Ревматичні хвороби

• Глава 13. Системний червоний вовчак
• Глава 14. Антифосфоліпідний синдром
• Глава 15. Системна склеродермія
• Глава 16. Ідіопатичні запальні міопатії
• Глава 17. Хвороба Шегрена
• Глава 18. Змішане захворювання сполучної тканини
• Глава 19. Ревматична поліміалгія
• Глава 20. Рецидивуючий поліхондрит
• Глава 21. Системні васкуліти. Васкулопатії. Синдром Гудпасчера
• Глава 22. Ревматоїдний артрит
• Глава 23. Ювенільний артрит
• Глава 24. Спондилоартропатії
• Глава 25. Артрити, пов’язані з інфекцією
• Глава 26. Гостра ревматична лихоманка та хронічна ревматична хвороба серця
• Глава 27. Кристалічні артропатії
• Глава 28. Остеоартроз
• Глава 29. Остеопороз
• Глава 30. Захворювання кісток
• Глава 31. Фіброміалгії
• Глава 32. Хвороба Педжета
• Глава 33. Інфекційний ендокардит
• Глава 34. Хвороби міокарда
• Глава 35. Вроджені вади серця

Існує декілька визначень СЧВ. Найбільш розповсюдженими є наступні.

СЧВ — хронічне полісиндромне захворювання переважно молодих жінок та дівчат, що розвивається на фоні генетично зумовленої неповноцінності імунорегуляторних процесів, яка призводить до безконтрольної продукції антитіл до власних клітин та їх компонентів із розвитком аутоімунного та імунокомплексного хронічного запалення.

СЧВ — системне аутоімунне захворювання невідомої етіології, що характеризується гіперпродукцією органоспецифічних аутоантитіл до різноманітних компонентів клітинного ядра з розвитком імунозапального пошкодження тканин та внутрішніх органів.

Код за МКХ-10

М32 Системний червоний вовчак.

Епідеміологія

Кількість випадків СЧВ коливається від 4 до 250 на 100 тис. населення. Пік захворюваності припадає на вік 15–25 років. Жінки хворіють у 8–10 разів частіше, ніж чоловіки. У дітей співвідношення дівчаток та хлопців меньше — 3:1. У препубертатному віці частота захворюваності хлопчиків та дівчаток приблизно однакова. СЧВ найбільш часто розвивається в репродуктивному віці, під час вагітності та в післяпологовий період. Відзначено підвищення частоти та тяжкості перебігу захворювання серед представників негроїдної раси, пуерториканців, китайців. Смертність при СЧВ в 3 вища, ніж у популяції.

Етіологія та патогенез

Аутоімунний характер ураження при СЧВ вважається доведеним, проте конкретний етіологічний фактор захворювання не встановлено. Обговорюють роль різноманітних інфекційних агентів, токсичних речовин, деяких медикаментозних засобів, але прямих доказів участі будь-якого визначеного фактора досі не отримано. Існують непрямі підтвердження етіологічної («тригерної») ролі вірусної або бактеріальної інфекції, спадкової схильності, порушення гормональної регуляції. Вірогідність участі вірусної інфекції в розвитку СЧВ на сьогодні обговорюється у зв’язку з підвищеним титром антитіл до ряду РНК- та ДНК-вмісних вірусів (кору, краснухи, паротиту, грипу, вірусу Епштейна — Барр, цитомегаловіруса, вірусу простого герпесу та ін.), а також виявленням у хворих на СЧВ маркерів персистуючої вірусної інфекції (ретровірусів), таких як лімфоцитотоксичні антитіла та антитіла до вірусної двоспіральної РНК. Незважаючи на наявність непрямих доказів ролі вірусної інфекції при СЧВ, прямі на сьогодні — відсутні.

Важлива роль у розвитку СЧВ належить генетичній схильності, на користь якої свідчать сімейна розповсюдженість захворювання, яка у багато разів перевищує популяційну, діагностування СЧВ у обох монозиготних близнюків більш ніж у 70% хворих, а також доволі висока частота (більш ніж у ⅓ випадків) виявлення у практично здорових членів сімей хворих на СЧВ таких імунологічних зсувів, як: гіпергаммаглобулінемія, антиядерні та антилімфоцитарні антитіла, відкладання імуноглобулінів у дермоепітеліальному стику.

СЧВ — клінічно гетерогенне аутоімунне захворювання. Виявлено багато генетичних локусів, які підвищують ризик виникнення СЧВ. Особливий інтерес становлять дані про вивчення антигенів гістосумісності. Найбільше значення надають антигенам НLА A11, B8, B35, DR2 і DR3 та відсутності алеля О (близько 80% хворих). Відзначено, що при гострому і підгострому перебігу частіше, ніж у контролі, виявляють носійство антигенів НLА A11, B7 і B35, а при первинно-хронічному — B8 і B35, DR2 і DR3 (при зменшенні кількості DR1). Існує різниця в генетичній характеристиці хворих з ураженням нирок. Так, при люпус-нефриті відзначають збільшення кількості антигенів A9 і B16, а при нефротичному синдромі — DR3. Ураження ЦНС, а також люпус-нефрит супроводжуються носійством A9 та зменшенням кількості DR7.

Виявлено чіткі взаємозв’язки між клінічними проявами СЧВ і FCGR2A, ITGAM, STAT4, TNSF4 та генами IL21. Наприклад, при ниркових порушеннях визначено виражену кореляцію з алелем ризику розвитку СЧВ в ITGAM, а також дискоїдними висипами.

Вивчення генетичної характеристики загальної популяції та хворих на СЧВ показало, що носійство антигенів НLА A11 у 14,9 раза підвищувало ризик виникнення СЧВ, B18 — у 4,9 раза, B8 — у 4,3 раза, а поєднання A11 i B8, A11 i B18, A1 i A11 — у 24 рази. Не тільки наявність додаткових НLА-антигенів сприяє розвитку захворювання, але й висока частота нульових (DR1, DR7, C4) антигенів може відіграти роль у виникненні СЧВ. Присутність різних антигенів, їх поєднання, а також асоціація з нульовими антигенами можуть визначати клінічний поліморфізм СЧВ та тяжкість перебігу захворювання. Сьогодні проводять дослідження антигенів НLА з метою визначення їх ролі у прогнозуванні перебігу захворювання, виявленні факторів ризику розвитку тяжких форм СЧВ.

Слід зазначити, що при СЧВ, як і при інших аутоімунних захворюваннях, виявляють підвищення НLA B8 i DR3, які зумовлюють гіпофункцію Т-супресорів, послаблення елімінації імунних комплексів у зв’язку з дефектами макрофагальної системи печінки та селезінки, тобто ведуть до порушення регуляторних механізмів імунної системи, що певною мірою пояснює можливість розвитку аутоімунних порушень.

При СЧВ виявляють також генетично детермінований дефект системи комплементу, дефіцит С2 і С4 компонентів комплементу, дефіцит натуральних кілерів. Відзначено зв’язок СЧВ з негенетично зумовленим дефіцитом окремих компонентів комплементу (С1q, С4, С2), поліморфізмом генів рецепторів FcyR II (порушення кліренсу імунних комплексів) і ФНП-α, підвищенням частоти носійства НLА-В8 і НLА-DR3.

Важливе значення при СЧВ, як і при інших аутоімунних захворюваннях, належить гормональному фактору, зокрема статі (у жінок частота виникнення СЧВ у 9 разів вища). Так, роль статі пов’язана з локалізацією низки генів, що регулюють імунну відповідь у Х-хромосомі, та з високим рівнем естрогенів, які підвищують активність Т-хелперів, продукцію ІЛ, які послаблюють елімінацію імунних комплексів. Крім того, відомо, що статеві гормони впливають також на активність мікросомальних ферментів (цитохром Р450), які є стабілізаторами мембран. Так, андрогени збільшують їх активність, у той час як естрогени — пригнічують, і таким чином активізують процеси перекисного окиснення ліпідів, призводячи до дестабілізації мембран. У чоловіків, хворих на СЧВ, відзначено тенденцію до гіпоандрогенемії та гіперпродукції пролактину.

У процесі розвитку СЧВ як аутоімунного захворювання має відбуватися порушення функції тимуса (центрального органа імунної системи), відповідального за дозрівання і диференціацію всіх субпопуляцій Т-лімфоцитів. При СЧВ вже на ранньому етапі захворювання у 90% хворих зареєстровано появу аутоантитіл до тканини тимуса, проте роль змін у тимусі в аутоімунізації до кінця не розкрита.

Таким чином, вищеописані фактори призводять до розвитку імунорегуляторних порушень, зокрема до дефіциту супресорної функції імунної системи. Розвиток дефіциту супресорних механізмів може бути також наслідком порушень у системі ідіотип-антиідіотипових антитіл, підтвердженням чому є зниження в крові рівня антиідіотипових антитіл до аутоантитіл перед загостренням аутоімунного захворювання.

Серед факторів, що ініціюють СЧВ, є надлишкова інсоляція, охолодження, стресові ситуації, фізичні перевантаження, лікарські препарати та ін.

У результаті впливу ініціюючих факторів за наявності мультифакторної схильності, пов’язаної з генетично детермінованим порушенням імунітету, статтю, а також, можливо, вірусною інфекцією, формуються аутоімунні механізми розвитку СЧВ.

Зниження імуносупресивних функцій при СЧВ, що веде до порушення імунологічної толерантності, надмірної активності В-лімфоцитів, характеризується підвищеною продукцією антитіл до нативної (двоспіральної) ДНК, а також інших ядерних (дезоксинуклеопротеїну, гістонів, Sm-антигену тощо) і цитоплазматичних антигенів (Rо/SSА, Lа/SSВ, мітохондрій, рибосом та ін.). Патогенетичне значення антинуклеарних антитіл полягає в їх здатності формувати ЦІК, які, відкладаючись у структурах різних органів, можуть викликати їх пошкодження (наприклад комплекси антитіл нативної ДНК і нативної ДНК-комплементу у патогенезі люпус-нефриту). Роль імунокомплексних процесів, особливо їх наявність у ЦІК нативної ДНК, є провідним у патогенезі СЧВ (СЧВ — класичний приклад імунокомплексної хвороби людини). Механізми формування імунокомплексного процесу пов’язані також зі змінами в системі комплементу, зокрема з генетично детермінованим дефіцитом С2 і С4 компонентів комплементу, ослабленням елімінації імунних комплексів у зв’язку з дефектом макрофагальної системи. Підтвердженням ролі імунних комплексів у патогенезі СЧВ є їх виявлення в клубочках нирок, судинах, базальній мембрані шкіри, хоріоїдальних сплетеннях мозку; загальна гіпокомплементемія, зниження окремих компонентів комплементу (С1, С3, С4), а також кореляція між рівнем ЦІК, гіпокомплементемією та активністю хвороби.

Крім того, важливе значення в патогенезі СЧВ мають два взаємопов’язані процеси:

• на ранній стадії захворювання переважає поліклональна (В-клітинна) активація імунітету, надалі — антигенспецифічні (Т-клітинні) імунні реакції;
• фундаментальне імунне порушення, що лежить в основі СЧВ, — вроджені або індуковані дефекти програмованої загибелі клітин (апоптозу).

При СЧВ продукуються аутоантитіла приблизно до 40 із більш ніж 2000 потенційно аутоантигенних клітинних компонентів, найбільш важливі з яких — ДНК і мультивалентні внутрішньоклітинні нуклеопротеїнові комплекси (нуклеосома, рибонуклеопротеїни, Rо/Lа та ін.). Висока імуногенність останніх відзначається здатністю перехресно зв’язувати В-клітинні рецептори і накопичуватися на поверхні «апоптотичних» клітин. Характерні різноманітні дефекти клітинного імунітету, що мають властивість гіперпродукувати Тh2-цитокіни (ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-10). Останні — аутокринні фактори активації В-лімфоцитів, що синтезують антиядерні аутоантитіла. Естрогени можуть стимулювати синтез Тh2-цитокінів.

На тлі зниження загального вмісту В-клітин у периферичній крові при СЧВ спостерігають характерний перерозподіл субпопуляцій В-клітин у бік збільшення кількості «наївних» В-клітин і плазмобластів. При СЧВ, як і при інших аутоімунних захворюваннях, В-клітини відіграють важливу роль не тільки в синтезі аутоантитіл, а й презентації аутоантигенів Т-клітинам. В експериментальних дослідженнях продемонстровано, що у трансгенних МRL/lpr мишей, у яких кількість В-лімфоцитів — в нормі, але синтез аутоантитіл відсутній, можливий розвиток важкого нефриту, який морфологічно характеризується інфільтрацією тканини нирок активованими Т-клітинами. І навпаки, у мишей ліній JHD/lpr і МRL /+, у яких на фоні генетичної схильності до СЧВ відсутні В-клітини, розвитку захворювання не виявлено. Встановлено, що активацію й диференціювання В-клітин регулює стимулятор В-лімфоцитів (B-lymphocyte stimulator), який також називають фактором активації В-клітин (B-cell-activating factor). Вважають, що взаємодія між стимулятором В-лімфоцитів і відповідним рецептором, що належать до суперсімейства ФНП, відіграє важливу роль в імунопатогенезі захворювання. У трансгенних мишей з гіперекспресією стимулятора В-лімфоцитів розвивається вовчакоподібний синдром, що нагадує СЧВ у людини, з гіперпродукцією імунних комплексів, РФ, антитіл до нативної та денатурованої ДНК. При цьому концентрація стимулятора В-лімфоцитів в сироватці корелює з активністю патологічного процесу. У мишей лінії NZВ/NZW F1 (класична лабораторна модель СЧВ людини) в нирках виявлено збільшення вмісту В-клітинних цитокінів і самих В-клітин. Подібні дані отримано при обстеженні хворих на СЧВ.

Ефекторні механізми, що визначають пошкодження внутрішніх органів при СЧВ, пов’язані, в першу чергу, з гуморальними імунними реакціями (синтез антиядерних антитіл). На відміну від деяких форм системних васкулітів, розвиток яких викликаний відкладенням в судинах ЦІК, виникнення вовчакового нефриту зумовлено локальним (in situ) формуванням імунних комплексів в ниркових клубочках. Спочатку ядерні антигени (ДНК, нуклеосоми та ін.) зв’язуються з компонентами клубочків нирки, а потім взаємодіють із відповідними антитілами. Інший можливий механізм — перехресна взаємодія антитіл до ДНК з компонентами клубочка.

Системне імунне запалення може бути пов’язано з цитокінзалежним (ІЛ-1 і ФНП-α) пошкодженням ендотелію, активацією лейкоцитів і системи комплементу. Припускають, що останній механізм має особливо велике значення в ураженні органів, недоступних для імунних комплексів (наприклад ЦНС).

Таким чином, схематично патогенез СЧВ можна представити як комплексний вплив генетичних, гормональних й імунорегуляторних факторів, спрямований на продукцію антитіл В-лімфоцитами.

Психоневрологічні симптоми при СЧВ, як правило, виникають непередбачувано, але в більшості випадків асоціюються з певними біомаркерами. При вивченні таких біомаркерів, як вовчаковий антикоагулянт (ВА), антитіла до кардіоліпіну (АКЛ), анти-р2-глікопротеїд I, антирибосомний Р-рецептор, встановлено, що у пацієнтів із СЧВ наявність ВА підвищує ризик майбутнього внутрішньочерепного тромбозу, а антирибосомних антитіл Р — вовчакового психозу.

Крім того, встановлено, що пацієнти з СЧВ мають підвищений ризик атеросклерозу. Так, високі рівні лептину та низькі адипонектину асоціюються з атеросклерозом й імуномодулюючими функціями в загальній популяції. До того ж встановлено, що високі рівні лептину значно підвищують ризик субклінічного атеросклерозу при СЧВ і також асоціюються зі збільшенням кількості запальних біомаркерів атеросклерозу.

Високі рівні лептину можуть допомогти виявити пацієнтів із СЧВ з ризиком розвитку атеросклерозу.

Дослідження під час лікування хворих на СЧВ із серцево-судинними захворюваннями аторвастатином не показало зменшення вираженості субклінічних проявів атеросклерозу або активності захворювання протягом 2 років.

Дефіцит вітаміну D є поширеним та асоціюється з багатьма хронічними хворобами, включаючи аутоімунні.

У дослідженні дефіциту вітаміну D встановлено, що його значно частіше виявляють у пацієнтів із СЧВ та наявністю антиядерних антитіл порівняно з хворими з відсутністю антиядерних антитіл і контролем. Крім того, пацієнти з високою В-клітинною активацією мали більш низькі рівні вітаміну D, ніж хворі з низькою В-клітинною активацією.

У пацієнтів із дефіцитом вітаміну D сироваткова активність інтерферону альфа вища, ніж у хворих без дефіциту цього вітаміну.

Підсумовано, що вітамін D відіграє важливу роль у синтезі аутоантитіл в патогенезі СЧВ.

Патоморфологія

При СЧВ можливе ураження більшості органів і тканин організму. Патологічний процес характеризується 4 основними видами гістологічних змін, які в різних поєднаннях відзначають в більшості уражених органів. До них відносять фібриноїдні зміни, склероз, гематоксилінові тільця, судинні зміни.

1. Фібриноїдні зміни характеризуються наявністю безклітинного матеріалу з вираженою еозинофілією, який має форму ниток або пучків та зовні нагадує фібрин. Вважають, що виникнення цих змін зумовлене ураженням основної субстанції сполучної тканини внаслідок відкладення плазми. Навколо ділянок, які зазнали фібриноїдних змін, формуються слабко виражені запальні інфільтрати, що складаються в основному з лімфоцитів і плазматичних клітин. Така запальна реакція більш виражена в серозних оболонках після відкладення фібрину.

2. У результаті хронічної запальної реакції навколо відкладення фібрину відзначають потовщення колагенових волокон, збільшення кількості фібробластів, розростання сполучної тканини. Зміни найбільш виражені в селезінці, де фіброзна тканина, що формується навколо селезінкових артерій у вигляді концентричних кіл, зумовлює виникнення феномену «цибулинного лушпиння», однієї з двох ознак, майже патогномонічних для СЧВ.

3. Іншою характерною ознакою СЧВ є гематоксилінові тільця (за даними електронної мікроскопії — продукт деградації клітинних ядер), які за класичним описом мають приблизно розмір ядра, є округло-овальної форми, безструктурні, щільність їх менша, ніж звичайного ядра, при забарвленні гематоксилін-еозином набувають від пурпурного до рожево-блакитного кольору. Ймовірно, вони ідентичні включенням, виявленим в LЕ-клітинах.

4. Поширене ураження артеріол і капілярів більше, ніж будь-які інші зміни, сприяє появі клінічної картини СЧВ. В інтимі розвиваються фібриноїдні зміни, що супроводжуються звуженням просвіту судини, чому сприяє також утворення колагену. Майже завжди відзначають потовщення ендотеліального шару невеликих артеріол та інших судин. Незважаючи на ці зміни, тромбози зустрічаються порівняно рідко.

Нирки. Найбільш характерною патологією при СЧВ є вовчакова нефропатія, в основі якої лежить імунокомплексний гломерулонефрит. При найбільш легкій формі ураження нирок патологічний процес обмежується змінами ендотеліальних клітин і потовщенням базальних мембран капілярів. При цьому можлива невелика проліферація клітин клубочків. Такі зміни можуть виникати лише в небагатьох клубочках або частині кожного клубочка. У цій стадії перебіг патологічного процесу може бути безсимптомним, захворювання виявляють тільки при біопсії нирок. Описані зміни зворотні. Залежно від стадії патологічного процесу, в якій проводиться дослідження нирок, можуть бути виявлені всі види морфологічних змін. Відзначають ураження клубочків, канальців, інтерстицію. Гістологічні ознаки вовчакового нефриту — вогнищевий некроз з облітерацією капілярів, фібриноїдні зміни, проліферація клітин і гематоксилінові тільця. Характерною ознакою є феномен «дротяної петлі», названий так тому, що фібриноїдні зміни стінок капілярів клубочків зумовлюють чіткість контурів потовщених капілярних петель. При СЧВ розрізняють гломерулонефрит без характерних морфологічних ознак вовчака, який може бути мембранозним або мембранозно-проліферативним і мати вогнищевий або дифузний характер, та гломерулонефрит із характерними морфологічними ознаками СЧВ: вовчаковий нефрит, нефросклероз, що трактується як результат гломерулонефриту. Найбільш несприятливим в прогностичному відношенні є дифузний проліферативний гломерулонефрит.

Серце. При СЧВ можливе ураження всіх оболонок серця, його частота перевищує частоту, про яку свідчать клінічні дані. Відкладення фібриноїду в перикарді супроводжується запальними змінами навколишньої тканини, що становлять морфологічну основу вовчакового перикардиту. Відкладення фібриноїду в міокарді призводить до осередкового міокардиту з фіброзом й атрофією волокон серцевого м’яза, що іноді зумовлює розвиток серцевої недостатності. Типовим для СЧВ є розвиток ендокардиту Лібмана — Сакса, який характеризується наявністю тромботичних вегетацій на стулках клапанів, особливо мітрального, іноді з переходом на пристінковий ендокардит.

Шкіра. Гістологічно ураження шкіри характеризується гіперкератозом із закупоркою волосяних фолікул, атрофією епідермісу, вакуольною дегенерацією базальної мембрани, судинними змінами та лімфоцитарною інфільтрацією дерми. Характерною ознакою ураження шкіри при СЧВ є відкладення IgG i IgM в ділянці дермоепідермального з’єднання в ураженій та неураженій шкірі.

Легені. У легенях при СЧВ розвиваються судинні зміни та пневмоніт із потовщенням альвеолярних перетинок. Часто приєднується вторинна інфекція. Як прояв серозиту — плеврит.

ЦНС. Ураження ЦНС і периферичної нервової системи характеризується фібриноїдними змінами судин мозку і мозкових оболонок, а також судин, що забезпечують кровопостачання периферичних нервів. Крім того, в ЦНС часто виявляють неспецифічні зміни, включно з демієлінізацією та гліозом.

Лімфатичні вузли при СЧВ збільшуються, можлива наявність атрофії фолікулів, іноді вогнищ некрозу з нечіткими контурами без клітинної реакції. У патологічний процес може залучатися печінка, що морфологічно проявляється інфільтрацією строми лімфоїдними, плазматичними клітинами, макрофагами, а також жировою дистрофією паренхіми, коагуляційним некрозом гепатоцитів. Специфічні зміни для СЧВ виявляють в селезінці. Це атрофія лімфоїдних фолікулів, виражена плазматизація, феномен «цибулинного лушпиння», а також іноді відкладення гомогенних білкових преципітатів, які не дають позитивної реакції на амілоїд.

Класифікація

Характерна особливість СЧВ — різноманіття клінічних проявів і варіантів перебігу хвороби. Класифікація СЧВ включає визначення варіанта перебігу хвороби залежно від характеру початку (гострий, підгострий або первинно-хронічний) (табл. 13.1).

Таблиця 13.1

Клінічна класифікація

Гострий перебіг захворювання. Характерний швидкий розвиток мультиорганних проявів включно з ураженням нирок і ЦНС та висока імунологічна активність.

Підгострий перебіг захворювання. Перебіг захворювання — хвилеподібний, з періодичним виникненням загострень і розвитком поліорганної симптоматики протягом 2–3 років з моменту появи перших симптомів.

Первинно-хронічний варіант перебігу. Властиве тривале превалювання одного або декількох симптомів: дискоїдних висипань, синдрому Рейно, артриту, судомного синдрому, гематологічних порушень, синдрому Шегрена. Множинні органні ураження з’являються до 5–10-го року хвороби. Первинно-хронічний варіант перебігу найбільш часто відзначають при поєднанні СЧВ і вторинного АФС.

Крім того, виділяють клініко-імунологічні варіанти.

СЧВ з дебютом у дитячому та підлітковому віці. Характерний гострий перебіг. В якості перших симптомів можливі поліартрит, лейкоцитоз, лімфаденопатія, гепато- і спленомегалія. Розвиток активних форм вовчакового нефриту у підлітків — вкрай несприятлива прогностична ознака.

Дебют СЧВ у віці старше 50 років («СЧВ у літніх») діагностують в 15–22% випадків. Характерна висока частота ураження серцево-судинної системи, серозитів, вторинного синдрому Шегрена, а також підвищена продукція різних аутоантитіл. Тяжкі форми ураження нирок і ЦНС виявляють рідко. Прогноз більш сприятливий, ніж при «класичному» СЧВ. Висока частота летальних випадків, зумовлених супутніми захворюваннями (ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, злоякісні новоутворення, інфекції) і ускладненнями лікарської терапії (наприклад шлунково-кишковими кровотечами).

СЧВ у чоловіків. На частку чоловіків припадає 6–20% хворих. Захворювання починається в більш старшому віці, ніж у жінок; характеризується підвищенням частоти ураження нирок і деякими іншими прогностично несприятливими ознаками (судомні напади, тромбоцитопенія, наявність АФЛ), а також нетиповим суглобовим синдромом із залученням суглобів нижніх кінцівок і розвитком сакроілеїту у 25% хворих, більш високою частотою дискоїдного ураження шкіри. Прогноз у чоловіків, на відміну від жінок, більш серйозний.

Підгострий шкірний червоний вовчак — особливий варіант СЧВ з поширеними фоточутливими папулосквамозними (псоріазиформними) або кільцеподібними поліциклічними шкірними висипами. Своєрідність цієї форми полягає в рідкісності тяжкого ураження нирок і ЦНС, високій частоті виявлення анти-Rо антитіл та переважанні хворих чоловічої статі (співвідношення чоловіків і жінок — 4:1).

Вторинний АФС розвивається у 20–30% хворих на СЧВ. Характерні рецидивуючі судинні тромбози, акушерська патологія, рідше — тромбоцитопенія та інші прояви (серцево-судинні, неврологічні, шкірні та ін.). У ряді випадків АФС може передувати симптомам СЧВ, переважати в клінічній картині та бути фактором у визначенні лікувальної тактики.

Синдром неонатального вовчака — модель пасивно набутого аутоімунного захворювання, пов’язаного з трансплацентарною передачею материнських аутоантитіл до розчинних антигенів тканинних рибонуклеопротеїнів, у першу чергу Rо/SS-А і Lа/SS-В (виявляють у 20–30% хворих на СЧВ та деякі інші ревматичні захворювання). Прояви неонатального вовчака включають ураження шкіри, пневмоніти, гепатолієнальний синдром, ураження серця (міокардити, перикардити, уроджена повна поперечна блокада) і цитопенію. Ознаки носять транзиторний характер, як правило, повністю зникають без будь-якого лікування через 4–12 тиж в міру елімінації материнських імуноглобулінів з організму дитини.

Антифосфоліпідний синдром

АФС — симптомокомплекс, що характеризується венозними та/або артеріальними тромбозами, акушерською патологією (невиношування в I і II триместр вагітності, передчасні пологи), рідше тромбоцитопенією, а також іншими (серцево-судинні, неврологічні, шкірні та ін.) проявами, пов’язаними з гіперпродукцією АФЛ.

АФС може розвиватися у 20–30% пацієнтів із СЧВ.

Клінічна картина

Клінічна картина СЧВ відзначається надзвичайним поліморфізмом. Хворіють переважно жінки репродуктивного віку (20–30 років), нерідко підлітки. Поширене ураження тканин при СЧВ зумовлює можливість численних клінічних варіантів захворювання, у зв’язку з чим важко описати його типову картину. Поряд з випадками гострого тяжкого перебігу хвороби з септичною лихоманкою, полісерозитом і коматозним станом можна діагностувати моносимптомні та малохарактерні форми (артралгія, гемолітична анемія, гломерулонефрит, неврит). Слід пам’ятати про те, що лихоманка — типовий прояв СЧВ, може випереджати інші симптоми на кілька місяців. Необхідно також враховувати анамнестичні вказівки на алергію на ліки та зменшення кількості лейкоцитів у крові, особливо лімфопенію, зареєстровану в минулому.

Усе більшу увагу на сьогодні привертають такі досить часті прояви СЧВ, як епілепсія, нейропсихічні порушення й артрит, які можуть випереджати виникнення розгорнутої картини захворювання на місяці та навіть роки.

Захворювання найчастіше починається непомітно, з неспецифічних симптомів: підвищення температури тіла, виникнення болю в суглобах, нездужання та слабкості, трофічних розладів, зменшення маси тіла, поява різних шкірних висипів. Спочатку нерідко діагностують РА, поки не виявляють LЕ-клітини і АНФ. Ознаки вісцеральних уражень у багатьох випадках з’являються лише через кілька років.

Майже у кожного четвертого хворого процес починається гостро з високої температури і швидкого зменшення маси тіла, а також змін шкірних покривів.

Суглобовий синдром відзначають рідше, ніж при поступовому початку хвороби, зміни в нирках на ранньому етапі захворювання розглядають як прогностично несприятливу ознаку. Ранні симптоми СЧВ: артрит (50%), зміни шкіри (26%), підвищення температури (7%), епілептичні напади (4%), плеврит (3%), а також психози, пурпура й анемія. Подальший перебіг СЧВ може бути рецидивуючим з відносно тривалими ремісіями або хронічно прогресуючим. Характер клінічних проявів змінюється при кожному рецидиві хвороби. Так, якщо в дебюті захворювання відзначають клінічні ознаки гемолітичної анемії, то в подальшому вона може змінитися серозитом або люпус-нефритом та ін. Для перебігу СЧВ, як правило, характерні загальні симптоми — підвищення температури тіла в 85% випадків, зменшення маси тіла в 60% хворих, поява слабкості. Найбільш характерними клінічними проявами СЧВ є наступні симптоми: артрит і артралгії — 91,6%; лихоманка — 83,6%, LЕ-клітини — 75,6%; зміни шкірних покривів — 71,5%; лімфаденопатія — 58,6%; анемія — 56,5%; анорексія, нудота, блювання — 53,2%; міалгія — 48,2%; диспротеїнемія — 53%; ураження нирок — 46,1; плеврит — 45,0; лейкопенія — 42,6%; перикардит — 30,5%; ексудат у плевральну порожнину — 30,5; ураження ЦНС — 25,5%.

