматична поліміалгія характеризується болем в проксимальних відділах плечового та тазового поясу, відсутністю уражень суглобів, лихоманкою, значним збільшенням швидкості осідання еритроцитів. Цю патологію відмічають виключно в осіб похилого віку, тому необхідно ретельно проводити онкологічний пошук.

Поліміозит (дерматоміозит). Частота у дорослих становить 15–20% серед усіх випадків захворювання, а у хворих похилого віку досягає 50%. Можливий розвиток поліміозиту при пухлинах різної локалізації, однак даний паранеопластичний синдром частіше виникає у хворих на рак легені, матки, шлунково-кишкового тракту. Особливостями його є розвиток у віці старше 50 років, відсутність шкірних проявів, переважно гострий або підгострий перебіг, рефрактерність до лікування глюкортикоїдами та цитостатиками.

Псевдосклеродермічний синдром має декілька варіантів. Один з них характеризується переважним ураженням періартикулярних тканин, індуративними змінами м’яких тканин, відсутністю синдрому Рейно та вісцеральних проявів. Рідше відмічають симптомокомплекс, що не відрізняється від звичайної системної склеродермії, але розвивається в більш молодому віці та характеризується прогресуванням і високою активністю. Також існує синдром, що проявляється збільшенням вираженості слабкості, схудненням, відсутністю індуративних змін, метаболічними порушеннями. Серед пухлин частіше інших виявляють рак яєчника, молочної залози, легені.

Періостоз характеризується періостальною проліферацією довгих трубчастих кісток, особливо великогомілкової та стегнової.

Псевдоревматоїдний поліартрит як паранеопластичний синдром виявляють у 10–15% хворих із клінічною картиною ревматоїдного артриту. Розвиток суглобового синдрому може передувати першим клінічним проявам раку на декілька місяців і навіть років. У такому разі найчастіше неопластичним процесом уражаються легені, перикард, травна й кровотворна системи. За умови вісцеральної локалізації раку паранеопластичні ревматичні прояви починаються головним чином з великих (проксимальних) суглобів із подальшим поширенням на дрібні (дистальні) суглоби. Типовим є значне переважання інтенсивності больового синдрому над іншими проявами суглобового синдрому. У клінічній картині переважає асиметричне ураження 1–3 суглобів, що супроводжується незначною запальною реакцією та стійким до анальгетичних і протизапальних препаратів больовим синдромом; відзначають ущільнення періартикулярних тканин, однак кісткові деформації й рентгенологічні зміни суглобів частіше відсутні. Кожний випадок прояву ревматоїдного артриту з атиповим перебігом, особливо в осіб старших вікових груп, необхідно ретельно аналізувати з метою виключення розвитку ЗН.

Анкілозивний спондилоартрит як ПС може виникати в осіб похилого віку незалежно від статі, тоді як хворобу Бехтєрева відмічають переважно в чоловіків молодого віку. Ця форма паранеопластичної артропатії характеризується частіше асиметричним ураженням кульшових суглобів.

Ризомелічний псевдополіартрит може бути проявом карциноми стравоходу або хвороби Ходжкіна.

НЕВРОЛОГІЧНІ ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

Циркулюючі антитіла, що реагують з антигенами клітин Пуркіньє (антиYо), виявляють в більшості випадків церебелярної дегенерації, викликаної раком молочної залози і яєчника. Встановлено, що циркулюючі антитіла, що реагують з ядрами нейронів (антиНu), пов’язані з широким спектром паранеопластичних нервових порушень, особливо з вівсяноклітинною карциномою (табл. 3.2). У деяких хворих з ПС Ламбера — Ітона або опстоклонусом неврологічна симптоматика зникала після лікування глюкокортикоїдами і плазмаферезом.

Таблиця 3.2

Класифікація та клінічна картина неврологічних паранеопластичних синдромів

НЕФРОЛОГІЧНІ ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

Під терміном «паранеопластична нефропатія» слід розуміти ураження нирок, що не пов’язане прямо з масою пухлини та стискуванням нею чи метастазами, але викликане продукцією пухлинними клітинами пухлинних антигенів, факторів росту, цитокінів.

Критеріями, що дозволяють віднести ураження нирок до паранеопластичної нефропатії, є:

• виникнення клініко-гістологічної ремісії після радикального хірургічного видалення пухлини або повної ремісії внаслідок хіміотерапії. Однак цей критерій має відносне значення через часту некурабельність пухлини, з якою асоціюється ураження нирок, а також через неможливість повністю виключити спонтанну ремісію нефропатії;
• рецидив пухлини супроводжується поновленням (загостренням) гломерулонефриту, тобто протеїнурія прямо корелює з активністю пухлинного процесу, однак і цей критерій не є безумовним, оскільки не завжди рецидив ракового процесу супроводжується посиленням (поновленням) протеїнурії.