Суглобовий синдром — ознака, яку найчастіше виявляють більш ніж у 90% хворих, в основному у вигляді рецидивуючих артралгій чи артритів, рідше — стійкого больового синдрому з больовими контрактурами. Особливо характерні помірно виражені артралгії або тендовагініти, які нерідко помилково трактують як ранній прояв ревматоїдного поліартриту. Поряд з підвищеною чутливістю до сонячних променів і лікарських препаратів протягом багатьох років може проявлятися також біль в суглобах, який розцінюють як прояв росту організму («біль зростання») або ревматизму. Досить часто артралгії не відповідають вираженості синовіту. Справжній синовіт, типовий симптом СЧВ, звичайно буває нестійким і рідко викликає деструктивні зміни хряща. При СЧВ можливе ураження будь-яких суглобів, особливо дрібних суглобів кистей, а також променезап’ясткових, гомілковостопних, рідше великих. У багатьох хворих може розвиватися деформуючий неерозивний артрит кистей (синдром Жакку), особливо в осіб із високими титрами антигістонових антитіл. Рідкість виникнення ерозивних змін є істотною відмінністю між синовітом при СЧВ і РА.

Своєрідною формою ураження суглобів при СЧВ є асептичний остеонекроз, який може розвиватися у будь-якому суглобі, але найчастіше в голівці стегнової кістки, колінних суглобах. При цьому нерідко основне захворювання тривалий час перебуває в стадії ремісії, а в клінічній картині хвороби переважають симптоми асептичного некрозу голівки стегнової кістки, через що хворі стають частково або повністю знерухомленими. Порушення функції суглобів, викликане остеонекрозом, вимагає корекції, у зв’язку з чим у таких хворих застосовують ендопротезування.

У чоловіків, хворих на СЧВ, останнім часом досить часто (½ випадків) діагностують сакроілеїт (НLА В27-негативний). При суглобовому синдромі з ураженням періартикулярних тканин виявляють також розрив зв’язок, що призводить до значних порушень функції суглоба. Відновлення функції суглоба можливе лише оперативним шляхом. Хірургічне втручання проводять не скасовуючи ГК якомога раніше, до розвитку рубців.

У деяких хворих хронічний тендовагініт сухожиль згиначів призводить до формування контрактур, особливо великих пальців кистей (характерний вовчаковий великий палець), інших пальців кистей і стоп. СЧВ асоційований з підвищеним ризиком розвитку ОП. Частота спонтанних переломів у хворих на СЧВ приблизно в 5 разів вища, ніж у популяції. Поряд із традиційними факторами ризику розвитку ОП у хворих на СЧВ сприяє системне запалення; порушення ліпідного спектра; патологія яєчників (у жінок) і гіпогонадизм (у чоловіків); вторинний гіперпаратиреоз, обмеження рухової діяльності та інсоляції, медикаментозна терапія. Негативно впливають на кісткову масу ГК, циклофосфамід, антикоагулянти, гонадотропін-рилізинг-гормон.

Ураження скелетних м’язів (міалгії, підвищена чутливість м’язів при пальпації, м’язова слабкість, атрофія) у ряді випадків не відрізняється від такого при класичних ІЗМ. Є дані про нерідкісний (до 30%) розвиток синдрому фіброміалгії.

Рентгенологічним методом виявляють епіфізарний ОП переважно суглобів кистей і променезап’ясткових суглобів. При хронічному поліартриті (з довгостроковим перебігом) з деформаціями можливе звуження суглобових щілин в основному міжфалангових суглобів кисті, рідше променезап’ясткових, а також стоншення субхондральних пластинок, поява дрібних узур суглобових кінців кісток з підвивихами. При біопсії синовіальної оболонки діагностують гострий або підгострий синовіт з ядерною патологією та наявністю гематоксилінових тілець.

Частота шкірних проявів у хворих на СЧВ за Дюбуа:

1. Судинний метелик — 36,7%

2. Фотосенсибілізація — 32,7%

3. Хронічні дискоїдні зміни — 28,6%

4. Нерубцева алопеція — 21,3%

5. «Метелик» за типом відцентрової еритеми — 20,9%

6. Петехії, пурпура, екхімози — 19,8%

7. Неспецифічні макулопапульозні зміни — 19,0%

8. Синдром Рейно — 18,4%

9. Кон’юнктивіт — 10,0%

10. Макулопапульозні зміни на відкритих ділянках тіла — 9,1%

11. Зміни слизових оболонок — 9,1%

12. Дифузна гіперпігментація — 8,4%

13. Кропив’янка — 6,9%

14. Еритема в ділянці суглобів — 6,5%

15. Ламкість волосся — 5,6%

16. Виразки гомілок — 5,6%

17. Підшкірні вузлики — 5,0%

18. Періорбітальний набряк — 4,8%

19. Тромбофлебіт — 4,6%

20. Набряклість обличчя — 4,6%

21. Жовтяниця — 3,8%

22. Рубцева алопеція — 3,6%

23. Сильний свербіж — 2,8%

24. Гангрена пальців — 1,3%

25. Навколонігтьова еритема — 1,1%

26. Бульозні зміни — 0,4%

27. Еритема в ділянці піднебіння — 1,3%

Ураження шкіри

Ураження шкіри — одна з найбільш важливих з діагностичної точки зору ознак, зустрічається в 55–90% хворих. В 20–30% випадків шкірний синдром — перший прояв хвороби, а в 60–70% хворих він розвивається на різних етапах захворювання. Шкірні прояви включають еритему обличчя у вигляді метелика, підгострий шкірний червоний вовчак, дискоїдні елементи, алопецію, панікуліт, дифузну пальмарну еритему, еритему навколонігтьового валика, сітчасте ліведо, геморагії та ін.

Фотосенсибілізацію (підвищену чутливість до інсоляції) відзначають в 45–70% випадків, у половини хворих вона призводить до загострення хвороби. Фотоіндукуючі зміни шкірних покривів розвиваються на відкритих ділянках тіла (обличчя, зона декольте, верхні кінцівки) та представлені різноманітними макулярними, папульозними і бульозними ураженнями, а також класичною еритемою. Найбільш часто у хворих реєструють ураження шкіри у вигляді ізольованих або зливних еритематозних плям різної величини, різко відмежованих від оточуючої здорової тканини, які поширюються до периферії (відцентрова еритема Бієтта). Типову локалізацію на відкритих ділянках, у першу чергу на обличчі, особливо на носі та щоках, з утворенням фігури метелика вважають патогномонічною ознакою захворювання. Судинний (васкулітний) метелик у вигляді нестійкого, пульсуючого розлитого почервоніння з ціанотичним відтінком, що посилюється під впливом сонця, вітру, морозу, психоемоційних навантажень, відзначають рідше. Рідко виявляють ураження шкіри у вигляді численних еритематозних, різко окреслених кільцеподібних висипів, що нагадують багатоформну ексудативну еритему — синдром Роуелла.

Типові вогнища дискоїдного червоного вовчака з характерними ознаками — еритемою, інфільтрацією, гіперкератозом й атрофією — відзначають у 20–25% хворих. Улюблена локалізація дискоїдних елементів — обличчя, вушні раковини, шия, волосиста частина голови, рідше — верхні кінцівки. Можливе розташування вогнищ на слизовій оболонці порожнини рота з виразкою. У результаті ураження на місці вогнищ залишаються ділянки рубцевої атрофії. Дисемінований червоний вовчак — ще один вид шкірного ураження, утворений множинними, розсіяними по різних ділянках шкірного покриву вогнищами дискоїдного вовчака. Діагностично значущі капілярити — набрякла еритема з дрібнокрапковими геморагіями на подушечках пальців рук, долонях та підошвах (рис. 13.1).

Рис. 13.1. Капілярити долонь при хронічному перебігу СЧВ

Шкірні геморагії спостерігають у 9–20% хворих; як правило, вони пов’язані з тромбоцитопенією або порушенням функції тромбоцитів; можуть бути зумовлені прийомом лікарських препаратів (ГК, НПЗП, саліцилатів), а також шкірним васкулітом. Активний шкірний васкуліт може бути представлений некротичними виразками кінцівок, гангреною пальців, інфарктами шкіри. Хронічні виразки нижніх кінцівок розвиваються у 3–5% хворих. Вищеперелічені зміни можуть бути проявами вторинного АФС.

Дифузна гіперпігментація шкіри зустрічається у 5–8% хворих на СЧВ, зазвичай на відкритих ділянках тіла, розгинальних поверхнях кінцівок. Можлива депігментація, яка в разі ураження великих ділянок шкіри нерідко створює косметичні проблеми.

Алопеція — часта (24–70%), але неспецифічна ознака СЧВ. Уражаються волосиста частина голови, брови, вії, пахвові западини та інші ділянки. Виділяють кілька форм алопеції: вогнищева і дифузна, рубцева і нерубцева (рис. 13.2).

Рис. 13.2. Нерубцева алопеція при хронічному перебігу СЧВ

Ураження нігтів виявляють у ¼ хворих на СЧВ, частіше при активному процесі. Характерні дифузне почервоніння півмісяців, поздовжня і поперечна смугастість, атрофія навколонігтьового валика, оніхолізис, лейконіхія.

Ураження слизових оболонок

Ураження слизових оболонок виявляють у 7–40% хворих, зазвичай у період загострення захворювання. Зміни торкаються головним чином порожнини рота і носа, рідше — залучаються кон’юнктива і геніталії. У порожнині рота відзначають еритематозні ділянки з геморагічними вкрапленнями й ерозіями слизової оболонки (енантема), помірно болісні виразки (афтозний стоматит), білясті бляшки з неправильними контурами. Залучення в патологічний процес червоної облямівки губ (люпус-хейліт) характеризується вираженим запаленням, набряком, тріщинами, утворенням ерозій і виразок, покритих серозно-кров’яними кірками. Ерозивно-виразковий процес може супроводжуватися печінням і вираженою хворобливістю. Результат ураження — атрофія. Червона облямівка стоншується, на поверхні з’являються телеангіектазії. Тривало існуючі виразки в порожнині носа, зумовлені лейкоцитокластичним ангіїтом, іноді можуть призводити до перфорації носової перегородки (0,5–1% хворих).

Ураження дихальної системи

Ураження дихальної системи відзначають на різних етапах захворювання більш ніж у половини хворих на СЧВ. У патологічний процес залучені практично всі відділи, включаючи верхні дихальні шляхи, паренхіму легенів, плевру, судинну систему та дихальні м’язи.

Гортань піддається ураженню в 2–4% випадків. Клінічні прояви включають неспецифічне запалення слизової оболонки гортані, рухові розлади (параліч або парез голосових зв’язок), підглотковий стеноз, запальний набряк гортані, різні інфекційні ураження. Може розвинутися некротизуючий васкуліт з обструкцією повітроносних шляхів.

Полісерозит зустрічається досить часто при СЧВ (у 40–90% хворих) і разом з ураженням шкіри та суглобовим синдромом становить класичну діагностичну тріаду. Найбільш часто відзначають ураження плеври і перикарда, набагато рідше — очеревини. Серозит частіше буває сухий фібринозний, рідше — випітний. Випіт, як правило, мінімальний, швидко зникає, залишаючи спайки. В ексудаті можна виявити LЕ-клітини. Клінічна картина плевриту, перикардиту, периспленіту, перигепатиту відповідає загальновідомій: біль, шум тертя плеври, перикарда, очеревини над ділянкою селезінки і печінки. У діагностиці перикардиту допомагає ехокардіографія, при проведенні якої виявляють невеликий випіт у порожнині перикарда майже у половини хворих. При рентгенологічному дослідженні діагностують плевроперикардіальні спайки, потовщення костальної, міжчасткової, медіастинальної плеври, що вказують на перенесений в минулому серозит. Останнім часом завдяки ранній діагностиці та проведенню активної адекватної терапії полісерозити вкрай рідко закінчуються облітерацією плеври і перикарда, а також вираженими периспленітом і перигепатитом.

Ураження легень при СЧВ за даними (Насонова В.А., 1989) розвивається на 2–4-му році хвороби. Пневмоніт у хворих на СЧВ клінічно характеризується задишкою, кровохарканням, аускультативно — ослабленим диханням, наявністю незвучних вологих хрипів у нижніх відділах, а рентгенологічно — високим стоянням діафрагми, стійким посиленням легеневого малюнка і його деформацією (вогнищевосітчастою) переважно в нижніх і середніх відділах легень, симетричністю ураження, іноді наявністю дископодібних ателектазів. Крім пневмоніту, при СЧВ можливі й інші легеневі зміни, такі як бактеріальна пневмонія, туберкульоз, кандидоз та ін.

Легенева гіпертензія розвивається у 5–14% хворих. Опосередковується різними механізмами: артеріальним вазоспазмом, васкулітом великих судин, тромбозом, гострим і хронічним ураженням паренхіми, ендотеліальною дисфункцією. Легенева гіпертензія може бути зумовлена тромбоемболією гілок легеневої артерії, що виявляють у 5–12% хворих на СЧВ в межах вторинного АФС. У більшості випадків ознаки легеневої гіпертензії з’являються через кілька років після початку СЧВ, розвиваються повільно і мають тенденцію до поступового прогресування. Прогноз при розвитку легеневої гіпертензії залежить від ступеня її вираженості та швидкості підвищення тиску в легеневій артерії.

Гострий вовчаковий пневмоніт — рідкісний варіант вовчакового ураження легень (1–4%). Клінічними проявами є лихоманка, задишка, продуктивний кашель, можливі кровохаркання і плевральний больовий синдром. За допомогою рентгенологічних методів виявляють одно- або двобічні інфільтрати в нижніх легеневих зонах. Легеневі (альвеолярні) геморагії діагностують відносно рідко (2%), проте їх перебіг, як правило, тяжкий, від них може залежати прогноз хвороби. Клінічна симптоматика нагадує гострий вовчаковий пневмоніт з прогресуючим зниженням гемоглобіну і гематокриту, розвитком артеріальної гіпоксемії та гострого респіраторного дистрес-синдрому. Тяжкі обструктивні зміни нижніх дихальних шляхів розвиваються рідко. Порушення функціональних дихальних тестів реєструють приблизно в 10% хворих, в яких немає виражених змін на рентгенограмах. Клінічна картина облітеруючого бронхіоліту неспецифічна: лихоманка, кашель, задишка; рентгенологічно виявляють вогнищеві або дифузні інфільтрати. Іноді спостерігається дисфункція дихальних м’язів, що призводить до виникнення задишки за відсутності якого-небудь органічного ураження легень та дихальних шляхів. Слабкість дихальних м’язів зазвичай не асоційована з генералізованою м’язовою слабкістю.

Ураження серця при СЧВ вельми характерне та зустрічається в ⅓ хворих. При люпус-кардиті можуть бути уражені всі оболонки серця. За даними інших авторів (Насонова В.А., Бунчук Н.В. (ред.), 1997), частота ураження серця при СЧВ може становити від 88,8 до 100%. Найбільш характерними ознаками ураження серця при СЧВ є перикардит, перебіг якого частіше латентний, який клінічно діагностують рідко. При ехокардіографічному дослідженні, при своєчасному його проведенні, досить часто реєструють присутність випоту в перикарді.

Класичний вовчаковий ендокардит, відомий як ендокардит Лібмана — Сакса, анатомічно характеризується дрібними бородавками по вільному краю мітрального клапана з наступним рубцюванням і формуванням клапанних вад, частіше — недостатності клапанів. Важливою складовою діагностики є ехокардіографія і фонокардіографія. Можливий також розвиток вовчакового міокардиту, проте досі він залишається більше анатомічним, ніж клінічним діагнозом, оскільки проходить із мізерними клінічними проявами. Іноді відзначають розширення меж серця, ритм галопу, порушення ритму і провідності. У ряді випадків нерідко при СЧВ виявляють коронарний артеріїт. Зумовлена вовчаковим ураженням нирок гіпертензія істотно обтяжує як клінічну картину, так і прогноз СЧВ відносно кардіальної патології. Іноді у хворих на СЧВ розвивається легенева гіпертензія. Етіологія її невідома, вона може бути зумовлена тромбозом, асоційованим з АФС.

Ураження судин. При СЧВ в патологічний процес залучаються судини дрібного й середнього калібру. Хоча багато вісцеральних проявів СЧВ зумовлені васкулітом, можливі й більш очевидні ознаки ураження судинного русла. Найбільш характерні симптоми васкуліту — сітчасте ліведо, дигітальні інфаркти, рецидивуючий тромбофлебіт і хронічні виразки гомілок — асоціюються з АФС. Крім того, системне ураження судинного русла поєднується також з високим рівнем кріоглобулінів у хворих на СЧВ, клінічно проявляється виразковим ураженням шкіри, кріоглобулінемічною пурпурою, капіляритом, цереброваскулітом, нефритом, ліведо, стійким синдромом Рейно та ін. (рис. 13.3).

Рис. 13.3. Сітчасте ліведо

У 6–18% хворих на СЧВ діагностують синдром Рейно, який виступає продромальним, або раннім, симптомом СЧВ. Патогенез синдрому Рейно нез’ясований. Тільки в деяких випадках в його основі — кріоглобулінемія.

Загалом наявність синдрому Рейно при СЧВ є показником доброякісного, повільно прогресуючого перебігу хвороби, особливо, якщо в дебюті СЧВ синдром Рейно набуває рецидивуючого характеру. Для такої форми СЧВ притаманний розвиток міалгічного синдрому, телеангіектазій. Однак, якщо СЧВ починається зі стійкого синдрому Рейно, то це прогностично несприятливий симптом. У таких хворих відзначають схильність до розвитку полісиндромності за типом системного васкуліту з ураженням нирок, ЦНС, у ряду пацієнтів — легень з тенденцією до незворотних порушень кровообігу в уражених органах (розвиток некрозів шкіри, кісток, дифузного гломерулонефриту з ангіопатією сітківки, важкої гіпертензії, цереброваскуліту, легеневої гіпертензії). Прогноз при вовчаковому системному васкуліті несприятливий.

Ураження нирок

Ураження нирок вкрай різноманітне, його виявляють у 35–90% хворих. У переважної більшості розвиток вовчакового нефриту проявляється протягом перших 5 років хвороби, у 3–10% хворих ураження нирок може бути першим проявом СЧВ. Активні форми вовчакового нефриту розвиваються звичайно в перші роки захворювання на тлі вираженого імунозапального процесу, частіше в молодому віці. Хворим старшого віку властивий менш агресивний перебіг нефриту (як клінічних, так і морфологічних варіантів).

На сьогодні використовують морфологічну класифікацію вовчакового нефриту, запропоновану ВООЗ у 1982 р. і переглянуту в 1995 р. Встановлено взаємозв’язок між особливостями морфологічної картини гломерулонефриту та його клінічними проявами, характером перебігу і прогнозом (табл. 13.2).

Таблиця 13.2

Зіставлення клініко-морфологічних характеристик при вовчаковому гломерулонефриті

У клінічній практиці для вибору тактики лікування використовують клініко-лабораторні та морфологічні критерії тяжкості нефриту (табл. 13.3).

Таблиця 13.3

Критерії тяжкості вовчакового нефриту

Перебіг вовчакового нефриту характеризується досить частими загостреннями, при цьому кожне загострення посилює тяжкість ураження ниркових структур, розвиток або прогресування гломерулярного склерозу та інтерстиціального фіброзу.

У 10–27% хворих на вовчаковий нефрит розвивається ниркова недостатність, що прогресує до термінальної стадії.

Розвиток і прогресування ниркової недостатності часто супроводжується зменшенням вираженості або навіть повним зникненням екстраренальних проявів СЧВ і зниженням лабораторних показників активності захворювання. Факторами ризику прогресування вовчакового нефриту вважають чоловічу стать, дитячий і молодий вік хворих в період дебюту хвороби, «ранній» початок нефриту, приналежність до негроїдної раси і погані соціально-економічні умови.

Перебіг вовчакового нефриту може ускладнюватися розвитком інфекційного ураження нирок, в першу чергу пієлонефриту. Описано також ускладнення, пов’язані з лікарською терапією: геморагічний цистит (циклофосфамід), анальгетична нефропатія (НПЗП). Розвиток АА-амілоїдозу при СЧВ — казуїстичний.

Ураження органів травлення

Патологія ШКТ зустрічається в 50% хворих на СЧВ. Ураження слизової оболонки рота відзначають у 7–40% випадків. Виразковий стоматит зазвичай реєструють на тлі високої активності захворювання. Хворобливі виразки можуть порушувати прийом їжі та ковтання. Фарингіт частіше діагностують у дітей. У третини хворих з активним СЧВ виникають анорексія, нудота, блювання, діарея. Розвиток пептичних виразок (від 4 до 12%) пов’язують із застосуванням НПЗП і меншою мірою — ГК.

Асцит виявляють у 8–10% хворих. Основна причина його виникнення — нефротичний синдром. Асцит може бути викликаний застійною серцевою недостатністю (при цьому відсутній больовий синдром, а асцитична рідина є транссудатом), перитонітом (больовий синдром виражений, наявний ексудат) і цирозом печінки (рідко).

Украй несприятлива прогностична ознака — розвиток панкреатиту, зумовленого активністю захворювання або васкулітом в судинах підшлункової залози. Крім того, панкреатит може виникати внаслідок гіповолемії, холециститу, прийому алкоголю і ряду лікарських препаратів (ГК, азатіоприн, тіазидні діуретики). Частота даного прояву — 1–8%.

Ураження кишечнику пов’язано із залученням серозних оболонок і ураженням судин брижі. Васкуліт мезентеріальних артерій з розвитком кишкових інфарктів і виразок відносять до найбільш важких проявів.

Патологія печінки варіює від незначного збільшення її в розмірах (у 10–31% хворих) до важкого гепатиту. Найбільш часті причини жовтяниці при СЧВ (1–4% пацієнтів) — геморагічна анемія та вірусний гепатит, рідше обструкція жовчовивідних шляхів і цироз печінки. Рідко розвивається васкуліт печінки, що призводить до інфарктів і спонтанних розривів органа з картиною гострого живота. Підвищення рівнів печінкових ферментів (як правило, не більше ніж у 3 рази), за відсутності інфекції гепатотропними вірусами, зазвичай зумовлено прийомом лікарських препаратів (ацетилсаліцилова кислота, преднізолон, циклофосфамід) та тромбозом дрібних судин печінки.

Ураження нервової системи

Симптоми ураження нервової системи відзначено у більшості хворих на різних стадіях захворювання і включають практично весь спектр неврологічної симптоматики. Можуть бути першою ознакою хвороби, яка виникає задовго до появи розгорнутої картини СЧВ. Характерний головний біль (часто за типом мігрені), рефрактерний до ерготаміну, блокаторів β-адренорецепторів, анальгетиків і трициклічних антидепресантів.

Найбільш частий варіант цереброваскулярних порушень — транзиторні ішемічні атаки в каротидному (джексонівські епілептичні напади, пірамідні симптоми, порушення мови) та/або вертебробазилярному (запаморочення, ністагм, диплопія, нудота, блювання) басейні. Інсульти виникають рідше і пов’язані, як правило, із вторинними патогенетичними механізмами (наявність АФЛ, уремія, артеріальна гіпертензія).

При високій активності СЧВ розвивається синдром псевдопухлини мозку: внутрішньочерепна гіпертензія без вогнищевого неврологічного дефіциту з дифузними головними болями, нудотою, блюванням, запамороченням, загальмованістю. При обстеженні виявляють застійні диски зорових нервів. Епілептичні напади (генералізовані судомні, генералізовані без судом, фокальні) спостерігають у 20–50% хворих, зазвичай у період загострення. Хорея — руховий синдром екстрапірамідного генезу, розвивається в 1–4% випадків у осіб молодого віку на ранніх етапах захворювання. Церебральна атаксія спостерігається рідко (менш ніж у 1% хворих), проявляється порушенням рівноваги та координації, дизартрією, зниженням тонусу м’язів.

Мієлопатія розвивається менш ніж в 1% випадків. Зумовлена активним захворюванням і наявністю АФЛ (за рахунок ішемічного некрозу і демієлінізації волокон спинного мозку), може мати вторинний характер (компресійні переломи хребців, туберкульоз, вірусна інфекція). Початок мієлопатії найчастіше гострий: з’являються прогресуюча м’язова слабкість й оніміння нижніх кінцівок, що мають висхідний характер. Надалі виникають сегментарні порушення чутливості та рухової діяльності на рівні ураження спинного мозку, провідникові порушення чутливості, центральні парапарези, тетрапарези, пара- і тетраплегії, порушення функції тазових органів. Прогноз вовчакової мієлопатії вкрай несприятливий, що пов’язано з розвитком у більшості випадків сепсису. Енцефаломієлопатія — багатовогнищеве демієлінізуюче ураження головного і спинного мозку з клінічною картиною, яка нагадує розсіяний склероз. Синдром Девіса — поєднання невропатії зорового нерва з синдромом поперечної мієлопатії.

Периферичні невропатії при СЧВ діагностують у 2–21% хворих, при цьому краніальні невропатії виявляють у 16% випадків. Клінічні ознаки невропатії зазвичай наростають поступово на тлі активних проявів захворювання, рідко діагностуються. Неврит зорового нерва — не часте, але важке ураження. Його слід запідозрити при різкому одно- або двосторонньому зниженні гостроти зору, повній сліпоті, болю у ділянці очного яблука. Вторинні ураження нервової системи розвиваються на тлі артеріальної гіпертензії, уремії, гіпоксемії (внаслідок анемії, серцевої та легеневої недостатності), інтеркурентних інфекцій; прийому ГК (психоорганічні симптоми), амінохінолінових похідних (дратівливість, афективні стани, судомні напади), НПЗП (головний біль, асептичний менінгіт). Психічні, нервово-психічні та поведінкові проблеми властиві 10–80% хворих на СЧВ. Психотичні стани (30–50% пацієнтів) включають дезорієнтацію, зорові та слухові галюцинації, явища аутизму і параноїдну симптоматику. Маніакально-депресивний психоз спостерігають рідко, частіше виникають маніакальноподібні та депресивні розлади. Є поодинокі випадки кататонії. Депресії у хворих на СЧВ мають помірний характер, проявляються соматичними та психопатологічними симптомами. У деяких хворих депресія може тривати роками, можливі суїцидальні спроби.

Офтальмологічні прояви включають сухий кератокон’юнктивіт у рамках вторинного синдрому Шегрена, епісклерит, іридоцикліт, ішемічну невропатію, неврит зорового нерва, а також зміни, зумовлені прийомом лікарських препаратів (задня субкапсулярна катаракта). Залучення органа слуху в патологічний процес відзначають рідко (0–3% випадків) у вигляді середнього отиту і невриту слухового нерва з виникненням приглухуватості різного ступеня.

Ендокринні порушення при СЧВ недостатньо вивчені, хоча й виявляють їх більш високу поширеність у даної категорії хворих порівняно з популяцією. Розвиток цукрового діабету відзначено у 7–9% пацієнтів, який в ряді випадків зумовлений ГК-терапією. Частота гіпотиреозу становить 1–10%, гіпертиреозу — 3–11%, аутоімунного тиреоїдиту Хашимото — 0,5–4%.

Лімфоаденопатія — ознака СЧВ, яку досить часто виявляють — у 37–68% випадків. Нерідко збільшення лімфатичних вузлів буває настільки значним, що може викликати у лікаря підозру на лімфопроліферативне захворювання. Збільшення селезінки відзначають у 9–41% хворих.

Хворі на СЧВ із синдромами Рейно і Шегрена являють собою особливу групу, у них переважно відзначають хронічний перебіг, лімфаденопатію, неспецифічні ураження шкіри, артралгії, міалгії, сечовий синдром у вигляді незначної протеїнурії, більш сприятливий прогноз.

Гематологічні зміни характерні для СЧВ і мають діагностичне значення. Як і клінічні симптоми вони дуже різні та в деяких випадках тривалий час можуть бути єдиним чи одним із провідних проявів СЧВ.

Анемію діагностують досить часто, як правило, вона нормохромна, помірно виражена. При шлунково-кишкових кровотечах (у результаті основного захворювання або стероїдних виразок) розвивається гіпохромна анемія. Значно рідше відзначають аутоімунну гемолітичну анемію у результаті появи в крові антитіл до власних еритроцитів, що визначають за допомогою реакції Кумбса. У деяких випадках СЧВ починається з гемолітичної анемії, тривалий час хворі перебувають під спостереженням і одержують лікування з приводу цього захворювання, поки не приєднаються інші, вже класичні, прояви СЧВ (люпус-нефрит, симптом метелика та ін.).

Лейкопенію виявляють більш ніж у половини хворих на СЧВ, нерідко зі зменшенням кількості лімфоцитів (стійким або минущим). Практично у кожного пацієнта з СЧВ протягом хвороби при динамічному спостереженні діагностують лейкопенію (іноді одноразово). Однак лікування ГК та інфекція, яка часто виникає, можуть призводити до збільшення кількості лейкоцитів.

Тромбоцитопенія зустрічається рідше, але може бути вираженою, а іноді тромбоцитопенічна пурпура може бути провідною ознакою, особливо в дебюті хвороби. Лейкопенія і тромбоцитопенія при СЧВ можуть бути викликані аутоантитілами, як і аутоімунна гемолітична анемія.

У патогенезі геморагічного синдрому хворих на СЧВ має значення порушення як мікроциркуляторної, так і гемокоагуляційної ланки гомеостазу. Важливе значення в патогенезі геморагічного синдрому при СЧВ має активація фібринолізу. При поєднанні з тромбоцитопенією, відносною або абсолютною гіпофібриногенемією, зниженою резистентністю капілярів, подовженням часу й підвищенням інтенсивності кровотечі навіть помірне зростання активності фібринолізу збільшує ймовірність кровоточивості.

При СЧВ відзначають порушення здатності крові згортатися, зумовлене появою АФЛ (АКЛ, ВА, хибнопозитивна реакція Вассермана) і розвитком АФС. Висловлюється припущення, що ВА може зв’язуватися з фосфоліпідами мембран ендотеліальних клітин, блокуючи вивільнення арахідонової кислоти і порушуючи тим самим вироблення простацикліну, що сприяє агрегації тромбоцитів та розвитку тромбозу. Поява антитіл до фосфоліпідів при СЧВ веде до розвитку патології судинної стінки і тромбозів. Клінічно АФС характеризується схильністю до поширених тромбозів (тромби формуються як у венозному, так і артеріальному руслі), внутрішньоутробною загибеллю плоду (повторні аборти), ураженням ЦНС (інсульти, епісиндром, психоз), сітчастим ліведо, ураженням ендокарда, тромбоцитопенією (зумовленою порушенням агрегаційних властивостей тромбоцитів й імунологічних параметрів), асептичним некрозом кісток, розвитком хронічних виразок гомілок. У хворих на СЧВ із АФС рідше виявляють LЕ-клітини, антитіла до ДНК та антинуклеарний фактор, але частіше — кріоглобулінемію.

Лабораторні дослідження

Клінічний аналіз крові:

• Збільшення ШОЕ часто має місце, але погано корелює з клінічною активністю захворювання (ШОЕ може бути в межах норми у хворих під час загострення та зростати в період ремісії). За відсутності видимих причин для збільшення ШОЕ слід виключити супутню інфекцію.
• Лейкопенія (зазвичай лімфопенія) корелює з клінічною активністю захворювання.
• Гіпохромна анемія може бути наслідком хронічного запального процесу, прихованої шлункової кровотечі, прийому деяких лікарських препаратів. Кумбс-позитивна аутоімунна гемолітична анемія розвивається рідко, в основному при активних формах хвороби.
• Тромбоцитопенію зазвичай діагностують у пацієнтів із вторинним АФС. Дуже рідко виникає аутоімунна тромбоцитопенія, пов’язана з синтезом антитіл до тромбоцитів.

Аналіз сечі. Виявляють протеїнурію, гематурію, лейкоцитурію, циліндрурію, ступінь вираженості яких залежить від клініко-морфологічного варіанта вовчакового нефриту.

Біохімічний аналіз крові. Відхилення біохімічних показників неспецифічні, залежать від характеру ураження внутрішніх органів у різні періоди хвороби. Підвищення рівня СРБ не характерно, у більшості випадків відображає розвиток супутньої інфекції.

Імунологічні дослідження

• АНФ або антиядерний фактор у високому титрі виявляють у 95% хворих на СЧВ. Відсутність АНФ ставить під сумнів діагноз СЧВ.
• Антитіла до двоспіральної ДНК виявляють у 20–60% хворих. Відносно специфічні. Підвищення рівня корелює з активністю захворювання і розвитком вовчакового нефриту.
• Антитіла до Sm (Smith) виявляють у 10–30% хворих. Високоспецифічні. Антитіла до малого ядерного рибонуклеопротеїну частіше визначають у хворих із картиною ЗЗСТ (феномен Рейно, міозит, щільний набряк кистей). Антитіла до Rо/SS-А поєднуються з лімфопенією, тромбоцитопенією, фотодерматитом, легеневим фіброзом, синдромом Шегрена. Антитіла до Lа/SS-В часто виявляють разом з антитілами до Rо, але їх клінічне значення не з’ясовано.
• АФЛ — АКЛ (підвищення рівня IgG та/або IgМ), ВА, хибнопозитивна реакція Вассермана — характерні для АФС.
• Зниження загальної гемолітичної активності комплементу (СН50) і його окремих компонентів (СЗ і С4) відзначають у хворих на вовчаковий нефрит, що корелює з активністю нефриту (особливо СЗ). Зниження СН50 і рівня окремих білків системи комплементу може бути зумовлено їх генетично детермінованим дефіцитом.

Інструментальні методи дослідження

За наявності показань: рентгенографія кісток і суглобів, УЗД суглобів і м’яких тканин, МРТ, денситометрія (визначення МЩКТ) — до початку лікування, потім щорічно.

Рентгенографія органів грудної клітки (не рідше 1 разу на рік), за наявності показань — функціональні тести, бронхоскопія, КТ легень, ехокардіографія (для діагностики легеневої гіпертензії).

ЕКГ, ехоКГ, УЗД судин з вимірюванням товщини комплексу «інтима-медіа» та діаметра сонних артерій (виявлення субклінічних ознак атеросклерозу). За наявності показань — моніторування ЕКГ за методом Холтера, ангіографія та ін.

Езофагогастродуоденоскопія (не рідше 1 разу на рік), УЗД органів черевної порожнини, за наявності показань — КТ та МРТ. МРТ, КТ, електроенцефалографія за показаннями.

Діагностичні критерії системного червоного вовчака (ACR, 1997)

1. Еритема-метелик

Фіксована еритема, плоска або що піднімається над поверхнею шкіри, на вилицях, з тенденцією до поширення на назолабіальні складки.

2. Дискоїдний вовчак

Еритематозні плями, що піднімаються, зі щільно прилягаючими роговими лусочками і закупореними волосяними фолікулами; згодом на місці висипів формується рубцева атрофія.

3. Фотосенсибілізація

Поява висипів після надмірної інсоляції (дані анамнезу або спостереження лікаря).

4. Виразки порожнини рота

Ульцерація ротової, носової порожнин, ковтки.

5. Артрит

Неерозивний артрит, що уражає 2 і більше периферичних суглобів, що характеризується хворобливістю, припухлістю і випотом.

6. Серозит

а) плеврит: переконливі дані анамнезу про плевритичний біль або шум тертя плеври, зафіксований лікарем, або наявність плеврального випоту

або

б) перикардит: зафіксовані на ЕКГ ознаки перикардиту або шум тертя перикарда чи наявність перикардіального випоту.

7. Ураження нирок

а) персистуюча протеїнурія: >0,5 г/добу або більше +++, якщо підрахунок не проводиться;

б) циліндрурія: можуть бути еритроцитарні, гемоглобінові, зернисті, воскоподібні, змішані циліндри.

8. Ураження нервової системи

а) судоми

або

б) психоз

За відсутності провокуючих ліків або метаболічних порушень, таких як уремія, кетоацидоз або електролітний дисбаланс.

9. Гематологічні зміни

а) гемолітична анемія з ретикулоцитозом

або

б) лейкопенія <4000/мм³ у 2 і більше дослідженнях

або

в) лімфопенія <1500/мм³ у 2 і більше дослідженнях

або

г) тромбоцитопенія <100 000/мм³ за відсутності провокуючих ліків.

10. Імунологічні порушення

а) анти-ДНК: антитіла до нативної ДНК у високому титрі

або

б) анти-Sm: присутність антитіл до Sm ядерного антигену

або

в) виявлення АФЛ на підставі:

• високого рівня IgM або IgG АКЛ;
• виявлення ВА з використанням стандартної методики;
• хибнопозитивна серологічна реакція на сифіліс протягом не менше 6 міс, підтверджена реакцією іммобілізації блідих трепонем або реакцією імунної флуоресценції.

11. Антиядерні антитіла

Високі титри антиядерних антитіл в реакції імунної флуоресценції або еквівалентній реакції в будь-який момент за відсутності ліків, здатних викликати медикаментозний червоний вовчак.

За наявності 4 або більше з 11 вищеперерахованих критеріїв можна поставити діагноз СЧВ.

Чутливість становить 96%, специфічність — 96%.

Приклади формулювання діагнозів

СЧВ: гострий перебіг, активна фаза, активність III ступеня, з ураженням шкіри — симптом метелика; суглобів — поліартрит; серозних оболонок — ексудативний плеврит, перикардит; нирок — люпус-нефрит нефротичного типу; нервової системи — церебральний васкуліт з епілептиформним синдромом.

СЧВ: підгострий перебіг, активність II ступеня, АФС з ураженням шкіри — ретикулярне ліведо, капілярити з явищами дигітального некрозу; суглобів — поліартрит, асептичний некроз голівки правої стегнової кістки; серця — ендокардит Лібмана — Сакса, недостатність мітрального клапана, серцева недостатність I ступеня; нервової системи — дисциркуляторна енцефалопатія, астеновегетативний синдром.

СЧВ: хронічний перебіг, активна фаза, активність I ступеня, синдром дискоїдного вовчака, рецидивуючий поліартрит (синдром Жакку), серозних оболонок — адгезивний плеврит.

Диференційна діагностика

Диференційну діагностику проводять з гематологічними захворюваннями (гемолітичні анемії, тромбоцитопенічна пурпура), системними васкулітами, лімфопроліферативними захворюваннями, іншими ревматичними захворюваннями (хвороба Шегрена, первинний лімфогранулематоз, фіброміалгія, ранній РА, ювенільний хронічний артрит), змішаною кріоглобулінемією при гепатиті С, сироватковою хворобою, синдромом медикаментозного вовчака, паранеопластичним синдромом, саркоїдозом, запальними захворюваннями кишечнику, інфекційними захворюваннями (бореліоз Лайма, туберкульоз, вторинний сифіліс, інфекційний мононуклеоз, вірусні артрити, ВІЛ-інфекція, гепатит В та ін.).

Показання до консультації спеціалістів

Невролог: уточнення характеру і ступеня ураження нервової системи, підбір симптоматичної терапії у випадку розвитку неврологічної симптоматики.

Психіатр: призначення симптоматичної терапії і вирішення питання про необхідність лікування в спеціалізованому стаціонарі за наявності психічних розладів (особливо психозу і депресії, які супроводжуються суїцидальними думками).

Окуліст: уточнення генезу зорових порушень (патологія судин сітківки, прояв побічної дії ГК, наявність синдрому Шегрена).

Акушер-гінеколог: спільне спостереження в період вагітності.

Нефролог: вирішення питання про проведення біопсії нирки і гемодіалізу. З метою оцінки активності процесу та ураження систем та органів при СЧВ в клінічній практиці використовують індекси SLAM, SLEDAI, ECLAM.

Лікування

Лікування має бути максимально індивідуальним. Для вибору тактики ведення хворого необхідно визначити провідний синдром, оцінити активність хвороби, характер і ступінь вираженості супутньої патології. Виключно важливе розмежування загострення СЧВ і гострого інфекційного процесу. Динаміка лабораторних (особливо імунологічних) показників у більшості випадків не є підставою для коригування терапії. Слід пам’ятати, що хворі на СЧВ нерідко схильні до розвитку алергічних реакцій на багато лікарських засобів, у першу чергу, на антибактеріальні (особливо сульфаніламіди).

Мета лікування:

• Досягнення клініко-лабораторної ремісії захворювання.
• Запобігання ураженням життєво важливих органів і систем, у першу чергу нирок і ЦНС.
• Покращання якості життя.

Показання до госпіталізації:

• Лихоманка неясного генезу (інфекційні ускладнення — одна з найбільш частих причин смерті хворих на СЧВ).
• Біль в грудній клітці.
• Наявність симптомів дифузного ураження ЦНС.
• Виражені цитопенії.
• Активні форми вовчакового нефриту і швидкопрогресуюча ниркова недостатність.
• Гострий пневмоніт або легенева кровотеча.
• Загострення СЧВ (при неможливості коригування лікування на амбулаторному етапі).

Немедикаментозне лікування

Загальні рекомендації: зменшення психоемоційного навантаження, тривалості перебування на сонці, активне лікування супутніх захворювань. У період загострення захворювання і на тлі лікування цитотоксичними препаратами показана ефективна контрацепція. Протипоказані пероральні контрацептивні препарати з високим вмістом естрогенів, оскільки вони можуть викликати загострення СЧВ. Слід уникати введення вакцин і лікувальних сироваток. З метою профілактики ОП рекомендовано припинення паління, прийому їжі з високим вмісту кальцію, фізичні вправи. Для профілактики атеросклерозу показано дієту з низьким вмістом жирів і холестерину (ХС), припинення паління, контроль маси тіла, фізичні вправи.

Медикаментозне лікування

Основна терапія СЧВ до сьогодні — це неспецифічна імуносупресія.

У механізмах розвитку СЧВ важлива роль належить Toll-подібним рецепторам, які розташовані на дендритних клітинах і В-клітинах і можуть активуватися вірусами, бактеріями РНК і ДНК, які містяться в імунних комплексах при СЧВ.

Високі рівні цитокінів, хемокінів, факторів росту, які синтезуються моноцитами/макрофагами, дендритними та ендотеліальними клітинами, викликають активацію захворювання і пошкодження органів.

У цей процес включаються: В-активуючий фактор В-лімфоцитів, ФНП-α, інтерферон γ, ІЛ-12, -6, -10.

Пригнічення цих факторів і клітин можливе різними засобами, наприклад імуносупресорами, ГК, біологічними агентами.

Глюкокортикоїди

ГК короткої дії (преднізолон і метилпреднізолон) — найбільш ефективні лікарські засоби для лікування СЧВ. Доза ГК залежить від активності захворювання.

• Хворим з низькою активністю захворювання призначають невеликі дози ГК (преднізолон <10 мг/добу).
• При помірній активності — середні дози (20–40 мг/добу, або бетаметазон 1–2 мл глибоко внутрішньом’язово одноразово) протягом 4 тиж з поступовим зниженням до підтримувальної дози.
• При високій активності хвороби і важкому ураженні ЦНС, нирок, системи крові (тромбоцитопенія, гемолітична анемія) призначають високі дози ГК у поєднанні з цитотоксичними препаратами.

Абсолютним показанням для призначення високих доз ГК (1 мг/кг/добу і більше) є швидко прогресуюче ураження життєво важливих органів. Тривалість прийому високих доз ГК варіює від 4 до 12 тиж залежно від вираженості клінічного ефекту. Зниження дози слід проводити поступово, під ретельним клініко-лабораторним контролем, а підтримувальні дози (5–10 мг/добу) необхідно приймати протягом багатьох років.

Пульс-терапія (500–1000 мг метилпреднізолону внутрішньовенно (в/в) крапельно і протягом як мінімум 30 хв 3 дні поспіль) показана хворим з високою активністю СЧВ з метою досягнення швидкого ефекту, а також зниження доз пероральних ГК. Показання до включення в комплексне лікування хворих на СЧВ цитотоксичних препаратів: активний вовчаковий нефрит; висока загальна активність хвороби; резистентність до ГК, розвиток побічних реакцій на ГК на ранніх етапах лікування (наприклад явищ гіперкортицизму у підлітків), необхідність швидкого зниження підтримувальної дози преднізолону, що перевищує 15–20 мг/добу. Цитотоксичні препарати слід застосовувати тривало (до декількох років), при цьому регулярне спостереження та індивідуальний підбір дози дозволяють значно зменшити кількість побічних реакцій і ускладнень.

Циклофосфамід — препарат вибору при вовчаковому нефриті та тяжкому ураженні ЦНС. Призначення циклофосфаміду щомісячно по 0,5–1,0 г/м² в/в крапельно протягом 6 міс, а потім кожні 3 міс протягом 2 років у поєднанні з пульс-терапією метилпреднізолоном (по 1,0 г/добу послідовно протягом 3 днів) і пероральним прийомом ГК (преднізолон 40–60 мг/добу) дозволяє підвищити виживаність хворих на проліферативний вовчаковий нефрит більшою мірою, ніж монотерапія ГК (у тому числі пульс-терапія) або комбінування ГК з азатіоприном. У більшості випадків застосування циклофосфаміду дозволяє контролювати клінічні прояви СЧВ, рефрактерні до монотерапії, високими дозами ГК (тромбоцитопенія, ураження ЦНС, легеневі геморагії, системний васкуліт).

Азатіоприн слід застосовувати для підтримки індукованої циклофосфамідом ремісії вовчакового нефриту, лікування резистентних до ГК форм аутоімунної гемолітичної анемії, тромбоцитопенії та торпідних уражень шкіри. Комбінована терапія азатіоприном та ГК сприяє підвищенню загальної виживаності хворих на вовчаковий нефрит. Стандартна терапевтична доза азатіоприну становить 2–3 мг/кг/добу. Максимальний ефект на тлі лікування цим препаратом проявляється не раніше 6–9 міс.

Мікофенолова кислота завдяки наявності цитостатичної (а не цитотоксичної) активності викликає побічні ефекти рідше, ніж азатіоприн. Терапевтична доза становить 2–3 г/добу, її розділяють на 2 прийоми з інтервалом 12 год, підтримувальна доза — 1 г/добу.

Метотрексат призначають при рефрактерному до монотерапії ГК вовчаковому артриті й ураженнях шкіри.

Циклоспорин в дозі <5 мг/кг/добу — препарат другого ряду при нефротичному синдромі, пов’язаному з мембранозним вовчаковим нефритом і тромбоцитопенією.

Нестероїдні протизапальні препарати

НПЗП в стандартних терапевтичних дозах можна застосовувати для лікування м’язово-скелетних проявів СЧВ, лихоманки і помірно вираженого серозиту. У пацієнтів із вторинним АФС НПЗП слід використовувати з обережністю, оскільки вони можуть сприяти розвитку тромбозів у хворих зі схильністю до гіперкоагуляції.

Амінохінолінові похідні

Гідроксихлорохін використовують при ураженнях шкіри, суглобів і конституціональних порушеннях. Його застосування дозволяє запобігти розвитку загострень СЧВ. Крім того, гідроксихлорохін знижує рівень ліпідів і ризик тромботичних ускладнень. Необхідне проведення повного офтальмологічного обстеження 1 раз на рік у зв’язку з ризиком розвитку ретинопатії (1:5000).

Белімумаб

Белімумаб — людське рекомбінантне моноклональне антитіло — IgG1. Розроблений спеціально для терапії СЧВ і є першим (за період більш ніж 50 років) препаратом, схваленим регуляторними органами Європи та США, а тепер й України, для терапії цього захворювання. Механізм дії белімумабу полягає в попередженні зв’язування цитокіну BlyS (B-lymphocytes stimulator — В-лімфоцитарний стимулятор) з клітинними рецепторами аутореактивних «перехідних» (transitional) і наївних В-клітин (роль В-лімфоцитів та цитокінів у патогенезі СЧВ висвітлено вище). Це призводить до пригнічення характерної для СЧВ В-клітинної гіперреактивності, зокрема синтезу аутоантитіл. Крім того, блокада BLyS може призводити до зниження виживаності В-клітин у центрах росту лімфоїдних органів, диференціювання В-клітин пам’яті в аутоантитіло-продукуючі клітини і зменшення синтезу прозапальних цитокінів (Shum K., Askanase A., 2012; Насонов Е.Л. и соавт., 2012).

Белімумаб показаний для зниження активності захворювання у дорослих пацієнтів з позитивною реакцією антитіл до СЧВ, які отримують стандартну терапію. Белімумаб вводять шляхом в/в інфузії в дозі 10 мг/кг маси тіла. Після першого введення (1-й день) наступне застосування необхідне через 14 та 28 днів; у подальшому препарат призначають кожні 4 тиж. Протипоказанням до застосування белімумабу є гіперчутливість до будь-якого компонента препарату (Інструкція для медичного застосування препарату белімумаб).

У дослідженнях ІІІ фази у серопозитивних пацієнтів, які отримували белімумаб у дозі 10 мг/кг, продемонстровано зниження активності захворювання і ризику серйозних загострень СЧВ. У хворих цієї групи відзначали нормалізацію рівня аутоантитіл, підвищення концентрації С3- і С4-компонентів комплементу. При зменшенні загальної кількості В-клітин і деяких субпопуляцій В-лімфоцитів (наївних й активованих В-клітин і плазматичних клітин) незмінним залишався рівень В-клітин пам’яті (CD20+/CD27+), а також CD4+ і CD8+ Т-клітин.

У пацієнтів з високими значеннями індексу SELENA-SLEDAI (≥10), низьким рівнем комплементу та підвищеними рівнями антитіл до двоспіральної ДНК (порівняно з плацебо) ефективність белімумабу була вищою, ніж у загальній популяції хворих, які одержували белімумаб. Також в цій підгрупі відмічено поліпшення віддалених результатів (зниження частоти загострень, зменшення потреби в терапії ГКС, покращання якості життя) (Stohl W. et al., 2012; van Vollenhoven R.F. et al., 2012).

Екстракорпоральні методи лікування

Плазмаферез

Метод використовують для лікування тяжко хворих зі швидкопрогресуючим ураженням життєво важливих органів (пневмоніт, ураження ЦНС, швидкопрогресуючий люпус-нефрит з нирковою недостатністю) у поєднанні з активною терапією циклофосфамідом та ГК.

Внутрішньовенний імуноглобулін

В/в імуноглобулін застосовують у хворих на СЧВ з тяжким ураженням ЦНС, при вираженій тромбоцитопенії, приєднанні бактеріальної інфекції. Схеми застосування препарату на сьогодні нестандартизовані: зазвичай доза в/в імуноглобуліну варіює від 0,4 до 2,0 г/кг/добу і протягом 4–5 днів.

Терапія системного червоного вовчака залежно від ураження органів і тканин

Ураження шкіри

• При шкірних ураженнях показані: низькі дози ГК (преднізолон 7,5–10,0 мг/добу); гідроксихлорохін (400 мг/добу); місцеві ГК, але необхідно уникати застосування фторованих препаратів, особливо на обличчі, у зв’язку з ризиком розвитку атрофії шкіри; сонцезахисні креми (проти α- і β-ультрафіолетових променів).
• При генералізованому ураженні шкіри, резистентному до комбінованої терапії низькими дозами ГК і гідроксихлорохіну, використовують азатіоприн в дозі 2–3 мг/кг/добу або метотрексат 7,5–15,0 мг/тиж.
• При генералізованому шкірному васкуліті або бульозному ураженні шкіри показано болюсне введення циклофосфаміду (0,5–1,0 г/м²) у поєднанні з метилпреднізолоном (1 г). При неефективності — синхронна інтенсивна терапія.

Артралгії та артрити

• Низькі дози ГК (<10 мг/добу преднізолону).
• Гідроксихлорохін (200–400 мг/добу).
• НПЗП в стандартних дозах. У пацієнтів із АФС необхідно з обережністю застосовувати селективні НПЗП.
• За наявності резистентності до терапії ГК, гідроксихлорохіном і НПЗП — метотрексат 7,5–15,0 г/тиж.

Полісерозит (плеврит/перикардит)

• Преднізолон у дозі 0,25–0,5 мг/кг/добу.
• НПЗП у стандартних дозах.
• При неефективності — пульс-терапія метилпреднізолоном у поєднанні з азатіоприном.
• При частих рецидивах серозиту — в/в імуноглобулін (0,5 г/кг і протягом 5 останніх днів).

Пневмоніт

• Пульс-терапія метилпреднізолоном (1 г) у поєднанні з циклофосфамідом (0,75–1,0 г/м²) з подальшим призначенням ГК реr оs: преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу.
• При альвеолярній кровотечі показаний плазмаферез з наступним введенням метилпреднізолону (1 г) і циклофосфаміду (1 г/м²).

Аутоімунна гемолітична анемія

• Преднізолон 1 мг/кг/добу.
• У випадку вираженого (< 70 г/л) швидко прогресуючого зниження рівня гемоглобіну необхідне проведення пульс-терапії метилпреднізолоном (1 г послідовно протягом 3 днів).
• При неефективності ГК-терапії — азатіоприн у дозі 2–3 мг/кг/добу.
• У пацієнтів з тяжкою швидкопрогресуючою гемолітичної анемією, рефрактерною до ГК-терапії, — циклофосфамід (0,75–1,0 г/м²). Тромбоцитопенія (рівень тромбоцитів <50×10⁹/л).
• Преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу.
• При швидкому зниженні рівня тромбоцитів — пульс-терапія метилпреднізолоном (1 г послідовно протягом 3 днів).
• За відсутності протягом 1 тиж ефекту на тлі ГК-терапії — пульс-терапія циклофосфамідом або азатіоприном у дозі 2–3 мг/кг/добу. Вибір імуносупресивного препарату залежить від вираженості та швидкості прогресування тромбоцитопенії, а також наявності інших проявів СЧВ (при нефриті показаний циклофосфамід).
• При неефективності імуносупресивної терапії, вираженому зниженні рівня тромбоцитів (<25×10⁹/л) і наявності геморагічного синдрому показано застосування в/в імуноглобуліну (0,5 г/кг/добу протягом 3–5 послідовних днів).
• При тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі показаний плазмаферез у поєднанні з введенням свіжозамороженої плазми і пульс-терапією ГК.

Лейкопенія

• Не вимагає спеціального лікування.
• При агранулоцитозі показана пульс-терапія метилпреднізолоном (не менше 1,0 г).

Нервово-психічні порушення

• Преднізолон 1 мг/кг/добу у поєднанні з циклофосфамідом (щомісячне болюсне введення 0,5–1,0 г/м²). При розвитку побічних реакцій на тлі лікування циклофосфамідом або наявності протипоказань до його застосування використовують азатіоприн у дозі 2–3 мг/кг/добу.
• При розвитку загрозливих для життя станів (кома, поперековий мієліт, епістатус) показаний плазмаферез у поєднанні з пульс-терапією метилпреднізолоном (не менше 1 г) і циклофосфамідом (не менше 1 г/м²).

Вовчаковий нефрит

Найбільш численні дослідження проводили при вовчаковому нефриті. Сучасна стандартна терапія — в/в введення циклофосфаміду 1000 мг 1 раз на місяць — переглянута Національним інститутом охорони здоров’я США (National Institutes of Health — NIH).

За останніх 15 років розроблено альтернативні способи введення циклофосфаміду в набагато менших дозах і протягом більш короткого часу, ніж за схемою NIH, а саме, протягом 6 міс циклофосфамід вводили по 500 мг 1 раз на 2 тиж. Ця схема за ефективністю не поступалася NIH, але спостерігалася тенденція до зниження ризику розвитку інфекцій та токсичної дії циклофосфаміду.

Вибір схеми лікування і його тривалості базується на оцінці результатів гістологічного дослідження (морфологічний клас вовчакового нефриту, індекси активності та хронізації) і лабораторних показників (рівні протеїнурії та сироваткового креатиніну). Виділяють індукційну (тривалістю 3–6 міс) і підтримувальну фази лікування.

При резистентності до терапії циклофосфамідом і метилпреднізолоном відповідно до рекомендацій ЕULAR застосовують при люпус-нефриті та нейролюпусі 1000 мг циклофосфаміду в/в 1 раз на 1 міс протягом 6 міс, а потім по 1000 мг в/в кожні 3 міс протягом 1,5 року.

Найбільш успішним вважається застосування мікофенолової кислоти, яка блокує проліферацію Т- і В-лімфоцитів, знижує синтез антитіл, а також інгібує NO-синтетазу, чим зменшує пошкодження.

У пацієнтів із СЧВ з активним люпус-нефритом результати терапії мікофеноловою кислотою в дозі 2–3 г/добу порівняно з терапією циклофосфамідом протягом 6 міс (500 мг/м²) були аналогічні.

Але у африканців, іспанців і латинських американців відповідь на мікофенолову кислоту була краща порівняно з азатіоприном, а також показала кращий результат у підтримувальній терапії протягом 36 міс та у попередженні смертності, розвитку термінальної стадії захворювань нирок, загостренні нефриту. Поєднання мікофенолової кислоти з ГК — метод вибору ведення тяжких форм СЧВ. ГК + імуносупресори — стандарт для лікування тяжкого нефриту.

У хворих на люпус-нефрит, рефрактерний до циклофосфаміду та інших цитостатиків, застосовували ритуксимаб у дозі 1000 мг 2 рази на рік. Основою для призначення ритуксимабу є дані про те,що у хворих на СЧВ розподіл субпопуляцій B-клітин у процесі їх розвитку і дозрівання порівняно з нормальним станом, змінено. Також відзначають підвищення рівнів преплазмоцитів, клітин пам’яті та преклітин зародкового центру, а також значно знижені рівні «наївних» B-клітин. Встановлено, що ритуксимаб забезпечував клінічний ефект у 159 із 208 (79%) пролікованих хворих на СЧВ (у яких антималярійні, імуносупресивні препарати, а також ГК неефективні в якості терапії першої лінії) з покращенням середніх показників шкал оцінки СЧВ (BILAG, SLEDAI, SLAM), ниркової функції, а також зниженням дози ГК. Крім того, особливо виражене покращення відзначали у хворих із психоневрологічними симптомами.

Основні принципи лікування хворих на системний червоний вовчак під час вагітності

Перед призначенням лікування необхідно оцінити активність хвороби і співвідношення між користю від лікування для матері і можливим ризиком несприятливого впливу лікарських препаратів на плід.

• Протипоказана терапія циклофосфамідом і метотрексатом у зв’язку з високим ризиком тератогенної дії.
• Слід уникати призначення НПЗП (за винятком низьких доз ацетилсаліцилової кислоти).
• Гідроксихлорохін сприяє зниженню частоти і зменшенню вираженості загострень СЧВ і не супроводжується несприятливим впливом на плід.
• Для профілактики загострення СЧВ можливе призначення низьких доз преднізолону (<10 мг/добу).
• При загостренні СЧВ показано підвищення дози ГК, при необхідності — проведення пульс-терапії ГК; при вираженій тромбоцитопенії, рефрактерної до ГК, — імуноглобулін в/в.

Експертиза непрацездатності

Працездатність хворих I, II або III групи залежить від характеру перебігу захворювання, ступеня загострення процесу, тяжкості ураження внутрішніх органів (у першу чергу нирок і ЦНС). Визначення груп інвалідності проводять відповідно до загальноприйнятої класифікації і критеріїв, використовуваних при здійсненні медико-соціальної експертизи. При наданні хворим трудових рекомендацій необхідно мати на увазі протипоказані їм умови праці, пов’язані з наявністю несприятливих метеорологічних і санітарно-гігієнічних факторів, що провокують рецидив захворювання. Протипоказаними виробничими чинниками для таких хворих слід вважати: фізичну працю, що вимагає вираженого напруження, вимушеного положення тіла, певного темпу; розумову працю, що вимагає вираженого напруження або певного темпу; «очні зміни»; вплив сонячних променів або інших видів опромінення (ультрафіолетове, інфрачервоне, електрозварювання); охолодження, коливання температури, підвищену вологість; високу температуру зовнішнього середовища; запиленість; роботи, пов’язані з забрудненням шкірних покривів. При визначенні групи інвалідності у хворого необхідно керуватися наступним.