Крім того, важливе значення має отримання доказів зв’язку між нефропатією та раковим процесом.

Можна виділити не менше трьох груп ниркових проявів, які відповідають поняттю ПС.

Першу групу складають прояви, пов’язані з механічною дією пухлини або її метастазів (проростання паренхіми, обструкція сечових шляхів, стискування ниркових судин).

Друга група — ускладнення, індуковані медикаментозною терапією пухлин: синдром лізису пухлини, нефролітіаз та уратна нефропатія, радіаційні, медикаментозні тубулоінтерстиціальні ураження (внаслідок застосування цисплатину, анальгетиків, антибіотиків тощо), тромботична мікроангіопатія (внаслідок застосування циклоспоринів, вінбластину, мітоміцину).

У третій групі об’єднуються ускладнення, пов’язані з метаболічними порушеннями, — нефрокальциноз, Саst-нефропатія при мієломі, електролітні порушення (сільвтрачаюча, гіпокаліємічна нирка при синдромі Шварта — Баттера), тромбоз судин нирки, ДВЗ-синдром. Відносно останньої групи ниркових проявів пухлин думки неоднозначні. Так, суперечливим залишається питання про те, чи вважати паранеопластичним синдром Шварта — Баттера, який є результатом продукції вазопресин-аргініну клітинами дрібноклітинної карциноми легені.

МЕТАБОЛІЧНІ ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

Білоквтрачаюча ентеропатія проявляється гіпопротеїнемією. Іноді супроводжується набряками. Рідко досягає ступеня анасарки. Може супроводжуватися діареєю.

Анорексія-кахексія — найрозповсюдженіший синдром при онкопатології. Характеризується втратою апетиту, нудотою та зменшенням маси тіла. Якщо рівень останньої сягає 10%, імовірність виживання знижується. Часто приєднуються вторинні інфекції. Вагомий фактор ятрогенії: лікування може призвести до таких станів, як післяопераційний ілеус, езофагіт, стоматит. Особливістю онкологічних хворих є ще й те, що при голодуванні у них виснажуються не тільки жирові депо, а й одночасно катаболізуються білки скелетних м’язів.

Гіпертермія часто виникає у пацієнтів зі злоякісними пухлинами. У 30% випадків вона зумовлена безпосередньо пухлиною, у більшості випадків — інфекцією. Головна диференційна ознака — рівень нейтрофілів. У хворих з нейтропенією вища імовірність інфекції, при нормальній кількості нейтрофілів слід шукати інші причини. За відсутності інфекційного процесу головна причина гіпертермії — продукція пухлиною цитокінів. Часто гіпертермія виникає при пухлинах нирки, гепатомах, хворобі Ходжкіна та неходжкінських лімфомах. Лихоманка, що індукована пухлиною, зменшується при прийомі напроксену, індометацину, кортикостероїдів, що є важливою диференційною ознакою.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. Вид атипізму в пухлині:

А. Хімічний

В. Біологічний

С. Клінічний

D. Імунологічний

Е. Фенотипічний

2. Ріст пухлини може бути:

А. Капсулоутворювальний

В. Метастатичний

С. Судинний

D. Інфільтративний

Е. Поверхневий

3. Стосовно просвіту порожнинного органа розрізняють вид росту пухлини:

А. Стенозуючий

В. Пенетруючий

С. Екзофітний

D. Інвазивний

Е. Експансивний

4. Строма пухлини це:

А. Застаріле поняття

В. Складна структура, яка забезпечує ріст та живлення пухлини

С. Судинна сітка, ріст якої ініціює пухлина

D. Судини і нервові закінчення, що залишилися від вихідної тканини

Е. Сполучнотканинний каркас пухлини

5. Виберіть ознаки лише доброякісної пухлини:

А. Атипія, рецидиви, здатність викликати тяжкі клінічні синдроми, необмежений ріст, метастазування

В. Атипія, рецидиви, здатність викликати тяжкі клінічні синдроми, повільний ріст, відсутність метастазів

С. Атипія, метастазування, необмежений ріст, здатність викликати тяжкі клінічні синдроми

D. Атипія, рецидиви, повільний ріст, здатність викликати тяжкі клінічні синдроми, метастазування

Е. Атипія, повільний ріст, метастазування, здатність викликати тяжкі клінічні синдроми, велика кількість мітозів