I групу інвалідності встановлюють при високому ступені (III ступінь) активності процесу, резистентності до проведеної терапії, різко виражених і стійких порушеннях функцій органів і систем організму.

II групу інвалідності визначають при помірній активності процесу та схильності до тривалих загострень, хронічному перебігу захворювання з ураженням серцево-судинної системи та серцевою недостатністю I–II ступеня, при ураженні легень з дихальною недостатністю II ступеня, ураженні нирок з нирковою недостатністю I–II ступеня, ураженні суглобів з порушенням функції II ступеня, ураженні ЦНС з органічною симптоматикою і церебральною недостатністю I–II ступеня.

III групу інвалідності встановлюють при мінімальній активності процесу, ураженні вісцеральних органів без вираженого порушення їх функції, якщо у виконуваній роботі за фахом мають місце протипоказані фактори праці, а рекомендоване працевлаштування призводить до зниження кваліфікації або пов’язане зі значним зменшенням обсягу виробничої діяльності, а також при обмеженні можливості працевлаштування осіб з низькою кваліфікацією або тих, які раніше не працювали.

Працездатними визнаються хворі зі стійкою мінімальною активністю процесу або в яких захворювання тривалий час знаходиться у неактивній стадії, за відсутності функціональних порушень з боку органів і систем та протипоказаних чинників у виконуваній роботі.

Інвалідам III групи доступні всі професії, в яких використовується інтелектуальна праця, не пов’язані зі значними нервово-психічними навантаженнями (бухгалтер, економіст, юрист, культпрацівник, діловод, адміністративно-господарські працівники), а також професії, де застосовується легка кваліфікована фізична праця (оператор, наладник, майстер з ремонту годинників, оптик), а також некваліфікована (працівник сфер комунального, культурно-побутового обслуговування). Інвалідам III групи (особам середнього віку, чия професія вимагала важкої та середньої тяжкості фізичної праці) показані перенавчання або перекваліфікація на всі професії, пов’язані з легкою фізичною працею в умовах сприятливого мікроклімату з виключенням професійних шкідливих факторів. Для адаптації до нових умов і характеру праці їм доцільно рекомендувати сидячу або зі змінним положенням тіла роботу в зменшеному обсязі або зі скороченим робочим днем. При сприятливому перебігу захворювання обсяг роботи може бути розширеним.

Інвалідам II групи за відсутності вираженої активності може бути рекомендована робота в спеціально створених умовах (спеццех, спецділянки) на підприємствах, де вони працювали до інвалідності, з урахуванням професійних навичок. Інваліди цієї групи при вираженій активності процесу і порушенні функції окремих органів можуть виконувати роботу вдома: дрібне складання, в’язання, їм показані канцелярська праця, творча робота, не пов’язана зі значним нервово-психічним напруженням.

У всіх випадках трудові влаштування мають проводитися з урахуванням різнобічних медичних і соціальних факторів та індивідуального підходу до кожного хворого. Це сприятиме профілактиці інвалідності та залученню більшої кількості кваліфікованих фахівців до суспільно корисної діяльності.

Диспансерне спостереження

Хворі підлягають постійному диспансерному спостереженню з метою виявлення ознак загострення захворювання й ураження внутрішніх органів.

Профілактика СЧВ спрямована на попередження виникнення захворювання і загострення хвороби. При проведенні первинної профілактики необхідно обстежити родичів хворих на СЧВ. При виявленні таких симптомів, як стійка лейкопенія, збільшення ШОЕ, гіпергаммаглобулінемія, антитіла до ДНК, вовчакові клітини, хибнопозитивна реакція Вассермана, кріоглобулінемія та ін., рекомендується такий самий щадний режим, як і хворим на СЧВ. Цим особам необхідно уникати надмірної інсоляції, переохолодження, щеплення, грязелікування та інших фізичних методів терапії. Регулярному спостереженню підлягають хворі на дискоїдний вовчак. В якості вторинної профілактики поряд з адекватною терапією рекомендується: своєчасно звертатися до лікаря при зміні самопочуття, регулярно проходити диспансерне обстеження; приймати гормональні препарати у суворо призначеній дозі; дотримуватися розпорядку дня, що включає 1–2-годинний сон вдень, та дієти з обмеженням кухонної солі та вуглеводів, що включає продукти, багаті білками та вітамінами; не засмагати, не переохолоджуватися; уникати різних оперативних втручань, щеплень, вакцин і введення сироваток (крім життєво необхідних); дотримуватися щадного режиму, не забувати про обережне загартовування (ранкова гімнастика, обтирання теплою водою, тривалі прогулянки на свіжому повітрі, заняття спортом); при загостренні осередкової або інтеркурентної інфекції дотримуватися ліжкового режиму, приймати антибіотики, десенсибілізуючі засоби; лікування осередкової інфекції має бути наполегливим, переважно консервативним, лише за крайньої необхідності можливе хірургічне втручання під прикриттям підвищених доз ГК та антибіотиків; при ураженні шкіри для захисту від сонячних променів застосовувати фотозахисні мазі, при почервонінні обличчя змащувати шкіру ГК-вмісними мазями. У хворих з клінічно вираженим люпус-нефритом прогноз значно гірший і прямо залежить від ступеня вираженості ниркової патології. Прогноз особливо несприятливий у тих випадках, коли люпус-нефрит діагностують протягом 2 років від початку захворювання.

Рекомендації для пацієнта

• Регулярний контакт з медичним персоналом для отримання консультативної допомоги з приводу будь-яких питань, періодичні медичні обстеження.
• Зміна способу життя у зв’язку з хронічним характером захворювання (у тому числі вирішення питання професійної орієнтації та працевлаштування), адекватні дозовані фізичні навантаження.
• Дотримання режиму праці та відпочинку, дієти, рекомендованих схем лікування (у тому числі відмова від нетрадиційних (народних) методів лікування).
• Виключення впливу факторів, які сприяють загостренню захворювання.

Прогноз

На сьогодні прогноз СЧВ значно покращився: 5-річна виживаність досягає 86–95%, 10-річна — 70–80%, 20-річна — 60–70%. Однак смертність при СЧВ в 3 рази вища, ніж у популяції.

До факторів несприятливого прогнозу відносять ураження нирок (особливо дифузний проліферативний гломерулонефрит), артеріальну гіпертензію, приналежність до чоловічої статі, початок захворювання у віці до 20 років, супутній АФС, високу активність захворювання, високі значення індексу ушкодження, приєднання інфекції, ускладнення медикаментозної терапії.

АФС — аутоімунне системне захворювання з широким спектром переважно тромботичних клінічних проявів на тлі підвищеної продукції АФЛ. За сучасними уявленнями, основу АФС становить своєрідна васкулопатія, зумовлена незапальним та/або тромботичним ураженням судин і закінчується їх оклюзією. Основні ознаки — венозні та/або артеріальні тромбози, різні форми акушерської патології (у першу чергу звичне невиношування вагітності — більше 2 випадків втрати плоду); тромбоцитопенія. Різні неврологічні, шкірні, серцево-судинні та гематологічні порушення належать до додаткових ознак. Серологічні маркери цього синдрому — АФЛ.

Основні типи АФС — ВА і АКЛ — гетерогенна популяція аутоантитіл, що реагують з широким спектром антигенних детермінант. Хоча вивчення АФЛ фактично почалося ще на початку століття з розробки Вассерманом серологічного методу діагностики сифілісу (реакція Вассермана), інтерес до цих антитіл особливо зріс в останнє десятиліття у зв’язку з описом АФС. Вперше клінічний опис синдрому (ще не названого АФС) представлено E.A. Johansson і співавторами в 1977 р. як «периферичний судинний синдром, який перехрещується з СЧВ», який характеризувався рецидивуючими венозними тромбозами, геморагічною капіляропатією з циркулюючим антикоагулянтом і хибнопозитивною реакцією Вассермана. І нарешті в 1983 р. описано цей синдром спочатку G.R.V. Hughes, а потім E.N. Harris під назвою «антикардіоліпіновий синдром, або синдром антитіл до фосфоліпідів». Проте пізніше ці самі автори запропонували більш широку назву — АФС. У 1994 р. на VI Міжнародному симпозіумі з вивчення АКЛ запропоновано називати АФС синдромом Hughes (Хьюза), за іменем англійського ревматолога, який вперше його описав і зробив найбільший внесок у розробку проблеми. У зв’язку з виявленням кофакторів АФЛ дискутується й інша назва цього синдрому — антифосфоліпідкофакторний, або антифосфоліпідбілковий синдром.

Епідеміологія

Частота виявлення IgG-АКЛ в сироватці здорових людей варіює від 0 до 14%, у середньому — 2–4% (у високому титрі — < 0,2%), і підвищується в осіб похилого віку.

Захворювання у молодих людей розвивається частіше, ніж у літніх; виявляють також у дітей і навіть новонароджених. Як і інші аутоімунні ревматичні хвороби, АФС частіше діагностують у жінок, ніж у чоловіків (співвідношення 5:1), зазвичай у середньому віці (близько 35 років). При вторинному АФС співвідношення жінок і чоловіків становить 7,5:1, а при первинному — 3,5:1. Первинний і вторинний АФС виявляють майже з однаковою частотою.

Клінічні прояви АФС спостерігають у 30–60% хворих із ВА і у 30–50% — з помірним або високим титром IgG-АКЛ.

Етіологія

Причини АФС не встановлено. Відомо, що підвищення титру АФЛ в крові (як правило, транзиторне) спостерігається на тлі широкого спектра бактеріальних і вірусних інфекцій.

• Вірусні інфекції, викликані вірусом гепатиту С, вірусом Епштейна — Барр, ВІЛ, цитомегаловірусом, парвовірусом В19, аденовірусом, а також вірусами Неrpes zoster, кору, краснухи, Т-клітинного лейкозу людини типу I.
• Бактеріальні інфекції: лепра, туберкульоз і захворювання, викликані іншими мікобактеріями; сальмонельози, стафілококові, стрептококові інфекції, Ку-лихоманка.
• Інфекції, викликані спірохетами: сифіліс, лептоспіроз, хвороба Лайма (Borrelia burgdorferi).
• Паразитарні інфекції: малярія, лейшманіоз, токсоплазмоз.

Однак, незважаючи на гіперпродукцію АФЛ, тромботичні ускладнення у хворих з інфекціями розвиваються рідко. Це пов’язують з різницею в імунологічних властивостях АФЛ в осіб з АФС та інфекційними захворюваннями. За результатами 9-річного спостереження за 122 хворими на СЧВ і АФС у 8% випадків приєднання інтеркурентної інфекції було провокуючим фактором розвитку катастрофічного АФС.

Генетична схильність

Синтез АФЛ, як і багатьох інших аутоантитіл, має безсумнівну генетичну основу. За даними сімейно-генетичних досліджень, відзначено підвищення частоти виявлення АФЛ у сім’ях хворих на АФС. Описано випадки АФС (частіше первинного) у членів однієї родини. Аналізу зв’язку між розвитком первинного та вторинного (пов’язаного з СЧВ) АФС (або синтезом АФЛ) і антигенами головного комплексу гістосумісності присвячено дуже велику кількість досліджень. Передбачається, що зв’язок між розвитком АФС і алелями НLА більшою мірою відображає генетичну схильність до синтезу АФЛ, а не до розвитку клінічних проявів власне АФС. До алелей НLА, які найчастіше пов’язані з розвитком АФС, відносять НLА DRВ1 * 04 (DR4), DRВ1 * 07 (DR7), DRВ1 * 301 (ВК6), DRw53, DQA1 * 0102, DQА1 * 0201, DRA1 * 0301, DQB1 * 302 (DQ8), DQB1 * 0604/5/7/9. Не виключено, що вищеперелічені алелі перебувають у неврівноваженому зчепленні з іншими більш важливими генами системи НLА. Наприклад, є дані, що гіперпродукція АФЛ пов’язана з генетично зумовленими дефектами комплементу (С4А/С4В-дефіцит).

Оскільки навіть мінімальні генетично зумовлені зміни білків згортання крові можуть призводити до вираженого підвищення ризику тромбозів, особливий інтерес представляє вивчення генетичного поліморфізму генів, що кодують синтез цих білків при АФС. Є дані про зв’язок між розвитком АФС і генетичним поліморфізмом р2-глікопротеїну I, лейденського фактора V, гена протромбіну, інгібітора активатора плазміногену 1, тромбоцитарного GР IIb/IIIа 1/2 рецептора, Fсу-рецептора (FcP-IIа) та ін.

Патогенез

За сучасними уявленнями, АФЛ — не тільки серологічний маркер, але й важливий «патогенетичний» медіатор, що викликає розвиток основних клінічних проявів АФС (тромбозів, акушерської патології, цитопенії та ін.). У цілому АФЛ мають здатність впливати на більшість процесів, які становлять основу регуляції гемостазу, порушення яких призводить до гіперкоагуляції. Взаємодія АФЛ із фосфоліпідами — складний феномен, у реалізації якого ключову роль відіграють так звані кофактори. Необхідною умовою для зв’язування АКЛ, виділених із сироваток пацієнтів з АФС, з кардіоліпіном служить наявність так званого кофактора АКЛ, який був ідентифікований як бета-2-глікопротеїн I. Поряд з бета-2-глікопротеїном I як «кофактори» (або аутоантигени) можуть виступати інші білки, багато з яких беруть безпосередню участь у регуляції згортання крові. До них відносять протромбін (чинник II), білок С, білок S, анексин V, тромбомодулін, фактори V, VII/VIIа і XII, високомолекулярний і низькомолекулярний кініноген, гепарин та ін. Однак тільки синтез АФЛ у людини не може спровокувати клінічно значущих порушень гемостазу, що призводять до розвитку АФС. Це стало підставою для гіпотези «подвійного удару» (two-hit hypothesis), згідно з якою АФЛ («перший удар») створюють умови для гіперкоагуляції, а формування тромбу індукується додатковими медіаторами («другий удар»), що підсилюють активацію каскаду згортання крові, вже викликану АФЛ. Дійсно, є дані про те, що частота тромбозів у пацієнтів з АФЛ в крові значно зростає за наявності інших факторів ризику гіперкоагуляції, наприклад вагітності, паління, хірургічних втручань і особливо вроджених тромбофілій. Крім того, АФЛ — надзвичайно гетерогенна популяція аутоантитіл, кожне з яких володіє своїм унікальним патогенним потенціалом; деякі хворі з АФС мають підвищений ризик атеросклерозу, який може відображати наявність особливої популяції «атерогенних» АФЛ. Таким чином, розвиток АФС реалізується за рахунок декількох взаємодоповнюючих АФЛ-залежних і АФЛ-незалежних механізмів. Можливі механізми активності АФЛ умовно можуть бути розділені на гуморальні та клітинні.

Класифікація

На сьогодні виділяють наступні основні форми АФС:

• первинний АФС: політромботичний синдром, порушення мозкового кровообігу, особливо в осіб молодого віку; звичне невиношування вагітності та внутрішньоутробна загибель плода (постійно повторювані викидні за відсутності акушерсько-гінекологічної патології); алергія на лікарські препарати (хінідин, гідралазин, фенотіазини, кокаїн, прокаїнамід).

До підтипу первинного АФС належить синдром Снеддона — поєднання судинно-мозкових порушень і ліведо при виявленні в крові АФЛ;

• вторинний АФС: на тлі аутоімунних захворювань (СЧВ, вузликовий періартеріїт, РА, ССД, імунний тиреоїдит); на тлі злоякісних новоутворень (тимома, карциноми, гематологічні пухлини); на тлі інфекційних та інфекційно-імунних захворювань (хвороба Лайма, бронхіальна астма, ВІЛ-інфекція, стафілококова, стрептококова інфекція); «катастрофічний» АФС (гостра дисемінована коагулопатія/васкулопатія) з гострим мультиорганним тромбозом;
• інші мікроангіопатичні синдроми (тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітикоуремічний синдром); HELLP-синдром (гемоліз, підвищення активності печінкових ферментів, зниження вмісту тромбоцитів), ДВЗ-синдром; гіпопротромбінемічний синдром;
• «серонегативний» АФС. В останні роки обговорюється можливість існування так званого АФЛ-негативного варіанта. АФС, при якому є клінічні прояви патології, але відсутні класичні серологічні маркери — вовчакові антитіла і АКЛ.

Попередні критерії класифікації катастрофічного АФС:

1. Залучення 3 або більше органів, систем та/або тканин (бажано інструментальне підтвердження оклюзії судин; залучення нирок визначається як підвищення креатиніну на 50%, підвищення артеріального тиску >180/100 мм рт. ст., протеїнурія >0,5 г/добу).

2. Розвиток поліорганних проявів одночасно або в межах <1 тиж.

3. Морфологічне підтвердження оклюзії судин принаймні одного органа або тканини (може бути представлено поряд з наявністю ознак васкуліту).

4. Серологічне підтвердження наявності АФЛ (ВА або АКЛ); якщо у хворого раніше не діагностували АФС, наявність АФЛ має бути підтверджена в двох дослідженнях з інтервалом не менше 6 тиж.

АФС вважають вірогідним катастрофічним за наявності всіх 4 ознак, а вірогідним:

• якщо є всі 4 ознаки, однак залучені тільки 2 органи, системи та/або тканини;
• якщо є всі 4 ознаки, за винятком серологічного дослідження (наявність АФЛ), за 6 тиж до того;
• якщо є 1-ша, 2-га і 4-та ознаки;
• якщо є 1-ша, 3-тя і 4-та ознаки і розвиток третього випадку тромбозу за період >1 тиж, але <1 міс, незважаючи на антикоагулянтну терапію.

Клінічна картина

В основі судинної патології при АФС лежить незапальна тромботична васкулопатія, що зачіпає судини будь-якого калібру і локалізації (від капілярів до великих судин, включаючи аорту). У зв’язку з цим спектр клінічних проявів АФС надзвичайно різноманітний.

Найбільш часті і характерні прояви АФС — венозні та/або артеріальні тромбози (розвиваються приблизно у третини пацієнтів, у сироватці яких виявлено АФЛ) й акушерська патологія.

Основні клінічні прояви антифосфоліпідного синдрому (за частотою):

• Частота більше 30%
• Тромбоз глибоких вен кінцівок
• Спонтанні аборти в ранні терміни вагітності
• Тромбоцитопенія
• Частота більше 20%
• Сітчасте ліведо
• Мігрень
• Інсульт
• Частота більше 10%
• Тромбоемболія легеневих артерій
• Транзиторні ішемічні атаки
• Спонтанні аборти в пізні терміни вагітності
• Потовщення/дисфункція клапанів серця
• Гемолітична анемія
• Частота більше 1%
• Прееклампсія
• Епісиндром
• Виразки ніг
• Минуща сліпота
• Інфаркт міокарда
• Еклампсія
• Тромбоз артерій нижніх кінцівок
• Тромбоз вен верхніх кінцівок
• Тромбоз артерій верхніх кінцівок
• Псевдоваскулітні ураження
• Гангрена пальців верхніх і нижніх кінцівок
• Кардіоміопатія
• Стенокардія
• Вегетації на клапанах
• Ураження нирок (тромбоз клубочків, інфаркт нирок, тромбоз ниркових артерій, тромбоз ниркових вен)
• Мультиінфарктна деменція
• Некрози шкіри
• Аваскулярний некроз кісток
• Легенева гіпертензія
• Тромбоз підключичної вени
• Гостра енцефалопатія
• Рестеноз після аортокоронарного шунтування
• Ураження травного тракту (ішемія стравоходу і кишечнику)
• Тромбоз артерій сітківки
• Інфаркт селезінки
• Легеневий мікротромбоз
• Нейропатія зорового нерва
• Частота менше 1%
• Транзиторна амнезія
• Тромбоз мозкових вен
• Церебральна атаксія
• Внутрішньосерцеві тромбози
• Інфаркт підшлункової залози
• Синдром Аддісона
• Ураження печінки (синдром Бадда — Кіарі, тромбоз дрібних ниркових вен)
• Тромбоз вен сітківки
• Крововиливи в нігтьове ложе
• Післяпологовий кардіопульмональний синдром
• Інші типи ураження легень (гострий респіраторний дистрес-синдром дорослих, легеневі геморагії, тромбоз легеневої артерії)

Венозний тромбоз, особливо тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, — найбільш частий прояв АФС, у тому числі в дебюті захворювання. У загальній популяції АФЛ визначають приблизно у 10% хворих з венозними тромбозами. При АФС частота венозних тромбозів протягом 6 років спостереження коливається від 29 до 55%. У половини хворих розвиваються тромбоемболії легеневих артерій. Тромби зазвичай локалізуються в глибоких венах нижніх кінцівок, але нерідко — і печінкових, портальних, поверхневих венах та ін. Характерні повторні емболії легеневих артерій з глибоких вен нижніх кінцівок, іноді це призводить до розвитку легеневої гіпертензії. АФС (частіше первинний, ніж вторинний) — друга за частотою причина розвитку синдрому Бадда — Кіарі. Тромбоз центральної вени надниркової залози може призводити до наднирковозалозної недостатності.

Артеріальні тромбози в цілому трапляються рідше, ніж венозні. Вони проявляються ішемією та/або інфарктами головного мозку, коронарних артерій, порушеннями периферичного кровообігу. Найбільш частою локалізацією тромбозу (у 50% випадків) служать мозкові, рідше коронарні артерії. До рідкісних проявів АФС належать тромбоз великих артерій, а також висхідного відділу аорти (з розвитком синдрому дуги аорти) і черевної аорти.

Рецидиви тромбозів. Характерна особливість АФС — високий ризик рецидивування венозних й артеріальних тромбозів. При цьому у хворих із першим тромбозом в артеріальному руслі повторні тромбози також частіше розвиваються в артеріях. Якщо ж першим тромбозом був венозний, то повторні тромбози, як правило, відбуваються у венозному руслі. Відзначено, що у пацієнтів з високим рівнем ІgG-АКЛ в сироватці (>100 GPL) повторні порушення мозкового кровообігу розвивалися в більш ранні терміни, ніж у пацієнтів з низьким рівнем АФЛ.

Акушерська патологія

Звичне невиношування вагітності, рецидивуючі спонтанні аборти, внутрішньоутробна загибель плода, прееклампсія/еклампсія — діагностичні ознаки АФС.

Прийнято такі визначення несприятливих акушерських результатів:

• аборт спонтанний, так званий викидень, до 20-го тижня гестації. У I триместр до 13-го тижня, у II триместр — з 14-го до 20-го тижня; рецидивуючі втрати вагітності (рецидивуючі викидні) — 2 і більше послідовних спонтанних аборти;
• преембріонічна втрата плода — від моменту зачаття до 5-го тижня гестації;
• ембріонічна втрата плода — від 5-го до 9-го тижня гестації;
• передчасні пологи — живородіння або народження мертвого плода після 20–37 тиж гестації (після цього періоду пологи вважають строковими);
• загибель плода — внутрішньоутробна загибель у період після 10 тиж гестації, народження мертвого плода після 20 тиж гестації.

Наслідками патології вагітності при АФС можуть бути незрозуміла загибель плода після 10 тиж гестації, рання прееклампсія або еклампсія, внутрішньоутробна затримка розвитку плода, а також тромбоемболічні ускладнення, пов’язані з вагітністю. Не підтверджено вплив АФЛ на неуспішні випадки штучного запліднення.

Неврологічні прояви

Основною причиною ураження ЦНС виступає тромбоз мозкових артерій, що призводить до ішемії мозку, однак виділяють ряд неврологічних і нейропсихічних проявів, пов’язаних з іншими механізмами. Синтез АФЛ асоціюється з надзвичайно широким спектром патології центральної та периферичної нервової системи. Інсульт і транзиторні ішемічні атаки — другі за частотою після венозних тромбозів клінічні прояви АФС. Ураження нервової системи належить до найбільш частих і важких (потенційно смертельних) проявів АФС і включає:

• транзиторні ішемічні атаки;
• ішемічний інсульт;
• гостру ішемічну енцефалопатію;
• тромбоз мозкових вен;
• епісиндром;
• мігрень;
• хорею;
• розсіяний склероз;
• поперечний мієліт;
• ідіопатичну внутрішньочерепну гіпертензію;
• нейросенсорну приглухуватість;
• синдром Гійєна — Барре;
• транзиторну загальну амнезію;
• очні синдроми;
• паркінсонічний гіпертонус;
• когнітивні порушення;
• деменцію;
• депресію;
• психоз;
• інші неврологічні та психіатричні захворювання.

Є пропозиції виключити з критеріїв діагнозу АФС такі ознаки, як судинний головний біль за типом мігрені, поперечний мієліт, прояви, подібні до розсіяного склерозу, епілепсії та хореї, що пов’язано з недостатністю доказів їх зв’язку з синтезом АФЛ. При виявленні АФЛ (у середньо- або високопозитивних титрах) у хворих із перерахованими ознаками за відсутності у них тромбозу або акушерської патології вони підлягають проспективному спостереженню, оскільки в подальшому можливий розвиток АФС.

Ураження легень

У рамках АФС описано такі форми легеневої патології:

• емболію та інфаркт легень (виявляють приблизно у третини пацієнтів із рецидивуючим тромбозом глибоких вен гомілки); нерідко призводять до легеневої гіпертензії, а потім до правошлуночкової недостатності (іноді легенева гіпертензія поєднується з ізольованою недостатністю тристулкового клапана);
• гострий респіраторний дистрес-синдром дорослих;
• внутрішньоальвеолярні легеневі крововиливи;
• тромбоз великих і дрібних легеневих судин;
• фіброзуючий альвеоліт;
• післяпологовий кардіопульмональний синдром, що характеризується лихоманкою, плевритом, задишкою та легеневими інфільтратами;
• рефрактерну незапальну легеневу васкулопатію.

Основний легеневий прояв АФС — легенева тромбоемболічна хвороба — практично не відрізняється від «звичайної» тромбоемболії у хворих без АФЛ і може бути першим проявом захворювання. Характерні рецидиви легеневих тромбозів. При АФС частота легеневої гіпертензії становить 1,8–4,5%, а частота виявлення АФЛ у хворих із хронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією коливається від 10 до 20%.

Ураження серцево-судинної системи

Ураження серця займає особливо важливе місце в спектрі проявів АФС і характеризується різноманітними формами патології.

• Ураження коронарних артерій:
  • тромбоз великих гілок коронарних артерій;
  • множинний інтраміокардіальний тромбоз;
  • рестеноз після аортокоронарного шунтування;
  • рестеноз після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики.
• Ураження клапанів серця:
  • псевдоінфекційний ендокардит із вегетацією;
  • недостатність та/або стеноз мітрального, аортального та/або тристулкового клапана;
  • потовщення, фіброз і кальциноз стулок клапанів.
• Ураження міокарда (хронічна ішемічна кардіоміопатія).
• Внутрішньосерцевий тромбоз.
• Артеріальна гіпертензія.
• Легенева гіпертензія.
• Синдром дуги аорти.
• Атеросклероз і дисліпопротеїнемія.

Характеристика АФЛ-асоційованого ураження клапанів серця:

• Наявність в крові АФЛ (лабораторні критерії АФС) та в поєднанні:
  • з ехоКГ-пошкодженням;
  • та/або з регургітацією клапанів та/або стенозом мітрального, та/або аортального клапана, та/або комбінованих пороків (дослідження клапанів може бути виконано за допомогою черезстравохідної ехоКГ або без неї).
• Визначення пошкодження клапанів.
• Потовщення клапанів більше 3 мм.
• Локальне потовщення стулки клапана в проксимальній або середній частині.
• Нерівні вузлики на передсерцевій поверхні мітрального клапана та/або шлуночковій поверхні аортального клапана.
• Патологію клапанів слід підтверджувати при допплер-ехоКГ.
• Інтерпретувати результати дослідження повинні два фахівці з ехоКГ.
• Функціональний та об’єктивний стан слід оцінювати за міжнародними критеріями діагностування хвороб серця.
• В усіх вищезгаданих випадках за наявності в анамнезі гострої ревматичної лихоманки або інфекційного ендокардиту необхідно їх виключення.
• Пацієнтів з достовірним АФС виключають з цієї групи.
• Констатація СЧВ (за критеріями ACR) обов’язкова.

Артеріальна гіпертензія

Частим ускладненням АФС виступає артеріальна гіпертензія. Вона буває лабільною, нерідко поєднується із сітчастим ліведо і ураженням мозкових артерій у рамках синдрому Снеддона, але також може бути стабільною, злоякісною, що призводить до гіпертонічної енцефалопатії. Розвиток артеріальної гіпертензії при АФС може бути пов’язаний з багатьма причинами, у тому числі тромбозом ниркових судин, інфарктом нирок, тромбозом черевного відділу аорти («псевдокоарктація») або клубочків нирки. Є дані про високу частоту стенозу ниркових артерій (26%) у пацієнтів молодого віку (<50 років) з АФС та артеріальною гіпертензією. При вивченні великої групи пацієнтів (n=600) з АФС встановлено, що поширеність артеріальної гіпертензії при АФС становить 29%, причому у 86% хворих відзначали сітчасте ліведо.

Гематологічні порушення

Тромбоцитопенія — типова гематологічна ознака АФС, проте геморагічні ускладнення проявляються рідко, вони, як правило, пов’язані з супутнім дефектом специфічних факторів згортання крові, патологією нирок або передозуванням антикоагулянтів.