6. Виберіть ознаки лише злоякісної пухлини:

А. Здатність викликати тяжкі клінічні синдроми, велика кількість мітозів, здатність до метастазування

В. Інфільтративний ріст, здатність до метастазування, здатність викликати тяжкі клінічні синдроми

С. Незрілість клітин, здатність до метастазування, здатність викликати тяжкі клінічні синдроми, повільний ріст

D. Незрілість клітин, здатність до метастазування, велика кількість мітозів, інфільтративний ріст

Е. Здатність викликати тяжкі клінічні синдроми, здатність до метастазування, швидкий інфільтративний ріст, незрілість клітин

7. Біохімічний атипізм пухлини проявляється:

А. Переважанням окиснення піровиноградної кислоти

В. Відсутністю власного тканинного дихання

С. Переважанням анаеробного окиснення глюкози

D. Залежністю біохімічних процесів пухлини від біохімічних особливостей організму

Е. Наявністю екстремальних біохімічних процесів, що нагадують обмін бактерій-екстермофілів.

8. Найбільш яскравою рисою гістохімічного атипізму пухлини є:

А. Відсутність власного геному

В. Наявність активного ферменту теломерази у 90% клітин

С. Гіперактивність ферменту полімерази

D. Незалежність від обмінних процесів в цілому організмі

Е. Наявність неактивного ферменту теломерази в 90% клітин

9. Виберіть правильний опис антигенного атипізму пухлини:

А. Антигенне спрощення, наявність антигенів вихідної тканини, уникнення «імунологічного нагляду»

В. Наявність антигенів вихідної тканини, відсутність рецепторів на мембрані (що допомагає уникати імунологічного нагляду)

С. Відсутність рецепторів на мембрані (що допомагає уникати «імунологічного нагляду»), синтез власних факторів росту та ангіогенезу

D. Антигенне спрощення, синтез власних факторів росту та ангіогенезу, синтез рецепторів до факторів росту, наявність антигенів вихідної тканини

Е. Синтез рецепторів до факторів росту, антигенне спрощення, наявність антигенів вихідної тканини

10. Пухлинний ріст, за сучасними поглядами, зумовлений:

А. Імунними порушеннями

В. Геномною нестабільністю

С. Спадковістю

D. Активацією онкогенів

Е. Подоланням ліміту Хейфліка і безконтрольним поділом клітин

11. В основу морфологічної класифікації пухлин покладено:

А. Морфологічну будову пухлин

В. Клінічні ознаки пухлинного процесу

С. Принципи органної специфічності та гістогенезу пухлини

D. Принципи гістогенезу, локалізації та перебігу пухлин

Е. Гістогенез пухлини (походження з певного зародкового листка)

12. Класифікація TNM застосовується:

А. До всіх локалізацій пухлин незалежно від запланованого лікування

В. До курабельних пухлин з метою призначення протоколу лікування

С. До всіх локалізацій пухлин залежно від запланованого лікування

D. До пухлин, які описані у класифікаціях ВООЗ і у яких визначено гістогенез

Е. До пацієнтів із будь-якими пухлинами, передпухлинними та пухлиноподібними процесами

13. Система ТNМ ґрунтується на:

А. Кількох десятках ознак з позначенням уражених органів

В. Трьох компонентах (оцінка пухлини, лімфатичних вузлів, віддалених метастазів) та визначенні додаткових індексів

С. Визначенні властивостей пухлини

D. Визначенні факторів ризику

Е. Визначенні властивостей пухлини, описі призначеного лікування, клінічній групі, до якої віднесено хворого

14. Передпухлинні процеси це:

А. Дистрофічні процеси, що точно спричинені дією канцерогенного фактора

В. Застарілий термін

С. Процеси, які при тривалому існуванні можуть перейти в рак

D. Процеси, які обов’язково набувають злоякісного перебігу

Е. Пухлиноподібні захворювання

15. Виберіть власне передраковий процес:

А. Катаплазія

В. Дистрофія

С. Метаплазія

D. Анаплазія

Е. «Рак на місці»

16. Облігатні передпухлини це:

А. Захворювання, з яких завжди розвиваються злоякісні пухлини

В. Стани, які здатні до ініціації пухлини під дією провокуючих факторів

С. Захворювання, які більш-менш часто перетворюються на рак

D. Хронічні захворювання, що призводять до раку

Е. Спадкові синдроми, що можуть проявитися розвитком пухлини

17. Диспансеризацію та лікування хворих з факультативними передраками проводять:

А. Онкологи

В. Лікарі відповідних спеціальностей

С. Сімейні лікарі

D. Диспансеризація таким хворим не потрібна

Е. Хворі потребують лише симптоматичного лікування

18. Для пухлин з невизначеним злоякісним потенціалом:

А. Чіткі критерії злоякісності встановити неможливо

В. Критерії злоякісності визначаються після спеціальних методів дослідження

С. Критерії злоякісності тільки розробляються

D. Критерії злоякісності можна встановити тільки на підставі анамнезу хвороби

19. Початкова стадія розвитку злоякісної епітеліальної пухлини має назву:

А. Облігатного предраку

В. Факультативного предраку

С. Тяжкої дисплазії

D. «Рак на місці» (карцинома in situ)

Е. Аденоми

20. Головний критерій інвазивної карциноми:

А. Наявність безмежного росту

В. Порушення базальної мембрани епітелію

С. Метастазування

D. Анаплазія

Е. Атипія клітин та ядер

21. Пухлина з невизначеним злоякісним потенціалом це:

А. Клінічний термін, що використовується до повного морфологічного дослідження «плюс-тканини»

В. Пухлина, для якої відсутні чіткі морфологічні критерії злоякісності

С. Пухлина, властивості якої вивчаються

D. Пухлина, гістогенез (походження) якої невідомий

Е. Пухлина, яку неможливо дослідити внаслідок тяжкого стану хворого, об’єктивних труднощів діагностики

22. Метастази можуть бути:

А. Гематогенними, лімфогенними, віддаленими або місцевими, імплантаційними, спинномозковими

В. Лімфогенними, віддаленими або місцевими, гематогенними, ретроградними

С. Ретроградними, імплантаційними, віддаленими або місцевими, гематогенними

D. Імплантаційними, лімфогенними, гематогенними, віддаленими або місцевими

Е. Змішаними, лімфогенними, спинномозковими, віддаленими або місцевими

F. Віддаленими або місцевими, лімфогенними, гематогенними, ретроградними

23. Правильна характеристика процесу метастазування:

А. Можливе відразу після неоангіогенезу в пухлині, відбувається селекція найагресивніших клонів пухлинних клітин, обов’язково розвиваються вторинні пухлинні вузли та «метастази з метастазу»

В. Можливе відразу після неоангіогенезу в пухлині, метастазуванню передує циркуляція пухлинних клітин в системному кровотоці, відбувається селекція найагресивніших клонів пухлинних клітин, метастатична клітина має бути здатна синтезувати власні ангіогенні фактори

С. Метастазуванню передує циркуляція пухлинних клітин в системному кровотоці, обов’язково розвиваються вторинні пухлинні вузли, в ході метастазування відбувається пухлинна прогресія та розвиток «метастазів з метастазу»

D. Теоретично можливе відразу після неоангіогенезу в пухлині, відбувається селекція найагресивніших клонів пухлинних клітин, обов’язково розвиваються вторинні пухлинні вузли

Е. Теоретично можливе відразу після неоангіогенезу в пухлині, метастазуванню передує циркуляція пухлинних клітин в системному кровотоці, кожна клітина, що вийшла в кровоток, дає початок вторинному вузлу, пухлинна клітина, що вийшла з кровотоку, має бути здатна синтезувати власні ангіогенні фактори

24. Природна історія пухлини це:

А. Історія розвитку онкології

В. Період від появи гіпотетичної першої пухлинної клітини до початку лікування

С. Період від появи гіпотетичної першої пухлинної клітини до досягнення пухлиною критичної маси і смерті пацієнта

D. Період від набуття пухлиною агресивних властивостей до смерті пацієнта

Е. Тривалість життя онкологічного пацієнта без лікування

25. Хворий К., 57 років, поступив зі скаргами на утруднення ковтання грубої їжі, що тривають вже 2 міс. Виконана рентгенографія (пасаж барію) стравоходу та шлунка, виявлено різке звуження с-3 стравоходу впродовж 7 см, запідозрено рак стравоходу. До якої групи клінічних феноменів пухлинного росту можна віднести дану симптоматику?

А. Обтурації

В. Пухлинного утворення

С. Компресії

D. Деструкції

26. Хворий М., 36 років, за даними КТ в черевній порожнині виявлено пухлину великих розмірів, що розташовується заочеревинно, походить імовірно із правої нирки, інфільтрує судинну ніжку нирки та нижню порожнисту вену, стискаючи останню. У хворого відмічено клініку венозної недостатності нижніх кінцівок. До якої групи клінічних феноменів пухлинного росту можна віднести дану симптоматику?