Характеристика АФЛ-асоційованої тромбоцитопенії:

• Визначення у крові АФЛ (лабораторні критерії АФС) у поєднанні з тромбоцитопенією (<100×10⁹/л), підтвердженою двічі в проміжку не менше 12 тиж.
• Виключення хворих із тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою, ДВЗ, псевдотромбоцитопенією і гепарин-індукованою тромбоцитопенією.
• Помірна (50–100×10⁹/л) або виражена (<50×10⁹/л) тромбоцитопенія.
• Свідчення наявності або відсутності СЧВ.
• Хворі з достовірним АФС (діагностичні критерії виключаються з цього визначення).

Розвиток кровоточивості може побічно свідчити про наявність антитіл до протромбіну. Нерідко виявляють Кумбс-позитивну гемолітичну анемію (10%); рідше діагностують синдром Еванса (поєднання аутоімунної тромбоцитопенії та аутоімунної гемолітичної анемії).

Ураження нирок

Прояви патології нирок при АФС вельми різноманітні. У більшості пацієнтів діагностують тільки безсимптомну помірну протеїнурію (<2 г/добу) без порушення функції нирок, однак в інших може розвиватися гостра або підгостра ниркова недостатність з вираженою протеїнурією (аж до нефротичного синдрому), активним сечовим осадом та артеріальною гіпертензією. При СЧВ ураження нирок може бути пов’язано як з мікротромбозами, так і імунокомплексним ураженням клубочків, однак ізольований мікроангіотромбоз виявляють порівняно рідко. За даними біопсії нирок, мікротромбоз клубочків виступає головним морфологічним проявом ураження нирок тільки у 10% хворих на СЧВ. Тромбоз ниркових артерій може призводити до інфаркту нирок, який проявляється однобічним або двобічним болем у попереку, гематурією, порушенням функції нирок, тяжкою артеріальною гіпертензією. Навпаки, тромбоз ниркових вен зазвичай протікає безсимптомно і лише іноді супроводжується вираженим болем та порушенням функції нирок.

Характеристика АФЛ-асоційованої нефропатії:

• Наявність в крові АФЛ (лабораторні критерії АФС) у поєднанні з гістологічним виявленням тромботичної мікроангіопатії, яка включає як артеріоли, так і капіляри клубочків та/або одну чи більше наступних ознак:
• фіброзна гіперплазія інтими, залучаються організовані тромби з реканалізацією або без неї;
• фіброз або фіброзно-клітинна оклюзія артерій або артеріол;
• великі зони атрофічних канальців, що містять еозинофільні циліндри.
• Васкуліт, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітико-уремічний синдром, злоякісна гіпертензія та інші причини хронічної ниркової недостатності виключаються.
• Пацієнти з достовірним АФС виключаються.
• При СЧВ перелічені зміни слід відрізняти від асоційованих із вовчаковою нефропатією.

Ураження очей

У пацієнтів з АФС можливі втрата зору, оклюзії артерій і вен сітківки та ішемічний передній неврит очного нерва.

Ураження печінки

У рамках АФС виділяють наступні форми печінкової патології:

• синдром Бадда — Кіарі, пов’язаний з обструкцією великих печінкових вен і розвитком некрозу печінки; портальна гіпертензія іноді поєднується з легеневою гіпертензією;
• обструкція дрібних печінкових вен (печінкова венооклюзивна хвороба) характеризується нетромботичним концентричним звуженням просвіту дрібних центролобулярних вен (нерідко це ускладнення асоціюється з вузловою гіперплазією печінки); вузлова регенераторна гіперплазія зазвичай розвивається на тлі венооклюзивної хвороби; інфаркти печінки розвиваються рідко, головним чином у вагітних в рамках НЕLLР-синдрому або в післяпологовий період; гепатит (виявлено кілька пацієнтів, у яких АФС розвивався на тлі хронічного активного гепатиту).

Ураження травного тракту

У пацієнтів з АФС можливі ішемія та некроз стравоходу, шлунка і кишечнику, які призводять до шлунково-кишкових кровотеч, болю у животі (аж до симптомів гострого живота), некрозу та перфорації стравоходу, гігантських виразок у шлунку і атипових виразок у дванадцятипалій кишці. Є дані про розвиток гострого холециститу й оклюзії селезінкових судин, які спричиняють інфаркт селезінки.

Ураження надниркових залоз

Недостатність надниркових залоз при АФС у дорослих, а також у дітей та підлітків описана багатьма авторами. В основі наднирковозалозної недостатності лежить поєднання тромбозу та надниркових вен і геморагічного інфаркту, звичайно двостороннього. Факторами ризику крововиливу в надниркову залозу при АФС служать тяжка супутня патологія, тромбоемболії в анамнезі та післяопераційний період.

Ураження шкіри

Ураження шкіри при АФС характеризується різноманітними клінічними проявами.

• Сітчасте ліведо (найбільш часто).
• Виразки шкіри:
  • виразки, що нагадують ураження шкіри при ліведо-васкуліті;
  • великі виразки, схожі на гангренозну піодермію;
  • посттромбофлебітичні виразки.
• Псевдоваскулітне і васкулітне ураження:
  • пурпура;
  • долонна і підошовна еритема;
  • вузлики;
  • пустули.
• Множинні крововиливи в нігтьове ложе.
• Поверхневий некроз шкіри.
• Гангрена пальців рук і ніг.
• Тромбофлебіт підшкірних вен.
• Злоякісні атрофічні папулоподібні ураження.
• Множинні геморагії в нігтьовому ложі.

Найбільш важливим шкірним проявом АФС є ліведо (від латинського «сітчастий синець»), яке являє собою стійкі синюваті плями, що нагадують мереживо або вічка рибальської сітки. Блідий центр кожного вічка пояснюється спазмом перпендикулярної артеріоли, який перфорує дерму. У деяких випадках ціанотичний або бордово-червоний колір периферії кожної блідої ділянки шкіри зумовлений застоєм крові у венозних сплетіннях, які супроводжують артеріолу.

Визначення АФЛ-асоційованого сітчастого ліведо:

• Наявність в крові АФЛ (лабораторні критерії АФС) разом з оболонкою ліведо.
• Сітчасте ліведо — постійне, необоротне, при зігріванні фіолетове, червоне або синє, сітчасте або плямисте ураження шкіри тулуба, рук і/або ніг; може складатися з правильної форми безперервних кіл (постійне ліведо) або неправильних переривчастих кривих (livedo racemosa — кістоподібне ліведо). Ширина розгалуження може бути >10 мм (велике сітчасте ліведо) або <10 мм (дрібне сітчасте ліведо).
• Виділяють 4 варіанти сітчастого ліведо: дрібне кістоподібне ліведо (fine livedo racemosa), велике кістоподібне ліведо, дрібне правильної форми і велике правильної форми ліведо.
• Гістологічні зміни підтверджують діагноз, але необов’язково. Зміни включають часткову або повну оклюзію просвіту малих або середніх артерій, або артеріол дермо-епідермального стику без периваскулярної інфільтрації чи негативний тест прямої імунофлуоресценції.

Діагностичні критерії (за: Alarcon-Segovia D. et al., 1992)

Клінічні критерії:

• Звичне невиношування вагітності
• Венозні тромбози
• Артеріальна оклюзія
• Трофічні виразки гомілок
• Сітчасте ліведо
• Гемолітична анемія
• Тромбоцитопенія

Біологічні критерії:

• Високий рівень АФЛ
• IgG або IgМ > 5 SD
• Наявність у пацієнта двох і більше клінічних критеріїв і одного біологічного дозволяють встановити діагноз АФС.

Лабораторна діагностика

• АКЛ IgG- або ІgМ-ізотипів, які виявляють в сироватці в середніх або високих титрах хоча б 2 рази протягом 12 тиж за допомогою стандартизованого імуноферментного методу.
• Антитіла до бета-2-глікопротеїну I IgG- та/ або ІgМ-ізотипів, які визначають у сироватці в середніх або високих титрах принаймні 2 рази протягом 12 тиж за допомогою стандартизованого імуноферментного методу.
• ВА в плазмі у 2 або більше випадках дослідження з проміжком не менше 12 тиж, який визначається відповідно до рекомендацій Міжнародного товариства з тромбозів та гемостазу (дослідницька група з вивчення ВА/фосфоліпідзалежних антитіл):
  • збільшення часу згортання плазми в фосфоліпідзалежних коагуляційних тестах (активований частковий тромбопластиновий час, каоліновий час згортання, протромбіновий час, тести з отрутами Рассела, текстариновий час);
  • відсутність корекції збільшення часу згортання скринінгових тестів у тестах змішування з донорською плазмою;
  • скорочення або корекція збільшення часу згортання cкринінгових тестів при додаванні фосфоліпідів;
  • виключення інших коагулопатій, наприклад інгібітору VIII фактора згортання крові або гепарину (подовжуючі фосфоліпідзалежні тести згортання крові).

Інструментальні дослідження

Тромбози при АФС мають бути верифіковані за допомогою інструментальних методів дослідження. Їх застосування залежить від передбачуваного тромбування судини або органа. Методи ідентифікації тромбозу включають ультразвукове допплерівське сканування судин, венографію; для ідентифікації ураження ЦНС — КТ та МРТ; в кардіології — від ЕКГ, моніторування ЕКГ, ехоКГ до коронарографії; для підтвердження тромбоемболії легеневої артерії — радіоізотопне сканування легень; в особливих (за показаннями) випадках — ангіографію. Для верифікації тромбозів черевної порожнини, крім УЗД, показано проведення КТ органів черевної порожнини, за показаннями — лапароскопічне дослідження для верифікації тромбозу. При веденні вагітних із АФС показано ультразвукове дослідження плода починаючи з 18–20-го тижня кожні 4–6 тиж, функціональні тести активності плода (кардіотокографія, допплерометрія).

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика залежить від клінічних проявів. Відзначають ряд генетично детермінованих і набутих захворювань, які призводять до рецидивуючої втрати вагітності, тромбоемболічних ускладнень або одночасно обох наслідків (табл. 14.1).

Таблиця 14.1

Диференційна діагностика АФС

Приклади формулювання діагнозів

Первинний АФС з ураженням шкіри — синдром ліведо, трофічні виразки гомілки; ураженням нервової системи — епілептиформний синдром; акушерською патологією — повторні звичні аборти, тромбоцитопенія.

Лікування

Профілактика і лікування тромбозу при АФС становить складну проблему. Це пов’язано з неоднорідністю патогенезу АФС, поліморфізмом клінічних проявів, відсутністю достовірних клінічних та лабораторних показників, що дозволяють прогнозувати рецидив тромботичних порушень. Фактично досі не розроблено загальноприйнятих на міжнародному рівні стандартів, які стосуються тактики ведення пацієнток з різними формами АФС, а пропоновані на сьогодні рекомендації засновані на результатах «відкритих» випробувань або ретроспективного аналізу результатів захворювання. Слід підкреслити, що ГК, цитостатики і плазмаферез застосовували тільки при АФС на тлі СЧВ або іншого аутоімунного захворювання за необхідності придушити активність основного захворювання (наприклад СЧВ) або при «катастрофічному» АФС. У випадках АФС без ознак іншого захворювання, а також при високих рівнях АФЛ вони неефективні (і навіть протипоказані), оскільки тривала ГК-терапія потенційно може підвищити ризик рецидиву тромбозу, а цитотоксичні препарати (і ГК) збільшують ризик ускладнень антикоагулянтної терапії.

У зв’язку з високим ризиком рецидиву тромбозу при АФС переважна більшість хворих потребують проведення профілактичної антикоагулянтної терапії протягом тривалого часу, іноді довічно. Виняток можуть становити пацієнти зі стійкою (протягом декількох років) нормалізацією рівнів АФЛ за відсутності рецидиву тромбозу та виключення інших чинників ризику розвитку тромбозів. Однак і в цьому випадку ризик рецидиву тромбозу не може бути повністю виключений, тому пацієнти потребують ретельного динамічного спостереження та, ймовірно, прийому низьких доз ацетилсаліцилової кислоти.

Одне з найбільш дискусійних питань — доцільність профілактичного лікування пацієнтів із позитивними результатами визначення АФЛ, але без клінічних проявів АФС. Виділяють потенційно контрольовані і неконтрольовані фактори ризику виникнення тромбозів при АФС.

Вважається, що ризик розвитку і рецидиву тромбозу при АФС можна знизити, виключивши фактори ризику, але справжня ефективність цих рекомендацій залишається невідомою. На думку більшості дослідників, в осіб з високим рівнем АФЛ у крові, але за відсутності клінічних проявів АФС (у тому числі й у вагітних без вказівок на акушерську патологію в анамнезі) слід обмежитися призначенням низьких доз ацетилсаліцилової кислоти. Додатковий «профілактичний» ефект, ймовірно, можуть забезпечити амінохінолінові препарати, які поряд із протизапальною дією мають антитромботичні та гіполіпідемічні властивості.

Стандарт профілактики рецидивуючої втрати плода — низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (50–100 мг) протягом періоду від настання вагітності до народження дитини. Під час вагітності низькі дози ацетилсаліцилової кислоти можна комбінувати з підшкірним введенням гепарину натрію або низькомолекулярних гепаринів. Необхідно підкреслити, що ризик ОП у матері може бути зведений до мінімуму введенням низькомолекулярних гепаринів (надропарин кальцію, натрію далтепарин та ін.). Застосування варфарину під час вагітності протипоказано, оскільки призводить до варфаринової ембріопатії з порушенням росту епіфізів кісток і гіпоплазією носової перегородки, а також неврологічних порушень.

Варфарин належить до непрямих антикоагулянтів — похідних кумаринового ряду і характеризується швидким ефектом гіпокоагуляції з короткою післядією. Контроль лікування непрямими антикоагулянтами здійснюють за протромбіновим часом та на сьогодні його не вважають досить надійним. Для визначення протромбінового часу використовують тромбопластин, біологічна активність якого залежить від виду тканини і технології одержання. Для того, щоб стандартизувати результати визначення протромбінового часу з застосуванням різних тромбопластинів ВООЗ (1983) рекомендує використовувати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ). Виділяють два рівні гіпокоагуляційної терапії варфарином: помірний, який відповідає значенням МНВ 2,0–3,0, та інтенсивний при МНВ — 2,5–3,5. Більш низьке значення МНВ може бути достатнім за відсутності факторів підвищеного ризику тромбозу або у хворих з ризиком геморагічних ускладнень. У деяких випадках резистентність до непрямих антикоагулянтів у пацієнтів із АФС має генетичну природу (за нашими даними, 6%) і пов’язана з мутацією факторів згортання крові V і II. У носіїв цих мутацій при призначенні непрямих антикоагулянтів необхідно контролювати рівень природного антикоагулянту — протеїну С, зниження якого при лікуванні непрямими антикоагулянтами призводить до рикошетного тромбозу.

Центральне місце в лікуванні гострого тромбозу при АФС займають прямі антикоагулянти: гепарин натрію або низькомолекулярні гепарини, або гепариноїди. Тромболізис, тромбектомію і емболектомію в гострій стадії тромбозу глибоких вен гомілок і легеневої тромбоемболії проводять рідко. Стандартом лікування є гепаринотерапія з одночасним призначенням пероральних антикоагулянтів. Дискусії ведуться лише щодо переваг гепаринів з різною молекулярною масою. На сьогодні у профілактиці та лікуванні хворих з венозними тромбоемболіями перевагу віддають низькомолекулярним гепаринам, враховуючи їх достатню ефективність і менший ризик небажаних реакцій. Лікування гострого венозного тромбозу починають з 4- або 7-денного введення гепарину натрію, непрямі антикоагулянти приєднують одночасно у мінімальних дозах при значенні МНВ до 2,0. Цих показників необхідно досягти принаймні за добу до відміни гепарину натрію. Подальше підтримання гіпокоагуляції на рівні МНВ 2,0–3,0 досить ефективне, щоб попередити рецидив венозної тромбоемболії, при цьому тривалість лікування — обернено пропорційна ризику рецидиву. Пацієнти, які мають спадкові фактори ризику і більше одного епізоду венозного тромбозу, повинні отримувати антикоагулянтну терапію більше 6 міс. Як довго слід проводити лікування антитромботичними препаратами: 1–2 роки або, можливо, довічно, і чи може менш інтенсивна антикоагуляція бути достатньо ефективною, поки нез’ясовано. Лише нові дослідження дозволять відповісти на ці питання.

В окремих клінічних спостереженнях або невеликих відкритих випробуваннях повідомляється про ефективність плазмаферезу, в/в введення імуноглобуліну, простацикліну, фібринолітичних препаратів, препаратів на основі риб’ячого жиру у жінок з акушерською патологією.

Лікування плазмаферезом, високими дозами ГК (у тому числі пульс-терапія) і цитостатиками залишається основним методом при катастрофічному АФС. Хороший ефект відзначали при поєднанні плазмаферезу з в/в введенням імуноглобуліну у розрахунку 2 г/кг протягом 2 діб або по 400 г/кг протягом 5 діб.

При помірній тромбоцитопенії, яку нерідко відзначають у хворих із АФС, спеціального лікування не потрібно. Тромбоцитопенія при вторинному АФС в рамках СЧВ зазвичай добре контролюється ГК, амінохіноліновими препаратами, а в резистентних випадках — низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти. Тактику лікування резистентної тяжкої тромбоцитопенії (<50 000/мм³), яка створює загрозу кровотеч, до кінця не розроблено. Цим пацієнтам, поряд із застосуванням ГК у високих дозах, доцільно призначати в/в імуноглобулін.

Прогноз

Прогноз при АФС врешті залежить від ризику рецидивування тромбозів, який, як уже зазначалося, хоча і відрізняється істотною варіабельністю, в цілому досить високий у хворих із вторинним і первинним АФС. У загальній популяції пацієнтів із СЧВ частота тромбозів коливається від 7 до 12%, а частота тромбозів, пов’язана з летальним кінцем, досягає 27%. У багатоцентровому дослідженні (European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus), заснованому на тривалому (10 років) спостереженні 1000 пацієнтів із СЧВ, встановлено, що основними причинами летальності при СЧВ протягом перших 5 років хвороби є інфекції, а в наступні 5 років — тромбози (26,1%). Прогноз у хворих на СЧВ із АФС (або з АФЛ) гірший, ніж у пацієнтів із СЧВ без АФЛ.

За відсутності антикоагулянтної терапії частота рецидивування тромбозів при АФС досягає 55%. На тлі антикоагулянтної терапії ризик повторних тромбозів вельми високий (9 на 100 пацієнтів на рік); такі тромбози можуть призводити до летальних наслідків. За даними проспективного дослідження, повторні тромбози відзначено у 9% пацієнтів протягом 4 років спостереження. Комбінований індекс пошкодження (SDI) протягом 5 і 15 років спостереження був вищим у пацієнтів з АФС порівняно з хворими без АФС, 15-річна виживаність пацієнтів із АФС становила 65%, а хворих без АФС — 90% (р=0,03). У третини пацієнтів з первинним АФС розвивається незворотне ураження внутрішніх органів. Повторні тромбози виявлено у 19% хворих (незважаючи на лікування варфарином), а 5 із 39 пацієнтів потребували оперативного лікування з приводу патології клапанів серця протягом 10 років спостереження. За деякими даними, у пацієнтів з АФС має місце суттєве підвищення післяопераційної летальності (20%) при хірургічних втручаннях на клапанах серця. Особливо несприятливий прогноз відзначають у пацієнтів із катастрофічним АФС, при якому летальність становила 46%. Цікаво, що у 36% хворих, що вижили, констатували повторні тромботичні епізоди (незважаючи на антикоагулянтну терапію).

ССД — аутоімунне захворювання сполучної тканини з характерним ураженням шкіри, судин, опорно-рухового апарату і внутрішніх органів (легені, серце, травний канал, нирки), в основі якого лежать порушення мікроциркуляції, запалення і генералізований фіброз. ССД відносять до групи склеродермічних хвороб, яка також включає обмежену (осередкову) склеродермію, дифузний еозинофільний фасцит, склеродерму Бушке, мультифокальний фіброз, індуковані форми склеродермії і псевдосклеродермічні синдроми.

Код за МКХ-10

М34 Системний склероз.

М34.0 Прогресуючий системний склероз.

М34.1 Синдром CREST.

М34.2 Системний склероз, спричинений лікарськими засобами і хімічними сполуками.

М34.8 Інші форми системного склерозу.

М34.9 Системний склероз неуточнений.

Епідеміологія

Випадки ССД реєструють у всіх частинах світу, проте поширеність захворювання в різних географічних зонах і етнічних групах неоднакова. Первинна захворюваність коливається від 3,7 до 20,0 на 1 млн населення в рік. Поширеність в середньому становить 240–290 на 1 млн населення; найвищу частоту ССД (в 20 разів вищу, ніж у популяції в цілому) виявлено в племені чокто (Choctaw) (Оклахома, США). Представники негроїдної раси схильні до захворювання більше, ніж європеоїдної. ССД вражає в основному жінок (співвідношення жінок і чоловіків — 7:1). Хворіють переважно особи у віці 30–50 років, хоча початок захворювання можливий в будь-якому віці (за даними літератури, від 10 міс до 80 років) (Гусева Н.Г., 2001; Сигидин Я.А. и соавт., 2004; Clements Ph.J., Furst D.E., 2004). Трапляються, хоч і не часто, сімейні випадки ССД, що включають близнюків, родичів першого та другого ступеня спорідненості. Про спадкову схильність до захворювання свідчить і більш висока поширеність інших захворювань сполучної тканини, а також імунних і хромосомних аномалій серед родичів хворих на ССД.

Етіологія і патогенез. Етіологія ССД недостатньо вивчена і на сьогодні є багатокомпонентною проблемою, основу якої становить взаємодія факторів зовнішнього середовища з генетичною схильністю до захворювання. Участь генетичних факторів доведено наявністю сімейних випадків ССД, близьких захворювань і синдромів, виявленням імунологічних порушень у родичів, частотою хромосомних аномалій, у тому числі й у родичів, виявленої, хоча і не чіткої, асоціації ССД з антигенами НLА (А9, В8, В35, ДR1, ДRЗ, ДR5), більш чітко — з гаплотипом В8/ДR3 і німими алелями в С4А-локусі. Виявлено підвищення частоти накопичення антигену В8 при ранньому початку захворювання, антигену А10 — при ураженні легенів, а ДRЗ — при СRESТ-синдромі. Виявлено асоціації ССД із певними антигенами і алелями системи гістосумісності (НLА), особливо алелями класу II, які варіюють у різних популяціях (НLА-DR5 і НLА-ВКЗ — у європейців і білих американців, НLА-DR2 — у японців і представників племені Choctaw). Принципово важлива кореляція імуногенетичних маркерів з імунологічними (специфічні аутоантитіла) і клінічними проявами ССД (табл. 15.1).

Таблиця 15.1

Аутоантитіла, генетичні маркери і клінічна картина ССД

Передбачуваний мультифакторний тип успадкування сприяє реалізації патологічного процесу лише при взаємодії генетичних і факторів зовнішнього середовища. До останніх належать охолодження, вібрація, інфекція, вплив кремнієвого пилу, хлорвінілу та ін.

Важлива роль вірусної інфекції (групи ретровірусів і герпес-вірусів), якій властива схильність до персистенції у вигляді латентних форм, а потім активація під впливом різних хімічних, біологічних та інших факторів. Так, активація латентної інфекції, викликаної вірусом Епштейна — Барр призводить до вираженого дефекту Т-супресорів, а отже до активації В-лімфоцитів.

Патогенез ССД надзвичайно складний. У його основі — порушення імунітету, мікроциркуляції і фіброзоутворення, які взаємодіють на рівні основних клітинних (імунокомпетентні клітини → ендотелій → фібробласти → клітини крові) і рецепторно-лігандних систем (молекули клітинної адгезії, фактори росту, цитокіни).

Для ССД характерний широкий спектр різноманітних порушень клітинного та гуморального імунітету: наявність Т-клітинної активації та дерегуляції в системі Тh1- і Тh2-клітин, підвищення рівня окремих імунорегуляторних цитокінів, наявність специфічних антинуклеарних і антинуклеолярних антитіл антицентромерних, антитопоізомеразних, або анти-Scl-70 і РНК-антитіл, а також антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл, антитіл до ендотелію, різних компонентів сполучної тканини та ін.

Участь імунних механізмів у розвитку ССД є незаперечною. Підтвердження тому — такі порушення клітинного та гуморального імунітету, як зменшення кількості циркулюючих Т-лімфоцитів при нормальній кількості В-лімфоцитів, дисбаланс хелперної та супресорної активності Т-клітин за рахунок зниження супресорної, гіпергаммаглобулінемії, висока частота антинуклеарних антитіл (антицентромерних, антицентріольних, анти-Scl-70 та ін.), ЦІК, РФ, тканинна лімфоцитарна і плазмоцитарна інфільтрація, відкладення імуноглобулінів, комплементу та ін.

Доведено патогенетичну роль Т-клітинних порушень, їх участь у розвитку судинної патології та фіброзу при ССД. У ранній стадії захворювання виявляють периваскулярну інфільтрацію дерми з переважанням СD4+ Т-лімфоцитов, мукоїдне набухання стінки судин, скупчення фібробластів і активування раніше тучних клітин у периваскулярному просторі, експресію IСАМ-1 на ендотеліальних клітинах.

На ранніх стадіях розвитку ураження дерми (клінічно щільний набряк, початкова індурація) клітинний інфільтрат містить активні Т-лімфоцити, чим пояснюється зменшення їх кількості в циркуляції. Відзначають паралелізм між виразністю інфільтрації та наступним фіброзом шкіри, що можна пояснити тісним зв’язком імунокомпетентних клітин з фібробластами через лімфокіни і монокіни (фібронектин, ІЛ-1). Процеси посиленого колагено- і фіброзоутворення займають центральне місце в патогенезі ССД.

Характерне для ССД підвищене колагено- і фіброзоутворення займає центральне місце в патогенезі та визначає нозологічну специфіку захворювання. Фенотипічно стійка гіперактивність фібробластів, можливо генетично детермінована, веде до надлишкової продукції компонентів міжклітинного матриксу, підвищення неофібриногенезу і генералізованого фіброзу, властивого ССД. Сьогодні активно досліджують регуляторні механізми експресії матриксних генів, зокрема стимулюючу роль фактора росту бета, промоторні функції різноманітних генів колагену.

Підвищений біосинтез колагену (I і III типу), глікозаміногліканів, протеогліканів, фібронектину, глікопротеїну фібробластами при ССД підтверджується електронно-мікроскопічними дослідженнями.

Показана аномальна функція і дефектність мембранної рецепції фібробластів шкіри, що проявляється збільшенням швидкості транспорту Са2; через клітинну мембрану порушенням внутрішньоклітинного вмісту циклічних нуклеотидів — зниження рівня циклічного аденозинмонофосфату і підвищення — циклічного гуанозинмонофосфату, зниженням чутливості клітин до естрадіолу, зниженою або парадоксальною реакцією на катехоламіни. Виявлені порушення функціональної активності склеродермічних фібробластів зберігаються при перенесенні клітин в інше середовище, що може свідчити про їх природжений дефект.

Важливим фактом є і те, що колагенові білки і глікозаміноглікани при ССД мають антигенні властивості, що викликає аутоімунні реакції, які призводять до колагенової стимуляції. Антитіла, виявлені при ССД, специфічні до компонентів базальних мембран, ядерних антигенів ендотелію, що зумовлює ураження мікроциркуляторного русла.

Важливою ланкою патогенезу ССД є порушення мікроциркуляції, зумовлені ураженням судин, з одного боку, і внутрішньосудинними змінами, з іншого. У механізмі розвитку цих змін, очевидно, важлива роль належить підвищеній активності міофібробластів судинної стінки. У результаті виникають: деструкція ендотелію мікросудин, проліферація гладком’язових клітин із гіперпродукцією колагену (III тип) і підвищення схильності до вазоконстрикції; внутрішньосудинні зміни у вигляді агрегації клітинних елементів крові (тромбоцитів, лейкоцитів й еритроцитів), підвищеної в’язкості і коагуляційних властивостей крові, мікротромбозів, потовщення судинних стінок зі звуженням просвіту, що клінічно проявляється генералізованим синдромом Рейно і зумовлює характерну для ССД редукцію мікроциркуляторного русла. Останнім часом виявлено, що сироватка хворих на ССД має шкідливу дію на ендотеліальні клітини і цитотоксичну активність щодо фібробластів, проте генез цієї цитотоксичності вимагає уточнення.

Про ступінь ураження ендотелію можна судити за серологічними ендотеліальними маркерами: характерне підвищення рівня антигену фактора фон Віллебранда і розчинних клітинних молекул адгезії (pVCAM-1, Е-селектин тощо), зменшення вмісту АПФ, що корелює з активністю патологічного процесу.

Таким чином, у питанні етіології ССД залишаються багато нез’ясованих моментів. В основі патогенезу головними є процеси посиленого колагено- і фіброзоутворення, а також судинні ураження.

Залежно від поширеності ураження шкіри (індурація) і основного симптомокомплексу виділяють клінічні форми ССД (табл. 15.2). Крім того, у вітчизняну класифікацію включено варіанти перебігу та стадії розвитку ССД.

Таблиця 15.2

Класифікація ССД

Клінічні форми

• Дифузна форма:
  • генералізоване ураження шкіри кінцівок, обличчя та тулуба протягом 1 року; синдром Рейно (одночасно або після ураження шкіри);
  • ранній розвиток вісцеральної патології (інтерстиціальне ураження легень, ураження ШКТ, міокарда, нирок);
  • значна редукція капілярів нігтьового ложа з формуванням аваскулярних ділянок (за даними капіляроскопії нігтьового ложа);
  • виявлення антитіл до топоізомерази-1 (Scl-70).
• Лімітована форма:
  • тривалий період ізольованого синдрому Рейно;
  • ураження шкіри обмежене ділянкою обличчя, кистей і стоп;
  • пізній розвиток легеневої гіпертензії, ураження травного тракту, телеангіектазій, кальцинозу (СREST-синдром);
  • розширення капілярів нігтьового ложа без виражених аваскулярних ділянок;
  • виявлення антицентромерних антитіл.
• Перехресна форма (оverlap-syndrome). Характерне поєднання клінічних ознак ССД і ще одного або декількох системних захворювань сполучної тканини.
• Вісцеральна форма:
  • відсутність ущільнення шкіри;
  • синдром Рейно;
  • ознаки легеневого фіброзу, гострої склеродермічної нирки, ураження серця і ШКТ;
  • виявлення антинуклеарних антитіл (Scl-70, антицентромерні антитіла).
• Ювенільна склеродермія:
  • початок хвороби до 16 років;
  • ураження шкіри нерідко за типом вогнищевим або лінійним (геміформа);
  • склеродермії;
  • схильність до утворення контрактур, можливі аномалії розвитку кінцівок.
• Індукована склеродермія: поширене, частіше дифузне, ураження шкіри (індурація), іноді в поєднанні з судинною патологією, що розвивається після впливу хімічних та інших факторів зовнішнього середовища.
• Пресклеродермія: клінічно ізольований синдром Рейно в поєднанні з капіляроскопічними та/або імунологічними порушеннями, характерними для ССД.

Варіанти перебігу

• Гострий швидко прогресуючий перебіг. Характерний розвиток генералізованого фіброзу шкіри (дифузна форма) і внутрішніх органів (серце, легені, нирки) у перші 2 роки від початку захворювання. Раніше нерідко закінчувалося смертю; сучасна адекватна терапія поліпшила прогноз у цієї категорії хворих.
• Підгострий помірно прогресуючий перебіг. Характерне переважання клінічних та лабораторних ознак імунного запалення (щільний набряк шкіри, артрит, міозит), нерідкісні overlар-синдроми.
• Хронічний повільно прогресуючий перебіг. Характерне переважання судинної патології: на початку захворювання — багаторічний синдром Рейно, поступово розвиваються помірні шкірні зміни (лімітована форма), збільшується вираженість судинних ішемічних розладів, вісцеральної патології (ураження травного тракту, легенева гіпертензія).

Прогностичні відмінності варіантів перебігу ілюструє 5- і 10-річна виживаність, яка при гострому перебігу становила раніше 4 і 0%, при підгострому — 75 і 61%, а при хронічному — 88 і 84% відповідно. На сьогодні за більш ранньої діагностики та сучасної терапії прогноз ССД покращився, але відмінності в дебюті, основних клінічних проявах й еволюції зберігаються.

Стадії ССД:

• I — початкова — виявляють 1–3 локалізації хвороби;
• II — стадія генералізації, що відображає системний, полісиндромний характер процесу;
• II — пізня (термінальна), коли є недостатність одного або декількох органів (серце, легені, нирки).

Бажано при формулюванні діагнозу, визначенні прогнозу і виборі адекватної терапії використовувати всі 3 параметри класифікації ССД (табл. 15.3).

Таблиця 15.3

Клінічні та лабораторні характеристики ССД

Клінічна картина

Клінічна картина ССД характеризується полісиндромним поєднанням ознак фіброзу та генералізованого ендартеріїту.

Однією з найбільш ранніх ознак ССД є синдром Рейно. Цей синдром майже постійно супроводжує ССД і може на місяці і навіть роки випереджати виникнення інших ознак хвороби. Синдром Рейно характеризується онімінням і циклічною зміною кольору шкіри (збліднення, ціаноз, гіперемія) після охолодження, перевтоми, хвилювань. Вазоспастичні порушення при синдромі Рейно не обмежуються пальцями рук, а поширюються на кисті, стопи, нерідко хворі відчувають оніміння в ділянці губ, носа, вух, кінчика язика. При огляді, поряд з мінливим забарвленням шкіри, похолодінням кінцівок, відзначають появу рубчиків, а також ранок, які тривалий час не загоюються (рис. 15.1).

Склеродермічне ураження шкіри доповнюється синдромом Рейно, проявляється спочатку стадією щільного набряку, а пізніше індурацією й атрофією. Зміни найчастіше починаються на II–IV пальці рук. Ущільнення і потовщення шкіри супроводжується втратою придатків шкіри, набряком та порушенням пігментації (чергування гіперпігментації і депігментації). З прогресуванням процесу пальці стають стрункими, щільними, витонченими («пальці мадонни») (рис. 15.2), розвивається згинальна контрактура. Шкіра пальців стає тонкою, часто покривається виразками з повільним загоєнням і утворенням рубців, розвиваються склеродактилія й акросклероз, деформація нігтів, можлива гангрена пальців, самоампутація, остеоліз дистальних фаланг (виявляють рентгенологічно), у результаті чого — вкорочення пальців. У ряді випадків у ділянці кистей, на розгинальній поверхні ліктьових суглобів, головним чином періартикулярно, в м’яких тканинах відзначають відкладення солей кальцію (синдром Тіб’єржа-Вейссенбаха) (рис. 15.3).

Характерною ознакою змін шкірних покривів при ССД є утворення телеангіектазій з переважною локалізацією в ділянці обличчя та грудей. Часто уражається обличчя, набуває нерухомого, маскоподібного вигляду, шкіра на ньому воскоподібна, натягнута, блискуча, не береться в складку через спаяність з прилеглими тканинами, носогубні складки згладжені, при цьому ніс загострюється, розвивається мікростомія та внаслідок посилення радіальних складок рот виглядає, як кисет (рис. 15.4).

Нерідко має місце випадіння волосся. Значно змінюються повіки. Спочатку утворюються щільні набряки повік із псевдоптозом, пізніше розвиваються рубцеві зміни, випадають вії. У тяжких випадках шкірні покриви можуть підлягати ураженню на всьому протязі. Склерозування шкіри грудної клітки може викликати у хворого відчуття панцира. Для ранньої діагностики необхідна орієнтація на початкові зміни за типом щільного набряку (особливо зміна пальців кисті, які набувають сосископодібного вигляду). При дифузній швидкопрогресуючій ССД розвивається практично тотальне ураження шкірних покривів, у тому числі шкіри тулуба і кінцівок; характерне переважання індуративних змін.

Обмежені склеротичні перетворення відбуваються також і в ділянці слизової оболонки рота. Раннім симптомом є вкорочення та потовщення вуздечки язика (що призводить до порушення мови та ковтання), а пізніше може розвиватися атрофія язика, зморщування м’якого піднебіння та язичка. Відзначають також ураження зубів, сухість і згладженість слизової оболонки порожнини рота, які можуть проходити за типом синдрому Шегрена.

Ураження опорно-рухового апарату

Суглобовий синдром є одним із частих і ранніх ознак захворювання (поступаючись лише синдрому Рейно). Виділяють 3 основні його варіанти:

1. Поліартралгії.

2. Склеродермічний поліартрит з переважанням ексудативно-проліферативних або фіброзно-індуративних змін.

3. Псевдоартрит або періартрит з деформацією суглобів та розвитком контрактур, головним чином за рахунок ураження періартикулярних тканин і сухожильно-м’язового синдрому.

Переважно на ранніх стадіях хвороби розвивається поліартрит з ураженням дрібних суглобів кисті. Іноді в патологічний процес залучаються інші суглоби. З’являється припухлість м’яких тканин, зумовлена підгострим синовітом, яка в поєднанні з набряком шкіри призводить до виникнення типової картини «пальців-сосисок». При русі в уражених суглобах і сухожиллях може проявлятися характерна крепітація. Такі зміни суглобів можуть бути помилково розцінені як ранній прояв РА, особливо при розвитку контрактур суглобів кистей, зумовлених змінами м’яких тканин. Однак прогресуючого перебігу суглобового синдрому з формуванням ерозивних змін, таких характерних для РА, не відзначають. При ССД буває складно визначити, результатом чого є припухлість пальців і дискомфорт — наслідком ураження шкіри, суглобів чи сухожиль.

Можливе ураження кісток. Найбільш характерним є остеоліз дистальних фаланг, який клінічно проявляється характерним укороченням і деформацією пальців. Рідше підлягають ураженню відростки променевих кісток та нижньої щелепи. Зумовлений остеоліз судинно-трофічними порушеннями, можливі зміни й у власне колагеновій матриці (рис. 15.5).

Ураження м’язів при ССД проявляється у вигляді фіброзного інтерстиціального міозиту з розростанням сполучної тканини і атрофією м’язових волокон, а також істинним міозитом з дистрофічними і некротичними змінами, з міастенічним синдромом та порушенням рухів.

Ураження травного тракту

При ССД можливе ураження всіх відділів травного тракту, але найбільш поширена і характерна зміна стравоходу і кишечнику (50–80%).

Склеродермічний езофагіт проявляється дисфагією, відчуттям клубка за грудиною, стійкою печією, яка посилюється в горизонтальному положенні. Рентгенологічно виявляють гіпотонію (зникнення перистальтичних хвиль з уповільненням проходження барію), розширення верхніх двох третин стравоходу і звуження в нижньому відділі, іноді грижі стравохідного отвору діафрагми, ерозії та виразки — наслідок гастроезофагеального рефлюксу. Ерозії та виразки, як і рідкісні випадки пухлинного ураження стравоходу, виявляють і при ендоскопічному дослідженні з біопсією. Хронаксиметрія дозволяє об’єктивізувати ознаки ураження стравоходу за часом уповільнення проходження барію (у нормі в горизонтальному положенні хворого становить 4–10 с). Морфологічну основу ураження стравоходу становлять поширений фіброз й атрофія гладком’язового шару. В окремих хворих виявляють так званий стравохід Барретта (метаплазія епітелію дистального відділу стравоходу за кишковим типом), що підвищує ризик розвитку аденокарциноми.

Шлунок і дванадцятипала кишка також можуть бути атонічні та розширені, можливий біль й важкість в епігастральній ділянці, швидко настає відчуття насичення внаслідок порушення евакуації.

Ураження кишечнику діагностують рідше, але воно іноді виходить на перший план у картині захворювання. При переважному ураженні тонкої кишки характерні абдомінальний біль, діарея, синдром порушення всмоктування, при ураженні товстої кишки — виражений запор аж до розвитку кишкової непрохідності (псевдообструкція). Рентгенологічними методами виявляють уповільнення перистальтики, зміну рельєфу слизової оболонки, асиметричне розташування петель кишечнику з дивертикулоподібними випинаннями, а також ригідність стінки товстої кишки (при іригоскопії). Нерідко має місце поєднання ССД (лімітована форма хронічного перебігу) з первинним біліарним цирозом печінки.

Ураження дихальної системи

Ураження легень виявляють більше ніж у 70% хворих. В останні десятиліття воно виходить на перший план серед причин смерті від ССД. Характерні 2 типи ураження легень.

• Інтерстиціальне захворювання легень (фіброзуючий альвеоліт і дифузний пневмосклероз) переважно в базальних відділах легень.
• Легенева гіпертензія — ізольована або в поєднанні з базальним пневмофіброзом.

Перший тип ураження з переважанням фіброзу властивий дифузній ССД швидкопрогресуючого перебігу (розвивається в перші роки хвороби), другий тип частіше виявляють при лімітованій формі з тривалим хронічним перебігом і переважанням судинної патології. Клінічні прояви інтерстиціального захворювання легень неспецифічні та включають задишку, сухий кашель, швидку втомлюваність. При аускультації чутно двобічну крепітацію в задньобазальних відділах легень. Характерне порушення функції зовнішнього дихання за рестриктивним типом.

Рентгенологічно при інтерстиціальному захворюванні легень виявляють характерне посилення і деформацію легеневого малюнка в нижніх відділах (дифузний пневмосклероз). Більш детальну характеристику ураження легень дає КТ високої роздільної здатності: поряд із картиною «стільникової легені» (кінцевий етап патологічного процесу) можливе виявлення більш раннього симптому «матового скла» — нерівномірне «склоподібне» затемнення легеневої тканини внаслідок активного альвеоліту.

Бронхоальвеолярний лаваж і відкрита біопсія легень дозволяють уточнити характер і активність патологічного процесу. На прогресування легеневого фіброзу вказують посилення задишки, зменшення форсованої життєвої ємності легень і дифузійної здатності легень для С02 протягом наступних 6–12 міс, розповсюдження змін типу «матового скла» і «стільникової легені» (при КТ високої роздільної здатності). При тривалості захворювання від 2 до 10 років поступово розвивається легенева недостатність, у частини хворих — вторинна легенева гіпертензія. Інтерстиціальне захворювання легень нерідко поєднується з ознаками облітеруючого бронхіоліту. Можливий розвиток бронхоектазів, емфіземи, перифокальної пневмонії, рідше — розрив субплевральних кіст з пневмотораксом, абсцедування, рак легені на тлі склеродермічного пневмосклерозу. Фактори ризику інтерстиціального захворювання легень — дифузна форма ССД, наявність антитіл до топоізомерази-1 (Scl-70). Ризик розвитку раку легені у хворих на ССД вищий у 3–5 разів порівняно з аналогічними віковими групами в популяції.

Часто виявляють ознаки адгезивного плевриту (спайки), рідко — невеликий випіт у плевральній порожнині.

Легеневу гіпертензію виявляють у 10–40% хворих, вона розвивається частіше через 10 і більше років від початку захворювання. Характерне підвищення тиску в легеневій артерії вище 25 мм рт ст. у спокої або 30 мм рт. ст. при фізичних навантаженнях. Основна клінічна ознака — прогресуюча задишка; аускультативна ознака — акцент і роздвоєння ІІ тону на легеневій артерії та тристулковому клапані, більш виразні на висоті вдиху. Провісник легеневої гіпертензії — ізольоване зменшення дифузійної здатності легень для CO2. Діагностують захворювання за допомогою ехоКГ і катетеризації правих відділів серця. В основі легеневої гіпертензії лежать порушення газообміну, вазоспазм і потовщення стінки легеневих артеріол. Ускладнення тяжкої легеневої гіпертензії: розвиток легеневого серця і правошлуночкової недостатності, тромбоз легеневих судин (нерідка причина летального результату).

Ураження серця

Серце — одна з частих (16–90%) і найбільш несприятливих локалізацій патологічного процесу, його ураження займає перше місце серед причин раптової смерті хворих на ССД. В основі кардіологічної патології лежать властиві захворюванню фіброз, ураження дрібних судин і порушення мікроциркуляції, які призводять до ішемії міокарда при інтактності основних коронарних артерій.

Симптоми — відчуття дискомфорту або тривалий тупий біль в ділянці серця, серцебиття й аритмії, задишка в спокої або при навантаженнях. Іноді ураження серця при ССД проходить безсимптомно і виявляється тільки при інструментальному обстеженні (збільшення розмірів серця, наявність зон гіпокінезії за ехоКГ, інфарктоподібні зміни на ЕКГ). Добове моніторування ЕКГ, ехоКГ, сцинтиграфія міокарда та інші дослідження сприяють ранній діагностиці ураження серця, виявленню несприятливих форм електричної нестабільності міокарда, прихованої серцевої недостатності, дефектів перфузії.

Фіброз міокарда шлуночків — характерна ознака склеродермічного ураження серця, причина систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка.

Аритмії та порушення провідності, які діагностують у 70% хворих, можуть бути причиною раптової смерті. Найчастіші порушення ритму — суправентрикулярна тахікардія, політопні та групові екстрасистоли. Виразність аритмій корелює з тяжкістю ураження серця і суттєво погіршує прогноз. Порушення провідності проявляються подовженням інтервалу Р–Q, дефектами внутрішньошлуночкової провідності і блокадою передньої гілки лівої ніжки пучка Гіса.

Можливе ураження ендокарда і клапанів серця з формуванням відносно доброякісного склеродермічного пороку (найчастіше мітрального); декомпенсація розвивається рідко.

Перебіг перикардиту (адгезивного, рідше ексудативного) зазвичай безсимптомний, патологію виявляють переважно при ехоКГ. В окремих випадках відзначають значний випіт у перикард, що може призвести до тампонади серця.

Серцева недостатність розвивається рідко, але в разі появи вирізняється резистентністю до терапії та несприятливим прогнозом.

Ураження нирок

Ураження нирок, що діагностують у 10–20% хворих, варіює від гострих фатальних до хронічних латентних форм. Функціональні та морфологічні дослідження підвищують частоту виявлення патології нирок. Для гострої нефропатії (склеродермічний нирковий криз) характерні швидкопрогресуюча ниркова недостатність, злоякісна (гіперренінова) артеріальна гіпертензія (проте у 10% хворих артеріальний тиск залишається нормальним), наростаюча протеїнурія, оліго- і анурія, мікроангіопатична гемолітична анемія, тромбоцитопенія (менше 100 тис. на 1 мкл), енцефало- і ретинопатія.

Особливість склеродермічного ниркового кризу — раптовий початок і відсутність проявів. Ризик розвитку склеродермічного ниркового кризу найбільший при дифузійній ССД в перші 2–5 років захворювання. В основі патології — ураження інтерлобулярних і малих кортикальних артеріол з розвитком ішемічного некрозу. В окремих хворих можливий розвиток прогресуючого гломерулонефриту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами. Нерідко спостерігають ураження нирок за типом хронічної латентної нефропатії, перебіг якої субклінічний (переважно функціональні порушення) або з помірною лабораторною та клінічною симптоматикою. Морфологічно, крім судинної патології та ураження клубочків, виявляють помірні зміни канальців і строми. 15-річна виживаність хворих на ССД без ураження нирок становить 72%, за наявності ураження нирок — 13%, причому при гострій нефропатії лише 23% хворих живуть більше 5 років. На сьогодні гостра склеродермічна нефропатія розвивається рідше (можливо, завдяки протективному ефекту сучасної фармакотерапії).

Ураження нервової та ендокринної системи

Неврологічну симптоматику рідше реєструють при ССД. Неврологічна та ендокринна симптоматика також значною мірою пов’язана із судинними і фіброзними змінами відповідних структур. Найбільш характерні периферична невропатія та вегетативні розлади. Зрідка раннім симптомом хвороби буває порушення чутливості в зоні іннервації V пари черепно-мозкових нервів, тобто оніміння щік. В основі ураження лежать судинні, сполучнотканинні (фіброзні) і дегенеративні зміни нервової системи. Можливі тригемінальна сенсорна невропатія, частіше в рамках поліневритичного синдрому, тиреоїдит із розвитком гіпотиреозу, у окремих хворих — імпотенція.

Загальні прояви

Найбільш характерною є значна втрата маси тіла, яку відзначають у період генералізації або швидкого прогресування хвороби. Гарячкова реакція зазвичай мало виражена (субфебрилітет).

Лабораторні дослідження

Приблизно у половини хворих виявляють гіпохромну анемію, помірне підвищення ШОЕ, зниження гематокриту. Для ураження нирок характерний сечовий синдром, вираженість якого варіює залежно від клінічної форми. Біохімічне дослідження крові дозволяє оцінити стан і функцію внутрішніх органів, схильних до ураження при ССД.

Імунологічні дослідження включають визначення АНФ (виявляють у 95% хворих на ССД, зазвичай в середньому та помірному титрі). Важливу роль відіграє визначення так званих склеродермоспецифічних аутоантитіл: до топоізомерази-1 (анти-Scl-70), характерних для дифузної ССД; їх наявність у поєднанні з носійством HLA-DR3/DRw52 в 17 разів підвищує ризик розвитку легеневого фіброзу. Титр антитіл корелює з поширеністю ураження шкіри та активністю хвороби. Виявлення антитіл Scl-70 у хворих з ізольованим синдромом Рейно асоціюють з подальшим розвитком розгорнутої клінічної картини ССД. Антицентромерні антитіла виявляють у 30% осіб із ССД, частіше при лімітованій формі (60–70%). Крім того, їх реєструють у 12% хворих на первинний біліарний цироз (половина з яких мають ознаки ССД), дуже рідко — при хронічному активному гепатиті та первинній легеневій гіпертензії. Антицентромерні антитіла розглядають як попередник розвитку ССД при ізольованому феномені Рейно. Антитіла до РНК-полімерази III можна виявити у 20–25% хворих, переважно з дифузною формою ССД і ураженням нирок, вони асоційовані з несприятливим прогнозом. Крім зазначених аутоантитіл, при ССД з нижчою частотою виявляють інші антинуклеарні антитіла: антитіла до Рm-Scl у 3–5% пацієнтів із ССД у поєднанні з поліміозитом (ССД-поліміозит, перехресний синдром); антитіла до U3-рибонуклеопротеїну у 5% хворих, асоційовані з дифузною формою хвороби, первинною легеневою гіпертензією, ураженням скелетних м’язів; антитіла до U1-рибонуклеопротеїну у 6% хворих ССД, асоційовані з ССД-СЧВ перехресним синдромом, артритами, ізольованою легеневою гіпертензією і раннім дебютом хвороби. РФ виявляють у 45% хворих, частіше при поєднанні з синдромом Шегрена і РА.

Інструментальні дослідження

Капіляроскопія нігтьового ложа виявляє характерні для ССД зміни (дилатація і редукція капілярів), володіє високою чутливістю і специфічністю.

Щоб своєчасно виявляти і оцінювати ступінь ураження внутрішніх органів, необхідно проводити відповідні інструментальні дослідження (табл. 15.4).

Таблиця 15.4

Інструментальні дослідження

Примітки: ДЗсо — дифузійна здатність легень для синовіальної оболонки; КПШ — катетеризація правого шлуночка; ЗАК — загальний аналіз крові; ТБЛ — торакоскопічна біопсія легень; ФЗД — функція зовнішнього дихання.

Морфологічні дослідження: біопсія різних тканин (шкіра, м’язи, синовіт, фасції) та органів (стравохід, легені, нирки та ін.) дозволяють уточнити характер патології та надають істотну допомогу в діагностиці та диференційній діагностиці ССД. Проте вирішальною у встановленні діагнозу залишається клінічна симптоматика захворювання.

При аналізі результатів клініко-лабораторного обстеження хворого слід враховувати основні (характерні тільки для ССД) діагностичні та додаткові (властиві як ССД, так і ряду інших захворювань) ознаки.

Діагностичні ознаки системної склеродермії

• Основні:
  • склеродермічне ураження шкіри;
  • синдром Рейно, дигітальні виразки/рубчики;
  • суглобово-м’язові прояви;
  • остеоліз;
  • кальциноз;
  • базальний пневмофіброз;
  • кардіосклероз із порушенням ритму і провідності;
  • склеродермічне ураження травного тракту;
  • гостра склеродермічна нефропатія;
  • наявність специфічних антинуклеарних антитіл (анти-Scl-70 і антицентромерні антитіла); капіляроскопічні ознаки (за даними широкопольної капіляроскопії).
• Додаткові:
  • гіперпігментація шкіри, телеангіектазії, трофічні порушення;
  • артралгії, міалгії, поліміозит;
  • полісерозит (частіше адгезивний);
  • поліневрит, тригемініт;
  • втрата маси тіла (>10 кг);
  • збільшення ШОЕ (>20 мм/год);
  • гіпергаммаглобулінемія (>23%);
  • наявність антитіл до ДНК або АНФ, РФ.

Американською колегією ревматологів запропоновано наступні класифікаційні критерії ССД:

• «Великий» критерій.
  • Проксимальна склеродермія: симетричне потовщення та індурація шкіри пальців, що поширюються проксимально від п’ястково-фалангових і плесно-фалангових суглобів. Зміни можуть торкатися обличчя, шиї, грудної клітки, живота.
• «Малі» критерії:
  • склеродактилія: вищеперелічені зміни шкірних покривів, обмежені пальцями;
  • дигітальні рубчики ділянки западання шкіри на кінчиках пальців або втрата речовини подушечками пальців;
  • двобічний базальний пневмофіброз: сітчасті або лінійно-вузлові тіні, найбільш виражені в базальних ділянках легень при стандартному рентгенологічному обстеженні; можуть бути прояви за типом «стільникової легені».

Для встановлення діагнозу ССД потрібен «великий» критерій або 2 «малих». Чутливість — 97%, специфічність — 98%. Критерії придатні для виявлення вираженої ССД, але не охоплюють всіх клінічних форм захворювання, у тому числі ранньої лімітованої, перехресної та вісцеральної ССД.

Диференційна діагностика

Диференційну діагностику ССД проводять з іншими захворюваннями склеродермічної групи: при більшості з них відсутні синдром Рейно і ураження внутрішніх органів.

• Обмежена форма склеродермії (морфеа) може спостерігатись в будь-який період життя, але найчастіше виявляється у дітей. Ця форма захворювання характеризується ураженням виключно шкіри, переважно із залученням прилеглих м’язів. Шкірні прояви поділяються на 5 підтипів: бляшкова, генералізована, лінійна, пансклеротична та змішана форми. Синдром Рейно та ураження внутрішніх органів практично не відзначаються. Пальці кистей в патологічний процес не залучаються, хоча у хворих можуть бути наявні антинуклеарні антитіла до хроматину, гістонів чи нуклеосом (рис. 15.6).
• Дифузний еозинофільний фасцит — індурація тканин починається з передпліч та/або гомілок з можливим поширенням на проксимальні відділи кінцівок та тулуба, пальці кистей і обличчя залишаються інтактними. Характерні ураження шкіри за типом апельсинової шкірки, згинальні контрактури, еозинофілія, гіпергаммаглобулінемія і підвищення ШОЕ. Приблизно в ⅓ випадків простежується зв’язок із попереднім надмірним фізичним навантаженням або травмою. Можливий розвиток апластичної анемії.
• Склеродерма Бушке — виражена індурація в ділянках обличчя, шиї, плечового пояса. Часто пов’язана з попередньою інфекцією верхніх дихальних шляхів.
• Мультифокальний фіброз. Основні локалізації: ретроперитонеальний, інтраперитонеальний та медіастинальний фіброз; рідше виявляють осередки фіброзу в легенях, очній ямці (псевдопухлина очної ямки), щитоподібній залозі (тиреоїдит Ріделя) та ін. До малих форм відносять також контрактури Дюп’юїтрена і келоїд. Нерідко відзначають поєднання двох і більше локалізацій процесу.
• Пухлиноасоційована (паранеопластична) склеродермія — варіант паранеопластичного синдрому. Характерні переважний розвиток фіброзу в періартикулярних тканинах, контрактури. Можливі переважання периферичної симптоматики і резистентність до лікування.
• Псевдосклеродермія — зміни шкіри, які виявляють при вроджених або набутих порушеннях метаболізму: порфірія, фенілкетонурія, амілоїдоз, синдроми Вернера і Ротмунда; діабетична псевдосклеродермія, склеромікседема та ін.

Порфірія, фенілкетонурія, глікогенози і мукополісахаридоз можуть супроводжуватися розвитком склеродермоподібного ураження шкіри, прилеглих тканин, м’язів, стійкими контрактурами, проте на відміну від ССД відсутні синдром Рейно, характерна вісцеральна патологія, імунні порушення, а при біопсії виявляють морфологічні особливості, властиві кожній із нозології.

Синдром Вернера (прогерія дорослих, дефект гена ламіна) проявляється склеродермоподібними змінами шкіри (особливо кінцівок) і скелетних м’язів, розвитком катаракти, гіпогеніталізму, передчасного артеріосклерозу, інсулярної недостатності, підвищеним ризиком розвитку остеосаркоми. Діагностують частіше у чоловіків у віці 20–30 років.

Синдром Ротмунда — Томсона (атрофічна пойкілодермія). Характерною є пойкілодермія обличчя та кінцівок, двостороння катаракта, дистрофія волосся, нігтів і зубів, гіпогонадизм, порушення ендохондрального окостеніння, артеріосклероз і карликовість, гіперпігментація шкіри, телеангіектазії, атрофічний дерматоз, анемія, підвищення ризику розвитку остеогенної саркоми. Синонім — дистрофія Ротмунда. Діабетична псевдосклеродермія проявляється індуративними змінами шкіри і прилеглих тканин, розвивається частіше при тривалому і важкому інсулінзалежному діабеті. Ілюструє роль метаболічних ендокринних порушень у розвитку склеродермоподібної патології.

Склеромікседема характеризується ущільненням шкіри і папульозними висипами в ділянках голови, шиї, рук і верхніх відділів тулуба; поєднується з моноклональною гаммапатією (IgG), іноді з поліміозитом, множинною мієломою, амілоїдозом.

Хронічна реакція «трансплантат проти господаря» при алогенній трансплантації стовбурових клітин може проявлятися склеродермоподібним ураженням шкіри (осередковим або генералізованим) і наявністю аутоантитіл, частіше антинуклеарних і антимітохондріальних. Описано випадки загострення ССД після гемотрансфузії.

Індукована склеродермія може виникнути під впливом хімічних агентів, окремих ліків, харчових добавок та ін. Можливі шкірна, судинна і вісцеральна патологія, які неможливо відрізнити від ССД (у зв’язку з цим індуковану склеродермію включено до класифікації).

Ізольований синдром Рейно визначає необхідність диференційної діагностики ССД з іншими системними захворюваннями сполучної тканини: ЗЗСТ, антисинтетазним синдромом в рамках поліміозиту і ДМ. При диференційній діагностиці вторинного і первинного синдрому Рейно слід враховувати, що останній частіше розвивається в молодому віці, проявляється переважно поширеними ціанозом і гіперемією, нерідко поєднується з гіпергідрозом (вегетативна дисфункція) і зазвичай не супроводжується розвитком ішемічних ускладнень.

Приклади формулювання діагнозів

ССД: хронічний перебіг, II стадія розвитку (генералізована), активність I ступеня, з ураженням шкіри — набряк, індурація, гіперпігментація; судин — синдром Рейно; суглобів — склеродактилія; легень — базальний пневмосклероз, дихальна недостатність I ступеня; стравоходу — езофагіт.

ССД: гострий перебіг, II стадія розвитку (генералізована), активність III ступеня, з ураженням шкіри — індурація шкіри тулуба, плечового пояса, передпліч; серця — дифузний кардіофіброз, серцева недостатність IIA, функціональний клас II; нирок — склеродермічна нефропатія, хронічна ниркова ниркова недостатність II ступеня.

Лікування

Мета лікування

• Корекція судинних порушень і профілактика їх ускладнень.
• Уповільнення прогресування фіброзу.
• Профілактика та лікування уражень внутрішніх органів.
• Покращання якості життя.
• Збільшення тривалості життя.