А. Компресії

В. Обтурації

С. Пухлинного утворення

D. Деструкції

27. Хворий Н., 46 років, звернувся зі скаргами на біль у животі, більше зліва, затримку дефекації, загальну слабкість. Об’єктивно: пальпуються роздуті петлі товстої кишки, відмічається різка болючість при пальпації. За даними фіброколоноскопії, товстий кишечник оглянуто до 46 см, далі відмічається різке звуження та болючість, взято біопсію — аденокарцинома. До якої групи клінічних феноменів пухлинного росту можна віднести дану симптоматику?

А. Обтурації

В. Компресії

С. Пухлинного утворення

D. Деструкції

28. Хворий К., 55 років, звернувся зі скаргами на свербіж та жовтушність шкіри. За даними КТ та МРТ виявлено пухлину голівки підшлункової залози. До якої групи клінічних феноменів пухлинного росту можна віднести дану симптоматику?

А. Обтурації

В. Компресії

С. Пухлинного утворення

D. Деструкції

29. Хворий В., 67 років, поступив зі скаргами на сильний кинджальний біль в животі, блювання їжею із домішками свіжої крові. В анамнезі виразкової хвороби немає. При ФГДС виявлено виразку на фоні інфільтрації, прикриту тромбом до 7 см в діаметрі в с-3 шлунка, за даними біопсії — рак. До якої групи клінічних феноменів пухлинного росту можна віднести дану симптоматику?

А. Деструкції

В. Обтурації

С. Компресії

D. Пухлинного утворення

30. Яка клініка характерна для пухлини пілоричного відділу шлунка?

А. Стенозу

В. Дисфагії

С. Больовий синдром

D. Деструкції

Е. Обтурації

31. У 2011 р. пацієнтка віком 54 роки з діагнозом аденокарцинома ободової кишки рT3N0M0 ІІ стадії, стан після комплексного лікування в 2005 р., звернулася до онколога. При контрольному обстеженні виявлено два вогнища в печінці. При цитологічному дослідженні аспіраційного біоптату вогнищ встановлена аденокарцинома. Яка найбільш вірогідна природа вогнищ в печінці?

А. Первинний рак печінки, метахронний

В. Синхронні метастази раку ободової кишки

С. Метахронні метастази раку ободової кишки

D. Метастази метахронного раку молочної залози

Е. Пухлина Клацкіна

32. У пацієнтки віком 36 років встановлено рак лівої молочної залози. При рентгенографії органів грудної клітки виявлено множинні дрібні вогнища в паренхімі обох легень, біопсія легень — рак. Діагноз:

А. Рак молочоної залози, ІV стадії, метастази в легені

В. ПМЗП: синхронний рак молочної залози, рак легені

С. ПМЗП: метахронний рак легені, рак молочної залози

D. Синдром Лі — Фраумені

33. Чоловік віком 56 років, хворий на периферичний дрібноклітинний рак легені, через 2 тиж після початку лікування звернув увагу на щільну неболючу виразку слизової облонки дна порожнини рота. При дослідженні біопсійного матеріалу — плоскоклітинний рак ротової порожнини. Діагноз:

А. Метастаз раку легені в слизову оболонку рота

В. ПМЗП синхронний рак легені, рак слизової оболонки дна порожнини рота

С. ПМЗП метахронний рак легені, рак слизової оболонки дна порожнини рота

D. Хіміо-індукований рак слизової оболонки дна порожнини рота

Е. Метастаз раку слизової оболонки рота в легеню

34. У пацієнки віком 64 роки виникло кровомазання в менопаузальний період. Гінеколог при обстеженні виявив збільшену ущільнену матку, за результатами кюретажу — високодиференційована аденокарцинома ендометрія. Також у хворої в правій молочній залозі щільне безболісне утворення, за результатами пункційної біопсії — помірно диференційована аденокарцинома. Діагноз:

А. Рак тіла матки, ІV стадії, метастаз в праву молочну залозу

В. Рак молочної залози, ІV стадії, метастаз в матку

С. ПМЗП метахронний рак тіла матки, рак молочної залози

D. ПМЗП синхронний рак тіла матки, рак молочної залози

Е. Синдром Лінча

35. У жінки виявлено рак сигмоподібної кишки. За даними КТ встановлено білатеральне збільшення яєчників до 5,5 см. Рівень СА 125 не перевищує допустимих значень. Який характер ураження яєчників?

А. Метастази Крукенберга

В. ПМЗП рак сигмоподібної кишки, рак яєчника

С. Спадковий неполіпозний рак товстої кишки

D. Реактивний аднексит

Е. Синдром гормонозалежних полінеоплазій

Шаблон відповідей