Показання до госпіталізації

• Уточнення діагнозу та вибір лікування.
• Вперше виявлена ССД, особливо рання стадія дифузної форми.
• Прогресуючий синдром Рейно, рецидивуючі виразкові ураження шкіри і гангрена пальців кистей і стоп.
• Прогресуюче ураження легень (фіброзуючий альвеоліт, легенева гіпертензія), серця (неконтрольована аритмія, серцева недостатність, ексудативний перикардит), ШКТ (атонія шлунка, синдром мальабсорбції, псевдоілеус, кровотеча).
• Поява ознак склеродермічного ниркового кризу (злоякісна гіпертонія, порушення функції нирок).
• Виражена анемія.

Немедикаментозне лікування

Хворим на ССД необхідно дотримуватися певного режиму, уникати психоемоційних навантажень, тривалого впливу холоду і вібрації, зменшити перебування на сонці. Для зниження частоти та інтенсивності нападів вазоспазму рекомендовано носити теплий одяг, у тому числі нижню білизну, яка зберігає тепло, головні убори, вовняні шкарпетки і рукавиці замість рукавичок. З цією ж метою необхідно рекомендувати хворому кинути палити, відмовитися від вживання кави і напоїв, які містять кофеїн, уникати прийому лікарських засобів, що викликають вазоспазм: симпатоміметиків (ефедрин, амфетамін, ерготамін), блокаторів бета-адренорецепторів. Хворим з виявленою гіпотонією стравоходу рекомендують харчуватися часто, але в малих кількостях, не лягати протягом 2 год після прийому їжі, спати на ліжку з піднятим узголів’ям.

Медикаментозне лікування

Лікування хворих на ССД має бути раннім, патогенетично обґрунтованим, комплексним (з урахуванням складного патогенезу захворювання) і диференційованим залежно від перебігу, клінічної форми та характеру органної патології. Оскільки захворювання має хронічний прогресуючий характер, лікування проводять довгостроково, іноді довічно.

Основні напрямки медикаментозного впливу при ССД — судинна, протизапальна і антифіброзна терапія.

Судинна терапія

Існує великий арсенал судинних препаратів, з яких на перший план виходять блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін та ін.), інгібітори АПФ (каптоприл та ін.) і простагландин Е1, синтетичні аналоги простацикліну.

Показання до їх призначення:

• синдром Рейно і його ускладнення (ішемія, некрози);
• легенева гіпертензія;
• ниркова артеріальна гіпертензія.

Блокатори кальцієвих каналів призначають уже на початку захворювання в адекватній дозі з урахуванням вираженості судинних порушень і переносимості лікування. Маючи певні переваги ніфедипін призначають у дозі 30–60 мг/добу окремими курсами або протягом тривалого часу (1 рік). Ніфедипін знижує частоту та інтенсивність епізодів вазоспазму, прискорює загоєння дигітальних виразок, підвищує швидкість кровотоку. Побічні явища (рефлекторна тахікардія, головний біль, гіперемія обличчя, набряки щиколоток та ін.) виявляють у ⅓ хворих. Застосування ніфедипіну пролонгованої дії знижує частоту побічних ефектів при збереженні високої клінічної ефективності. При непереносимості ніфедипіну можливе призначення інших блокаторів кальцієвих каналів: амлодипіну (5–20 мг/добу), фелодипіну (5–10 мг/добу), верапамілу (120–360 мг/добу), дилтіазему (90–240 мг/добу). За наявності побічних явищ рекомендують зниження дози, перерву в лікуванні, індивідуальний підбір препарату.

Важливе місце в лікуванні хворих на ССД займають інгібітори АПФ (каптоприл та ін.), які істотно змінили прогноз у хворих з істинною склеродермічною ниркою, що супроводжується вираженою артеріальною гіпертензією і вазоконстрикцією. Інгібітори АПФ призначають за вітальними показаннями в дозах, які контролюють артеріальний тиск (каптоприл по 50–150 мг/добу, максимально — до 300 мг/добу). Доцільне їх поєднання з блокаторами кальцієвих каналів, дезагрегантами; при наростанні ниркової недостатності — з гемодіалізом, гемодіафільтрацією. Ефект інгібіторів АПФ виражається в зниженні та нормалізації артеріального тиску, зменшенні або зникненні головного болю, стабілізації функції нирок, загальному поліпшенні стану. Позитивну дію інгібітори АПФ чинять при легеневій гіпертензії, явищах серцевої недостатності, порушеннях мікроциркуляції, що зумовлює широке застосування препаратів цієї групи у хворих на ССД.

Алпростадил (простагландин Е1) призначають при прогресуючому синдромі Рейно як потужний вазодилататор і антиагрегант. Рекомендовано повільне (протягом 120–360 хв) в/в введення препарату в дозі, еквівалентній 10–20 мкг алпростадилу (вміст 1 ампули розводять в 100–200 мл 0,9% розчину натрію хлориду), 20 перфузій на курс, 2 курси на рік.

У лікуванні легеневої гіпертензії паралельно з патогенетичною терапією важливе місце займають: бозентан — інгібітор ендотеліну (в Україні не зареєстрований), сильденафіл, синтетичний аналог простацикліну I2 ілопрост, які включені в міжнародні клінічні рекомендації з лікування легеневої гіпертензії.

Ілопрост — синтетичний аналог простацикліну. Простациклін утворюється безпосередньо в ендотелії судин і є найбільш потужним із вазодилататорів, відкритих на сьогодні. Крім того, простациклін одночасно має цитопротекторну дію та інгібує агрегацію тромбоцитів (рис. 15.7).

Ілопрост як синтетичний аналог простацикліну I2 в 1000 разів підвищує концентрацію внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату порівняно з іншими простациклінами і тим самим пригнічує синтез трансформуючого фактора росту (TGF)-β, що пояснює його виражений антифіброзний ефект і клінічну дію при ЗЗСТ та ССД. Також ілопрост істотно знижує вміст адгезивних молекул, сироваткових концентрацій фактора росту судинного ендотелію (VEGF) й ендотеліну-1, що пояснює розвиток клінічної ремісії при синдромі Рейно (на 5–7-му добу).

Крім того, ілопрост викликає зниження експресії гена фактора росту сполучної тканини, яке призводить до гальмування синтезу колагену фібробластами та знижує проліферативну відповідь, інгібуючи трансформуючий фактор росту β.

Судинорозширювальна і вазопротекторна дія ілопросту полягає в його безпосередньому впливі на зниження судинного тонусу та протидії вазоспастичному ефекту лейкотрієнів, тромбоксану А2, ендотеліну-1.

Також ілопрост чинить протизапальну дію, оскільки він є антагоністом біологічних ефектів ендотеліну і тромбоксану та інгібітором ФНП-α.

Механізм дії ілопросту, його висока клінічна ефективність і профіль безпеки, доведені в багатоцентрових клінічних дослідженнях з найвищим рівнем доказовості А, дозволяють рекомендувати його застосування в терапії судинних уражень, у тому числі легеневої гіпертензії, викликаних ревматичними хворобами. Його доза становить 20 мкг для повільного введення протягом 6 год, на курс — 5 ін’єкцій кожні 4 міс.

Існує інгаляційний ілопрост, який є препаратом вибору при легеневій гіпертензії (рис. 15.8).

Вазодилататори доцільно поєднувати з антиагрегантами: пентоксифіліном (перорально 400–800 мг/добу, при необхідності в/в, або по 600–1200 мг/добу), дипіридамолом (150–200 мг/добу), парентеральним введенням декстрану (крапельно по 400 мл через день, 8–12 перфузій на курс), іншими ангіопротекторами. Доцільно проведення 2–3 курсів в/в введення на рік, в інтервалах — пероральний прийом антиагрегантів.

За наявності ознак гіперкоагуляції, мікротромбозів рекомендовано включення в терапевтичний комплекс антикоагулянтів: гепарину по 5000 ОД підшкірно 2–3 рази на добу або надропарину кальцію з подальшим переходом на варфарин або феніндіон. Можливе поєднання антикоагулянтної терапії з прийомом антиагрегантів (низькі дози ацетилсаліцилової кислоти).

Протизапальна терапія

Протизапальну терапію застосовують в ранній стадії ССД при швидкопрогресуючому перебігу й за високої активності патологічного процесу.

• НПЗП в стандартних терапевтичних дозах показані для лікування м’язово-суглобових проявів ССД, стійкої субфебрильної лихоманки (висока температура тіла для ССД нехарактерна).
• ГК показані при прогресуючому дифузному ураженні шкіри та клініко-лабораторних ознаках запальної активності (артрит, теносиновіт, міозит, серозит) в невисоких (15–20 мг/добу, або бетаметазон 0,5–2 мл залежно від патології ін’єкції в уражені м’які тканини 1 раз на тиждень) дозах. При фіброзуючому альвеоліті доза ГК може бути підвищена до 30–40 мг/добу, при поліміозиті (ССД-поліміозит) — до 40–50 мг/добу. Прийом високих доз може збільшити ризик розвитку склеродермічного ниркового кризу.
• Циклофосфамід застосовують при інтерстиціальному захворюванні легень (фіброзуючий альвеоліт), ранній ССД, швидкопрогресуючому перебігу, зазвичай в комбінації з ГК та пеніциламіном. Призначають в/в в дозі 800–1000 мг 1 раз на місяць або всередину 2 мг/кг/добу. Рекомендовано в/в введення, оскільки відзначають нижчу частоту побічних ефектів (у тому числі геморагічного циститу) порівняно з прийомом всередину. Пульс-терапію циклофосфамідом продовжують щонайменше протягом 6 міс (за відсутності побічних ефектів). При позитивній динаміці легеневих функціональних тестів рентгенологічних змін інтервал між сеансами пульс-терапії циклофосфамідом збільшують до 2 міс, а при збереженні позитивної динаміки — до 5 міс. Пульс терапію циклофосфамідом необхідно проводити щонайменше протягом 2 років.
• Метотрексат показаний при вираженому ураженні суглобів і м’язів, перехреcній формі ССД; здатний зменшувати поширеність і вираженість ущільнення шкіри, але не впливає на вісцеральну патологію.
• Можливе застосування азатіоприну, хлорамбуцилу. Є позитивний досвід застосування циклоспорину при ССД, проте його застосування утруднене у зв’язку з нефротоксичністю.
• В/в імуноглобулін (IVIg) використовується порівняно рідко при ССД, але може бути рекомендований у випадках активного, торпідного та/або асоційованого з інфекцією захворювання. Призначають за загальною схемою в дозі від 0,4 до 2 г/кг на добу в/в протягом 2–5 днів щомісяця до настання ефекту. Переноситься добре.

Антифіброзна терапія

Антифіброзна терапія показана вже в ранній стадії дифузної ССД.

Із групи антифіброзних засобів найбільшим ефектом володіє пеніциламін, має багатосторонню дію на метаболізм сполучної тканини і активно пригнічує надмірне фіброзоутворення. Це засіб вибору при швидкопрогресуючій склеродермії, дифузній індурації шкіри та фіброзі внутрішніх органів. Антифіброзна дія препарату реалізується при тривалому (не менше 6–12 міс) застосуванні в дозі 450–900 мг/добу з наступним зниженням і використанням підтримувальних доз (250–400 мг/добу) протягом 2–5 років. Клінічний ефект проявляється позитивною динамікою шкірного синдрому (зменшення індурації та ін.), суглобово-м’язових (збільшення обсягу рухів) і судинних порушень (зменшення проявів синдрому Рейно, поліпшення трофіки тканин). У частини хворих відзначено позитивну динаміку з боку серця, легень і травного тракту, уповільнення прогресування і навіть регресію (часткову) патологічного процесу. Підвищується виживаність хворих. У разі виникнення побічної дії препарату (дерматит, диспептичні порушення, нефропатія та ін., які мають місце у ⅓ хворих) необхідні жорсткий лікарський контроль, припинення лікування або зниження дози пеніциламіну при ускладненнях. Найбільш небезпечними та такими, що вимагають скасування препарату, є пригнічення кровотворення і нефротоксична дія.

В окремих дослідженнях показаний сприятливий ефект рекомбінантного гамма-інтерферону, переважно стосовно фіброзу шкіри. Однак відзначено небажані побічні дії препарату, включаючи розвиток ниркового кризу. Помірним антифіброзним ефектом володіє також колхіцин, але його застосування обмежене великою кількістю побічних явищ.

При ураженні травного тракту, крім основної терапії, хворі отримують додатково антисекреторні та прокінетичні препарати (омепразол, ранітидин, метоклопрамід та ін.). Омепразол — інгібітор протонної помпи, ефективний у лікуванні ерозивного рефлюкс-езофагіту. Прийом 1–2 капсул (20–40 мг) протягом 2 тиж дає чіткий ефект (зникнення болісної печії, загоєння ерозій). Ранітидин та інші блокатори Н2-рецепторів гістаміну (циметидин, фамотидин) також зменшують прояви рефлюкс-езофагіту, за необхідності можливе поєднання з омепразолом.

Ураження кишечнику з синдромом порушення всмоктування супроводжується, як правило, надмірним ростом мікрофлори, що зумовлює застосування антибактеріальних препаратів широкого спектра дії (тетрациклін, амоксицилін, ципрофлоксацин). При інтестинальній псевдообструкції для поліпшення перистальтики рекомендовано призначення довгостроково діючого соматостатину — октреотиду по 50 мг/добу підшкірно.

Екстракорпоральні методи лікування (плазмаферез) використовують за показаннями, головним чином при активній швидкопрогресуючій ССД, ураженні нирок, легень (у поєднанні з патогенетичною медикаментозною терапією).

У систему комплексного лікування та реабілітації хворих на ССД входять також лікувальна гімнастика, масаж, локальна терапія (мазі, аплікації тощо), фізіотерапія та санаторно-курортне лікування (бальнео- і грязелікування) — при неактивному процесі та хронічному перебігу ССД.

Особливості лікування вісцеральних ускладнень при ССД представлено в табл. 15.5.

Таблиця 15.5

Лікування вісцеральних ускладнень при ССД

Лікування склеродермічної нирки

Поточний протокол лікування

1. Інгібітори АПФ

Особливо при порушенні функції нирок

2. Ілопрост — тривала інфузія при контролі артеріального тиску

3. Поступове зниження артеріального тиску (щодня на 20 мм рт. ст.)

• • • Додаткові антигіпертензивні засоби
    • Інфузія нітратів/штучна вентиляція легень
    • Біопсія нирки при нормальних артеріальному тиску і показниках згортання крові

4. Гемодіаліз

5. Плазмаферез при вираженій тромботичній мікроангіопатії.

ССД і вагітність

Протипоказання до вагітності — дифузна форма ССД, виражені порушення функцій внутрішніх органів (серце, легені та нирки). При лімітованій формі та хронічному перебігу ССД вагітність не протипоказана. Однак під час вагітності може розвинутися органна патологія, у зв’язку з чим важливі спостереження та регулярне обстеження, спільне ведення пацієнток ревматологом і акушером-гінекологом. У випадках виявлення ССД під час вагітності необхідний ретельний моніторинг функцій нирок і серця.

Приблизні терміни непрацездатності

Хворі з гострою швидкопрогресуючою ССД непрацездатні та повинні бути переведені на інвалідність. При хронічному перебігу лімітованої ССД хворі обмежено працездатні та мають бути звільнені від важкої фізичної роботи, уникати охолодження, впливу хімічних агентів (необхідна медико-соціальна експертиза). Приблизні терміни тимчасової непрацездатності — 45–90 днів.

Диспансерне спостереження

Усі хворі на ССД підлягають динамічному спостереженню, що дозволяє проводити оцінку активності хвороби, своєчасно виявляти органну патологію та за показаннями коригувати терапію. Лікарський огляд, залежно від перебігу хвороби, наявності та вираженості вісцеральних уражень, проводять кожні 3–6 міс. Одночасно роблять загальні та біохімічні аналізи крові та сечі. При повторних візитах хворого лікар зобов’язаний провести активне опитування, щоб оцінити динаміку синдрому Рейно, проявів стравохідного рефлюксу, задишки, аритмії тощо.

При огляді слід звертати увагу на поширеність і вираженість ущільнення шкіри, базальної крепітації в легенях, на підвищення артеріального тиску, наявність дигітальних виразок та набряків. Необхідне дослідження функції зовнішнього дихання та проведення ехоКГ. У хворих, які приймають варфарин, слід контролювати протромбіновий індекс і МНВ, а при лікуванні циклофосфамідом — кількість лейкоцитів у периферичній крові та рівень трансаміназ.

Запальні міопатії — набуті захворювання, що характеризуються запаленням м’язів. У цю категорію входить велика кількість м’язових захворювань, у тому числі інфекційні міопатії (бактеріальні, вірусні, грибкові та ін.), токсичні міопатії, міозити, асоційовані з хворобою «трансплантат проти господаря», вогнищевий, гранулематозний, еозинофільний міозит, а також ІЗМ, не пов’язані з конкретним етіологічним фактором.

ІЗМ — група хронічних захворювань, основним проявом яких є м’язова слабкість, пов’язана із запаленням поперечносмугастих м’язів.

Код за МКХ-10

М33 Дерматополіміозит (ДМ).

М33.2 Поліміозит.

М33.6 Паранеопластичний міозит.

МЗЗ.9 Неуточнений дерматоміозит/поліміозит.

Ознаки міопатії можуть превалювати в клінічній картині ССД, СЧВ, РА, синдрому Шегрена, системних васкулітів.

Сучасна клінічна класифікація ІЗМ наведена в табл. 16.1.

Таблиця 16.1

Клінічна класифікація ІЗМ

Епідеміологія

Частота ДМ в популяції становить від 2 до 10 випадків на 1 млн населення на рік. ДМ діагностують приблизно у 20% від усіх випадків запальних міопатій. Частота злоякісних новоутворень при ДМ в 12 разів вища, ніж у популяції. На тлі злоякісних новоутворень частіше виникає ДМ, ніж поліміозит. Співвідношення чоловіків і жінок становить 1:1.

Частота міозиту з «включеннями» серед хворих із запальними міопатіями становить від 15 до 28%. Він виникає у хворих похилого віку (середній вік — 60 років); частіше у чоловіків, ніж у жінок (співвідношення 2:1).

Етіологія

Незважаючи на те що причина ДМ невідома, існує ряд доказів впливу чинників зовнішнього середовища на розвиток імунних порушень у схильних до них осіб з подальшим виникненням аутоімунного міозиту. На роль генетичної схильності вказує можливість розвитку ДМ у монозиготних близнюків та кровних родичів хворих. Носійство деяких генетичних маркерів (НLА В8/DRЗ, НLА В14, НLА В40) тісно пов’язано з певними імунними порушеннями при ДМ (зокрема, з гіперпродукцією міозитспецифічних аутоантитіл, хоча їх значення залишається нез’ясованим).

«Виявлена» експресія антигенів НLА класу 1 в скелетних м’язах, залучених в патологічний процес при ДМ, може бути ключем до з’ясування механізму, за допомогою якого м’язові волокна стають чутливими до дії цитотоксичних Т-клітин. Однак це не пояснює, який чинник викликає і підтримує імунологічні порушення, а також питання про можливу участь інфекції. На користь ролі спадкової схильності свідчить підвищений вміст НLА В8 і Drwз, між якими є нестійка рівновага. Відомо, що з антигеном НLА В8 асоціюються патологічні стани, при яких існують імунні порушення. Цей факт поєднує ДМ з іншими аутоімунними хворобами.

Про можливу етіологічну роль інфекційних чинників непрямо свідчить початок захворювання, який частіше припадає на зиму та ранню весну (особливо у хворих з ювенільним ДМ), що за часом збігається з епідеміями інфекцій.

Вивчають роль вірусних інфекцій, зокрема міксовірусів, пікорнавірусів, вірусів Коксакі В, А9. На користь цієї гіпотези свідчать випадки ДМ, виявленого після перенесених грипу, краснухи, оперізуючого лишаю та інших вірусних інфекцій, а також виділення з ураженої м’язової тканини вірусу Коксакі А9.

Висловлювалося також припущення про зв’язок захворювання з туберкульозом, скарлатиною і токсоплазмозом. Однак переконливих даних на користь цього на сьогодні ще немає.

Більш очевидна асоціація ДМ зі злоякісними новоутвореннями, яку можна пояснити за допомогою «аутоімунної гіпотези», якщо припустити, що пухлина виділяє антигени, які перехресно реагують (ймовірно, як стрептокок при ревматизмі) та здатні порушувати толерантність до нормальних тканин організму.

В основі патогенезу ДМ найбільш визнаною є імунопатологічна теорія, виникнення якої зумовлено розвитком запальних процесів у результаті клітинних і гуморальних імунних реакцій.

При ДМ та поліміозиті розвивається запальна клітинна інфільтрація скелетних м’язів, а також гуморальні імунні реакції з підвищеним синтезом аутоантитіл до м’язової тканини.

При імуногістологічному дослідженні уражених м’язів виявляють мононуклеарну інфільтрацію Т- і В-лімфоцитами і макрофагами.

Однак між поліміозитом і ДМ існують принципові імунопатологічні відмінності. При ДМ найістотніше значення мають гуморальні імунні порушення, пов’язані з відкладенням у дрібних судинах імунних комплексів, з активацією комплементу і розвитком васкулопатії, що супроводжується запальною інфільтрацією скелетних м’язів. У складі клітинного інфільтрату переважають CD4-лімфоцити, макрофаги і В-лімфоцити. При поліміозиті в інфільтраті домінують CD8, Т-лімфоцити, при цьому відсутні ознаки васкулопатії або імунокомплексного ураження судин.

У хворих на ДМ більш поліклональний характер Т-клітинних рецепторів. Водночас у пацієнтів з поліміозитом і міозитом із «включеннями» відзначають більш олігоклональний характер Т-клітинних рецепторів.

Крім того, у периферичній крові хворих на ДМ нерідко містяться РФ, антинуклеарні антитіла, LЕ-клітини, антитіла до міоглобіну, а також низка антитіл до екстрагуючих компонентів ядра (Jo-1, РМ-1-антигенів). Усе це свідчить про участь у запальній міопатії як клітинних, так і гуморальних факторів імунітету.

Патоморфологія

Біопсія клінічно зміненого м’яза є цінним методом для підтвердження діагнозу ДМ. Проте дані морфологічного дослідження не завжди корелюють із клінічною картиною захворювання. До характерних змін належать дегенерація м’язових волокон із ознаками фагоцитозу (або без них) і регенерація. Часто відзначають ознаки круглоклітинної інфільтрації. Характерні також набухання м’язових волокон із втратою поперечної смугастості та їх некрозом. При тривалому перебігу захворювання можуть проявлятися фіброз і кальциноз, а також атрофія м’язових волокон. При морфологічному дослідженні уражених ділянок шкіри відзначають лише неспецифічні запальні зміни. При аутопсії у дітей, хворих на ДМ, часто виявляють ознаки поширеного васкуліту з периваскулярними запальними клітинними інфільтратами, гіперплазією інтими і тромбозом.

Первинний поліміозит розвивається переважно у жінок у віці 30–50 років і спостерігається у 34% хворих. Початок, як правило, поступовий, перебіг хронічний прогресуючий. Для цієї форми поліміозиту характерні часті нетипові шкірні висипи, синдром Рейно, артралгії, різні системні прояви.

Первинний ДМ виявляють у 29% хворих, виникає на 2–7-му десятилітті життя, його перебіг відзначається характерними змінами шкірних покривів. Початок захворювання гострий чи підгострий. Жінки хворіють частіше за чоловіків.

Частота злоякісних новоутворень при ІЗМ у 12 разів вища, ніж у популяції. На тлі злоякісних новоутворень частіше розвивається ДМ, ніж поліміозит. Співвідношення чоловіків і жінок — 1:1.

ДМ або поліміозит зі злоякісними новоутвореннями переважає у чоловіків (3:1) у віці старше 40 років і зустрічається приблизно у 10–20% хворих. Перебіг цієї форми ДМ може бути гострим і підгострим з ураженням шкіри, м’язів, з поліартралгією або поліартритом та іншими проявами захворювання. У більшості випадків пухлини локалізуються в легені, яєчнику, передміхуровій залозі, молочній залозі та кишечнику. У деяких випадках симптоми онкологічних захворювань з’являються одночасно з виникненням поліміозиту і навіть раніше. Однак частіше їх не вдається виявити протягом перших 3 років після початку захворювання. ДМ, асоційований із пухлинами, характеризується особливо тяжким перебігом. Патологічні зміни прогресують, незважаючи на проведену терапію, і хворі помирають зазвичай внаслідок порушення функції дихальних і глоткових м’язів, а не від прямого впливу самої пухлини. Необхідно пам’ятати про те, що всі хворі (особливо старше 40 років) на ДМ (поліміозит) повинні бути обстежені з метою виключення первинного пухлинного захворювання.

ДМ дитячого віку (ДМ з васкулітами) діагностують приблизно у 7% хворих. Перебіг захворювання гострий інтермітуючий або частіше хронічно прогресуючий. Як правило, у хворих цієї групи розвиваються тяжкі контрактури, виразки шкіри, артралгії, при тривалому перебігу — кальциноз у м’язах, шкірі та підшкірній клітковині. Ураження судин за типом васкулітів (від інфільтрації до проліферації інтими і некротичних змін) зумовлює досить часте залучення в процес внутрішніх органів, зокрема ШКТ, що проявляється болем у животі, шлунково-кишковою кровотечею або навіть перфорацією.

Поліміозит (частіше, ніж ДМ) асоціюється з симптомами оverlap-синдрому приблизно в 21% хворих. Характерно те, що в такому поєднанні перебіг хвороби менш тяжкий, а ГК ефективні в нижчих дозах. За наявності м’язової слабкості у всіх хворих біль в м’язах відзначають лише у ½ випадків, рідше залучаються в патологічний процес м’язи глотки і гортані. Кальциноз розвивається часто, але більш обмежений. Характерними є ознаки СЧВ, ССД, синдрому Шегрена, а також виявлення LЕ-клітин, високих титрів РФ, антитіл до нативної ДНК, нуклеопротеїдів.

Частота міозиту з «включеннями» в популяції хворих із запальними міопатіями коливається від 15 до 28%. Захворювання розвивається у хворих похилого віку (середній вік — 61 рік), частіше у чоловіків, ніж жінок (співвідношення 2:1).

Крім клінічних форм ДМ, виділяються варіанти його перебігу (гострий, підгострий і хронічний), що допомагає у виборі тактики лікування і визначенні прогнозу.

Приблизно у 30% хворих ДМ починається гостро, для нього характерні загальні симптоми — підвищення температури до 38–39 °С, тахікардія, підвищене потовиділення, головний біль і нездужання, а також еритема, слабкість і біль у м’язах з подальшим прогресуючим наростанням симптоматики ДМ.

При гострому перебігу хвороби через 3–6 тиж від початку відзначають катастрофічно наростаюче генералізоване ураження поперечносмугастих м’язів, аж до повного знерухомлення, розвиток дисфагії та дизартрії. Констатують загальний тяжкий лихоманково-токсичний стан із різноманітними шкірними висипами. Причиною смертельного результату зазвичай є аспіраційні пневмонії або легенево-серцева недостатність, зумовлена ураженням легень і серця. При лікуванні хворих великими дозами ГК прогноз хвороби кращий.

Підгострий перебіг процесу вирізняється циклічністю, але все ж неухильно наростає адинамія, відзначають ураження шкіри і внутрішніх органів (протягом 1–2 років). До терапії ГК хвороба також закінчувалася смертю, проте на сьогодні можливе одужання хворих із розвитком виражених аміотрофій, контрактур, кальцинозу, які значно погіршують їх здатність пересуватися.

Хронічний перебіг — найбільш сприятливий, уражаються лише окремі групи м’язів. Тому, незважаючи на значну кількість загострень, загальний стан хворих залишається задовільним, вони довго зберігають працездатність. Виняток становлять молоді люди, в яких розвиваються великі кальцинози в шкірі, підшкірній клітковині, м’язах з виникненням стійких контрактур та майже повної нерухомості.

Лабораторні показники і вимірювання температури тіла допомагають визначити вираженість активності процесу. ДМ властивий хвилеподібний перебіг з періодами загострень і ремісій різної тривалості. Чітко сформульована стадійність протягом ДМ. Перший період — це початковий від декількох днів до місяця і більше, проявляється нерідко лише м’язовими або шкірними ознаками, гіперемією або набряком верхніх повік, іноді в поєднанні з нездужанням, підвищенням температури тіла або іншими невизначеними симптомами. Цей період може бути відсутній. Другий період — маніфестний, з вираженими основними синдромами — шкірним, м’язовим, загальним. Третій період — пізній, дистрофічний, кахексичний, термінальний, період ускладнень. Ускладнення можуть бути бактеріальні, грибкові, стероїдні, з можливим розвитком виразок, іноді з катастрофічним закінченням хвороби внаслідок кровотеч, перитоніту та ін.

Клінічна картина

Клінічні варіанти дебюту (табл. 16.2):

• у більшості хворих: нездужання, загальна слабкість, ураження шкіри з наступним поступово прогресуючим (протягом кількох тижнів) наростанням слабкості в проксимальних групах м’язів;
• у дітей та осіб молодого віку: гострий початок, часто поєднується з вираженими конституціональними проявами (лихоманка, схуднення, тощо) і міалгією;
• у літніх хворих з міозитом з «включеннями»: повільне (протягом декількох років) наростання м’язової слабкості;
• у хворих з аміопатичним ДМ: протягом тривалого часу типове для ДМ ураження шкіри за відсутності м’язової слабкості;
• у хворих з «антисинтетазним» синдромом: феномен Рейно, поліартралгії або поліартрит і задишка, зумовлена інтерстиціальним легеневим фіброзом.

Таблиця 16.2

Симптоматика ДМ (за: Pearson C.M.)

Ураження м’язів — провідний клінічний симптом захворювання. Слабкість поперечносмугастих м’язів є постійним і провідним симптомом ДМ. За його відсутності діагноз ІЗМ сумнівний. М’язові ураження частіше бувають симетричними. Характерні припухлість, тістоподібна консистенція і болісність при пальпації уражених м’язів, а також нерідко набряклість шкіри над ними. М’язи тазового пояса і стегон уражаються раніше, ніж плечового. У результаті слабкості в м’язах у хворих виникають труднощі при підйомі по сходах, причісуванні, стає важко встати з ванни. Іноді виникає спонтанний біль в уражених м’язах. У міру прогресування слабкості — хода хворого нагадує качину, йому важко підняти голову або повернутися у ліжку. При ураженні м’язів глотки і гортані можуть виникати ослаблення голосу і гугнявість, а також дисфагії з поперхуванням і потраплянням їжі в носоглотку аж до картини бульбарного паралічу, явищ аспірації.

При тяжкому перебігу захворювання можливе залучення в патологічний процес дихальних м’язів (у тому числі діафрагми). Одночасне ураження глоткових і дихальних м’язів може призвести до загибелі хворого внаслідок аспірації слини та їжі й дихальної недостатності.

Найчастіше стан хворого стабілізується через кілька тижнів або місяців. Відбувається поступове відновлення сили уражених м’язів. Репаративні процеси супроводжуються заміщенням частини м’язових волокон фіброзної тканиною, яке може прогресувати, супроводжуючись кальцинозом, а також атрофією уражених м’язів, формуванням контрактур і вкороченням м’язів. При рентгенологічному дослідженні виявляють кальциноз цих м’язів.

Перебіг ІЗМ надзвичайно варіабельний — від тяжких форм, які закінчуються протягом декількох місяців летально, до легких, прояви яких протягом багатьох років хворі не вважають ознаками захворювання. Так, в дуже легких випадках захворювання слабкість м’язів може проявлятися лише нездатністю хворого утримувати відведену підняту випрямлену ногу або руку при наявності опори або сісти з положення лежачи з руками, схрещеними на грудях. Через залучення до процесу мімічних м’язів з’являється характерний плоский вираз обличчя, хворий не може заплющити очі, надути щоки; може розвинутися диплопія, птоз.

Ураження дистальних м’язів відзначають рідко, головним чином при міозиті з «включеннями», які виражені меншою мірою, ніж ураження проксимальної.

У половини хворих міалгії або хворобливість м’язів виявляють при пальпації, а також відзначають набряк м’язів.

М’язові атрофії розвиваються тільки в осіб, які тривалий час хворіють на ІЗМ, особливо за відсутності адекватної терапії.

Ураження шкіри різноманітні, їх локалізація, час появи не завжди пов’язані з міозитом. Характерна ознака ДМ — це еритематозний (геліотропний) висип, що локалізується на верхніх повіках, вилицях, крилах носа, в ділянці носогубної складки, зоні «декольте» і на верхній частині спини, над ліктьовими і колінними суглобами, п’ястково-фаланговими і проксимальними міжфаланговими суглобами, на волосистій частині голови (рис. 16.1, 16.2).

Другою характерною ознакою ДМ є ознака Готтрона — це злегка припідняті або плоскі еритематозні полущені висипи, які локалізуються над п’ястково-фаланговими і проксимальними міжфаланговими суглобами або над розгинальними поверхнями ліктьових і колінних суглобів (рис. 16.3).

Крім того, характерною ознакою є почервоніння, лущення і тріщини на шкірі долонь («рука механіка»).

До інших проявів ураження шкіри належать гіпертрофія кутикули нігтя, навколонігтьова еритема, інфаркти навколонігтьового ложа, петехії, сітчасте ліведо, папульозні, бульозні висипи, телеангіектазії, гіперкератоз, гіпер- і депігментація, фотодерматит, свербіж шкіри, панікуліт (рідко).

У деяких пацієнтів ураження шкіри передує розвитку м’язової слабкості за кілька місяців або років (так званий аміопатичний міозит).

Кальциноз. Кальцинати локалізовані підшкірно або в сполучній тканині, навколо м’язових волокон, у зонах мікротравматизації над ліктьовими суглобами, на згинальних поверхнях пальців і сідницях. Кальциноз розвивається в пізніх стадіях ІЗМ, частіше при ювенільному ДМ.

Ураження суглобів діагностують приблизно у ⅓ випадків у вигляді артралгій. Двобічне симетричне ураження — частіше дрібних суглобів кистей і променезап’ясткових суглобів, рідше — ліктьових і колінних: іноді передує м’язовій слабкості, нагадує ураження при РА, зазвичай має тимчасовий характер, швидко купірується при призначенні ГК. Описано розвиток хронічного артриту з підвивихами суглобів кистей, але без ерозивних змін, за рентгенологічними даними (артропатія Жакку). Однак артрити для ІЗМ нетипові. Деструкції відзначають вкрай рідко.

Ураження органів дихання при ІЗМ виявляють у 80% випадків найчастіше у вигляді 3 типів:

• залучення в процес дихальних м’язів;
• розвиток вторинних бактеріальних пневмоній;
• розвиток фіброзуючого альвеоліту.

Ураження міжреберних м’язів і діафрагми виникає у переважної більшості пацієнтів, що призводить до експіраторної задишки і розвитку дихальної недостатності за рестриктивним типом (40% випадків). Відбувається зниження кашльового кліренсу легень, легеневого кровотоку, що створює «сприятливі» умови для розвитку гіповентиляційної пневмонії та легеневої гіпертензії. Крім того, порушення ковтання, пов’язане з ураженням глоткових м’язів, може призводити до аспірації їжі та слини з подальшим розвитком аспіраційної пневмонії.

Пневмонія — найбільш часта форма ураження легенів (при ІЗМ виникає в 30–55% випадків). Головну роль в її розвитку відіграє аспірація їжі, пов’язана з ураженням м’язів глотки і верхньої третини стравоходу. Частота аспіраційного синдрому у хворих на ІЗМ досягає 30%. З іншого боку, важливе етіологічне значення в розвитку пневмонії мають інфекційні збудники, які виявляють у 30% хворих на ІЗМ.

Ризик розвитку пневмоній і труднощі їх лікування зростають при тривалому прийомі високих доз ГК (близько 1 мг/кг/добу). Водночас створює додатковий негативний вплив на стан хворого гіповентиляційний синдром, що призводить до додаткового ризику розвитку пневмонії.

Фіброзуючий альвеоліт — найбільш тяжкий варіант ураження легень при ІЗМ, його частота, за зарубіжними даними, становить 10–60%. Для фіброзуючого альвеоліту при ІЗМ характерний широкий спектр клінічних проявів, який має схожість з ідіопатичним фіброзуючим альвеолітом, а також виявлення антисинтетазних антитіл (анти-Jo-1).

Форми фіброзуючого альвеоліту: швидкопрогресуючий фіброзуючий альвеоліт, більш повільний і субклінічний.

Швидкопрогресуючий фіброзуючий альвеоліт (синдром Хаммена — Річа). Для нього характерні гостро виникаючий непродуктивний кашель, задишка в спокої, лихоманка. При цьому симптоми ураження мускулатури можуть відійти на другий план. На рентгенограмах виявляють множинні дрібновогнищеві затемнення й сітчасту деформацію легеневого малюнка. Прогноз несприятливий, такий варіант перебігу дуже швидко може закінчуватися фатально.

Більш повільний розвиток альвеоліту. Захворювання дебютує задишкою при фізичному навантаженні, у ряді випадків — непродуктивним кашлем. Ці симптоми можуть передувати м’язовому ураженню або виникати на фоні наявного тяжкого міозиту. У хворих обох груп аускультативно можна виявляти крепітацію у нижніх відділах легень. У рідкісних випадках відзначають розвиток легеневого серця. Симптом «барабанних паличок» виникає рідко.

Субклінічне ураження. Яскрава клінічна легенева симптоматика відсутня. Інтерстиціальні зміни в легеневій тканині виявляють за допомогою спеціальних методів дослідження (рентгенографія, КТ). Синдром фіброзуючого альвеоліту може випереджати розвиток м’язового синдрому в 10% випадків або розвиватися одночасно з ним. Однак найбільш часто клінічні ознаки фіброзуючого альвеоліту виникають на тлі розгорнутої клінічної картини ІЗМ, як правило, на ранніх етапах захворювання.

Ураження серця при ІЗМ у більшості випадків протікає безсимптомно. Іноді при спеціальному обстеженні виявляється порушення ритму і провідності (тахікардія, аритмія); застійна серцева недостатність розвивається рідко. Однак, за даними різних авторів, у 20–50% хворих можливе ураження всіх трьох оболонок серця, але найбільш часто в процес залучається міокард (з розвитком міокардиту або дистрофічних змін). Особливо виразно ураження серця проявляється в період загострення захворювання.

Найчастіше картина міокардиту малосимптомна — у вигляді тахікардії, лабільного пульсу, короткочасного болю в ділянці серця, властивого для вогнищевого ураження міокарда. Для дифузного міокардиту характерними є розширення меж серця, переважно вліво, послаблення 1 тону, порушення ритму, тахікардія, ритм галопу, поява систолічного шуму на верхівці, гіпотонія. На ЕКГ відзначають неспецифічні зміни, які відповідають тяжкості ураження міокарда. Частіше за все — зміна зубця Т, який може бути згладженим, двофазним або негативним, депресія або елевація сегмента SТ, різні порушення ритму і провідності, зниження вольтажу. Іноді спостерігається гостра ішемія міокарда з інфарктоподібною ЕКГ.

Ураження ендокарда при ІЗМ — досить рідкісне явище. Процес в основному локалізується на клапанному апараті і, як правило, має «німий» перебіг або ж маскується ознаками ураження міокарда. У діагностиці ендокардиту важливе місце займає ехокардіографія і фотокардіографія.

Перикардит при ІЗМ розвивається рідко, діагностика його зазвичай утруднена, оскільки шум тертя перикарда (важлива діагностична ознака) звичайно короткочасний. Для перикардиту характерні постійні болі за грудиною, задишка, тахікардія, а також зміни на ЕКГ, властиві перикардиту.

При ІЗМ можливий також розвиток хронічного легеневого серця в результаті фіброзуючого альвеоліту та гіпертензії малого кола.

Ураження коронарних судин нетипове для ДМ, як і підвищення артеріального тиску, яке в деяких випадках може бути зумовлено дифузним ураженням нирок.

Можливе ураження серця (більш ніж в 22% випадків), викликане супутнім атеросклерозом чи гіпертонічною хворобою.

Ураження судин при ДМ рідкісні, проявляються продуктивним васкулітом дрібних артерій, артеріол і дрібних вен, іноді розвиваються запустіння капілярної сітки і поширені склеротичні зміни дрібних артерій і артеріол в шкірі, скелетних м’язах, ШКТ. Можливі також зміни в артеріолах пальців за типом синдрому Рейно, однак вони нетипові для ІЗМ і можуть бути використані в якості диференційного тесту зі склеродермією.

Ураження ШКТ відзначають майже у половини хворих, що зумовлено м’язової патологією, рідше васкулітом дрібних судин. У патологічний процес можуть залучатися всі відділи травного тракту. Одним з найбільш частих і важливих симптомів ураження ШКТ є порушення ковтання. Дисфагія зазвичай розвивається поступово і має прогресуючий характер. Повна неможливість проковтнути їжу, воду, слину створює особливо гнітюче становище для хворого, може сприяти розвитку аліментарної кахексії та прирікає людину на голодну смерть, це викликає необхідність годування через зонд.

Водночас у таких хворих можуть виникати порушення жування і ковтання внаслідок ураження жувальних м’язів і м’язів органів мовлення, стравоходу, слизової оболонки порожнини рота та глотки, нерідко з набряком, інфільтрацією та їх виразкуванням, а також підвищена салівація. Виразки також можуть утворюватися в шлунку, кишечнику, що може стати причиною кровотечі. У літературі описано випадки перфорації шлунка і кишечнику, кишкової непрохідності, які можуть бути також і наслідком ГК-терапії. Рентгенологічно виявляють відсутність перистальтики стравоходу (верхня частина), уповільнений пасаж барієвої суспензії по стравоходу, гіпотонію шлунка і кишечнику.

Клінічні симптоми ураження печінки, за винятком деякого її збільшення (⅓ випадків), як правило, відсутні. Описано лише поодинокі випадки хронічного гепатиту у дорослих і дітей.

Збільшення селезінки у дорослих зустрічається порівняно нечасто (близько 10%) і зазвичай у поєднанні з лімфаденопатією, що відображає активність процесу за участю ретикулоендотеліальної системи.

Ураження нирок при ІЗМ розвивається порівняно рідко. Про характер ураження нирок можна зробити наступний висновок: серйозні ураження нирок діагностують у невеликої кількості хворих на ІЗМ, вони досить різноманітні, тому не можна виділити типової для цього захворювання ниркової патології, хоча швидше можна говорити про дифузний гломерулонефрит. У ряді випадків нерідкі дистрофічні ураження та інші прояви малої патології нирок, які зазвичай відображають загальну тяжкість, активність, гостроту процесу ІЗМ і самі не впливають на результат захворювання. Однак ураження нирок частіше може виникати при перехресних синдромах, в основному з ССД. Можлива протеїнурія, зумовлена мембранозною нефропатією. Відзначено поодинокі випадки гострої ниркової недостатності внаслідок масивної міоглобінурії.

Ураження нервової системи найчастіше проявляється астеновегетативним синдромом — порушенням сну, підвищеною дратівливістю, плаксивістю, головним болем, запамороченням. У поодиноких випадках можливе ураження периферичної нервової системи за типом поліневриту з порушенням чутливості (за типом «шкарпеток» і «рукавичок»), а також центральної — енцефаліти, менінгоенцефаліти, вогнищеві ураження мозку з гіперкінезами, епілепсією, парезами, зумовлені, як правило, судинними процесами. Нерідко виявляють ураження черепно-мозкових нервів. При ІЗМ відзначають зниження або відсутність сухожильних рефлексів, що найбільш ймовірно спричинено важким ураженням м’язів і сухожиль, проте диференціювати його з ураженням нервової системи досить важко, оскільки набряклі м’язи можуть викликати компресійний неврит.

Зміни з боку ендокринної системи трапляються рідко і проявляються головним чином порушенням функції статевих залоз (аменорея, дисменорея, імпотенція), надниркової залози, щитоподібної залози переважно в період високої активності захворювання.

Із загальних симптомів ІЗМ найбільш характерними є тривала субфебрильна температура, прогресуюча втрата маси тіла, трофічні зміни шкіри (сухість, тріщини, ламкість нігтів, випадіння волосся), при тривалому перебігу карієс зубів, ураження кісткової системи (ОП).

При ДМ можливий розвиток синдрому Шегрена.

«Антисинтетазний» синдром — один з найбільш тяжких варіантів ІЗМ. Він пов’язаний з утворенням антитіл до аміноацил-тРНК-синтетази і має такий симптомокомплекс, що характеризується наступними ознаками:

• важким ураженням легень за типом фіброзуючого альвеоліту;
• гострим початком;
• лихоманкою;
• симетричним неерозивним артритом або артралгією;
• феноменом Рейно;
• ураженням шкіри долонь за типом «руки механіка»;
• дисфагією;
• кальцинозом м’яких тканин;
• склеродактилією;
• антитілами Jo-1, рідше іншими антисинтетазними антитілами.

Міозит із «включеннями» (inclusion body myositis) характеризується такими особливостями:

• дуже повільним розвитком слабкості та атрофії не тільки в проксимальних, а й дистальних групах м’язів;
• асиметричними ураженнями;
• нормальною активністю креатинфосфокінази (КФК) або помірним підвищенням її активності;
• рідкісним поєднанням зі ЗЗСТ і злоякісними новоутвореннями;
• резистентністю до ГК та інших методів фармакотерапії ідіопатичного запального міозиту.

Діагностика

Діагностика ІЗМ заснована на даних анамнезу, результатах клінічного обстеження, морфологічного дослідження біоптатів скелетних м’язів і електроміографії (ЕМГ).

Анамнез

Основні принципи збору анамнезу у хворого з підозрою на ІЗМ включають з’ясування обставин захворювання та відповіді на запитання:

Що обмежує обсяг рухів: біль в м’язах чи слабкість певних груп м’язів? Яких (проксимальних або дистальних)?

Які фактори підсилюють, а які зменшують м’язову слабкість?

Чи приносить відпочинок полегшення? Чи відбувається збільшення м’язової сили на тлі відпочинку?

За який проміжок часу відбулося посилення м’язової слабкості та як швидко вона прогресує?

Обставини захворювання

Уточнюють розвиток інших (не м’язових) симптомів (стомлюваність, висипи, задишка, порушення ковтання, артралгії).

Визначають зв’язок розвитку захворювання з впливом міотоксичних речовин (прийом препаратів), попередньою інсоляцією, інфекцією або подорожжю.

Визначають симптоми, які свідчать про ураження щитоподібної залози.

Оцінюють залучення інших м’язів (серце, м’язи глотки, ШКТ, очні й дихальні м’язи).

Якщо хворий вже отримує ГК, з’ясовують, скільки часу пройшло від початку їх прийому до збільшення м’язової сили (для ІЗМ нехарактерний швидкий клінічний ефект).

При зборі анамнезу дуже важливо відрізняти м’язову слабкість від загальної стомлюваності або міалгій. Сімейний анамнез свідчить на користь спадкової міодистрофії.

З діагностичною метою виконують загальний і біохімічний аналізи крові, імунологічні дослідження.

Лабораторні дослідження

Загальний аналіз крові

Зміни неспецифічні: збільшення ШОЕ відзначають рідко (переважно при розвитку системних проявів).

Біохімічне дослідження

• Можливе збільшення концентрації так званих м’язових ферментів — загальної КФК, МВ-фракції КФК, альдолази, а також АлАТ, АсАТ, ЛДГ, у більшості хворих підвищення рівня міоглобіну.
• Активність ферментів слід визначати до проведення голкової ЕМГ (неспецифічне підвищення концентрації ферментів).

Характерне збільшення концентрації хоча б одного ферменту в різні терміни хвороби практично у всіх пацієнтів. КФК — найбільш чутливий і специфічний маркер м’язового запалення, рівень КФК певною мірою корелює з вираженістю м’язової слабкості. Збільшення МВ-фракції КФК свідчить про ураження м’язів, а не міокарда. Збільшення вмісту тропоніну-1 — більш специфічний маркер ураження міокарда при ІЗМ, ніж МВ-КФК.

Функція щитоподібної залози

Визначення Т3, Т4 і тиреотропного гормону рекомендується всім пацієнтам з м’язовою слабкістю за відсутності характерної шкірної висипки для виключення ендокринної патології.

Імунологічні дослідження

АНФ проявляється у 50–60% випадків, але не має значення для встановлення діагнозу. За наявності дуже високих титрів вірогідний «перехресний» синдром з іншими ЗЗСТ.

Визначення антитіл до аміноацил-тРНК-синтетази (антисинтетазне антитіло), в першу чергу до гістидинсинтетази (Jo-1), який є діагностичним критерієм антисинтетазного синдрому. Проводиться також визначення простатспецифічного антигену з метою виключення раку передміхурової залози і карциноембріонального антигену (СА-125, СА-15.3) для виключення раку яєчника і молочної залози.

Інструментальні дослідження

ЕМГ — чутливий, але не специфічний метод діагностики, корисний для моніторингу ефективності лікування, особливо при сумнівних результатах лабораторних і клінічних досліджень. Більш ніж у 90% хворих на ІЗМ при дослідженні проксимальних і параспінальних м’язів виявляють ознаки патологічної спонтанної активності м’язових волокон (потенціали фібриляції, складні повторювані розряди та ін.) при подразненні та в спокої, короткі малоамплітудні поліфазні потенціали при скороченні. Нормальна електрична активність при ЕМГ у більшості випадків дозволяє виключити діагноз ІЗМ, проте дані ЕМГ погано корелюють з клінічними проявами м’язової слабкості. При міозиті з «включеннями» проявляються змішані міопатичні і невропатичні зміни.

Рентгенологічна денситометрія: ГК-ОП: визначення вихідної мінеральної щільності тканини, потім 1 раз на рік.

Мамографія: виключення раку молочної залози.

Капіляроскопія судин навколонігтьового ложа: дилатація капілярних петель (частіше при перехресному синдромі, рідше при ДМ).

Рентгенологічне дослідження легенів показано всім хворим для оцінки ураження легень. До більш чутливих методів відносять рентгенологічну КТ високого розрізнення.

МРТ.В останні роки значного поширення набула МРТ м’язової тканини, яка дозволяє провести ранню діагностику захворювання завдяки виявленню набряку м’язової тканини. Це особливо актуально у випадку ДМ, коли ураження шкірних покривів передує появі клінічних ознак міозиту, а також при аміопатичному варіанті ДМ. Набряк м’язової тканини — індикатор активності хвороби.

МРТ має більшу чутливість у діагностиці м’язового запалення порівняно з УЗД і КТ. Крім того, МРТ дозволяє вибрати більш точне місце для виконання діагностичної біопсії, а також виявити ознаки м’язового запалення у хворих з нормальною активністю КФК з нормальними результатами голкової ЕМГ і м’язової біопсії. МРТ допомагає в диференційній діагностиці між запальним набряком м’язів і м’язовою атрофією з жировим заміщенням, її можна використовувати для динамічного контролю проведеного лікування значно частіше, ніж виконувати біопсію і/або проводити голкову ЕМГ.

Зменшення або відсутність набряку при повторних МРТ — ознака позитивної відповіді на лікування. Дані МРТ-дослідження м’язової тканини включені в алгоритм оцінки індексу пошкодження, запропонований Міжнародною групою з клінічного вивчення й оцінки активності міозиту.

Холтерівське моніторування ЕКГ. Дослідження показано всім хворим для раннього виявлення прогностично несприятливих порушень ритму і провідності.

М’язова біопсія — золотий стандарт діагностики ІЗМ. Її необхідно проводити навіть за наявності характерних клінічних, лабораторних та інструментальних ознак захворювання. При поліміозиті виявляють інфільтрацію мононуклеарними клітинами (в основному лімфоцитами), що локалізуються в ендомізію, некроз і регенерацію м’язових волокон. При ДМ мононуклеарну інфільтрацію визначають в основному навколо фасцій і кровоносних судин, виявляють ознаки васкулопатії (тромбоз капілярів, набряк, гіперплазія, вакуолізація і дегенерація клітин ендотелію). У пізніх стадіях ІЗМ виявляють атрофію м’язових фібрил, їх заміщення жировою тканиною, фіброз. При міозиті з «включеннями» поряд з ознаками міозиту виявляють внутрішньоклітинні лінійні вакуолі (при світловій мікроскопії), цитоплазматичні або внутрішньоядерні тубулярні включення з періодичною поперечною і поздовжньою смугастістю (при електронній мікроскопії).

Біопсія легень. При гістологічному дослідженні біоптатів легень пацієнтів із фіброзуючим альвеолітом при ІЗМ ділянки ураження нерівномірно розподілені між ділянками здорової тканини. Виявляють гіперплазію пневмоцитів 2-го типу, потовщення альвеолярних стінок і перегородок, розростання перибронхіальної і периваскулярної сполучної тканини, гіперпластичний склероз малих артерій. Запальний інфільтрат складається переважно з лімфоцитів, плазматичних клітин, у той час як еозинофіли і лейкоцити трапляються рідко.

Діагностичні критерії

Для діагностики ІЗМ слід використовувати такі діагностичні критерії:

1. Ураження шкіри:

а) геліотропний висип (пурпурно-червоні еритематозні висипи на повіках);

б) ознака Готтрона (пурпурно-червона, лущиться, атрофічний еритема або плями на розгинальній поверхні кистей над суглобами);

в) еритема на розгинальній поверхні кінцівок над ліктьовими і колінними суглобами.

2. Проксимальна м’язова слабкість (верхні та нижні кінцівки і тулуб).

3. Підвищення рівня КФК та/або альдолази в сироватці крові.

4. Біль в м’язах при пальпації або міалгії.

5. Міогенні зміни при ЕМГ (короткі, поліфазні потенціали моторних одиниць зі спонтанними потенціалами фібриляції).

6. Виявлення антитіл Jo-1 (антитіла до гістидил-тРНК-синтетази).

7. Недеструктивний артрит або артралгії.

8. Ознаки системного запалення (температура тіла вище 37 °С, підвищення концентрації СРБ або збільшення ШОЕ >20 мм/год).

9. Морфологічні зміни, які відповідають запальному міозиту (запальні інфільтрати в скелетних м’язах з дегенерацією або некрозом м’язових волокон; активний фагоцитоз або ознаки активної регенерації).

Діагноз ДМ (чутливість — 94,1%, специфічність — 90,3%) встановлюють за наявності принаймні одного типу ураження шкіри і не менше чотирьох інших ознак (пункти 2–9). Діагноз поліміозит (чутливість — 98,9%, специфічність — 95,2%) встановлюють, якщо наявні не менше чотирьох ознак (пункти 2–9).

Диференційний діагноз

ДМ. У ранній стадії захворювання в клінічній практиці як при аміопатичній формі ДМ, так і при класичному ДМ переважають ураження шкіри і загальна слабкість, а ознаки міопатії (проксимальна м’язова слабкість, підвищення КФК і характерні зміни при морфологічному дослідженні м’язових біоптатів) можуть бути мінімальні або взагалі відсутні. У багатьох хворих (особливо літнього віку) необхідно проводити додаткове обстеження для виключення пухлинної природи ДМ.

Слід проводити диференційну діагностику поліміозиту та:

• спадкових м’язових захворювань (м’язова дистрофія Дюшена, Беккера та ін.) — слід враховувати сімейний анамнез;
• вроджених м’язових захворювань (немалінова, мітохондріальна міопатії та ін.), які зазвичай розвиваються в дитячому віці;
• міастенії, синдрому Ламберта — Ітона і метаболічних міопатій: характерною ознакою є м’язова слабкість, яка виникає епізодично та різко посилюється після фізичного навантаження;
• медикаментозних міопатій (ГК, антималярійні препарати, статини, пеніциламін та ін.); для стероїдної міопатії характерні нормальний рівень КФК, збільшення м’язової сили на тлі зниження дози ГК, відсутність ознак м’язового запалення в м’язових біоптатах;
• метаболічних міопатій (порушення метаболізму глікогену, ліпідів, пуринів). Характерна ознака — зниження толерантності до фізичного навантаження і відновлення м’язової сили на тлі відпочинку;
• мітохондріальних міопатій;
• ендокринних міопатій, які виникають при гіпотиреозі, тиреотоксикозі, хворобі Аддісона, ендогенному гіперкортицизмі, акромегалії, гіперпаратиреозі;
• міопатій при порушеннях електролітного обміну;
• прогресуючих м’язових дистрофій (м’язова дистрофія Дюшена, міодистрофія Беккера, міодистрофія Роттауфа — Мортьє — Бейєра, попереково-кінцівкова міодистрофія Ерба — Рота, плечолопатково-лицьова міопатія Ландузі — Дежерина та ін.);
• непрогресуючих м’язових дистрофій (міотубулярна, немалінова, хвороба центрального стрижня);
• амілоїдозу;
• рабдоміолізу;
• інших захворювань (РПМ: виражена болісність м’язів плечового і тазового пояса без об’єктивного зменшення м’язової сили у поєднанні з підвищенням ШОЕ і лихоманкою в осіб старше 50 років).

Приклади формулювання діагнозів

Ідіопатичний дерматополіміозит, гострий перебіг, активна фаза, III ступінь активності, з ураженням м’язів грудної клітки, ковтальних м’язів з явищами дисфагії, м’язів нижніх та верхніх кінцівок, параорбітальний набряк, синдром Готтрона в ділянках колінних і п’ястково-фалангових суглобів, поліартрит суглобів кистей, суглобова функціональна недостатність ІІ ст., фіброзуючий альвеоліт, дихальна недостатність (ДН) ІІІ, кардіоміопатія, серцева недостатність ІІА, ФК III, поліневропатія за типом синдрому «шкарпеток».

Поліміозит ідіопатичний, підгострий перебіг з дифузним ураженням м’язів нижніх кінцівок; серця — міокардит з порушенням ритму і провідності за типом синусової тахікардії, блокади лівої ніжки пучка Гіса, серцева недостатність ІІА, ФК III.

Вторинний ДМ на тлі центрального раку легені з дифузним ураженням м’язів верхніх і нижніх кінцівок, плечового пояса, діафрагми, грудних м’язів, ДН III.

Лікування

Нефармакологічні методи

• Адаптація рівня фізичної активності до стану пацієнта.
• Уникнення втрати рівноваги (ризик остеопорозних переломів).
• Дотримання низькокалорійної дієти з достатнім вмістом кальцію і вітаміну D для:
  • зниження ризику розвитку цукрового діабету та ожиріння на тлі ГК-терапії;
  • зниження ризику ГК-ОП.

Реабілітаційні заходи слід проводити диференційовано (залежно від стадії захворювання).

У гострій фазі показані пасивні вправи і напруження м’язів, у стадії одужання — ізометричні, а потім ізотонічні вправи.

У хронічній стадії — анаеробні вправи.

Медикаментозне лікування

Ранній початок лікування (протягом перших 3 міс від появи симптомів) асоціюється з більш сприятливим прогнозом, ніж пізній.

Глюкокортикоїди

Принципи лікування ГК:

• якомога більш ранній початок терапії;
• адекватна початкова доза (1,0–2,0 мг/кг/добу);
• тривалість прийому початкової дози не менше 2–3 міс;
• повільний темп зниження дози;
• адекватна підтримувальна доза.

Залежно від тяжкості захворювання початкова доза коливається від 1 до 2 мг/кг/добу. Протягом перших тижнів добову дозу слід ділити на 3 прийоми, потім — приймати всю дозу одноразово вранці.

Поліпшення стану хворих на ІЗМ відбувається повільніше, ніж пацієнтів з іншими ревматичними захворюваннями (в середньому через 1–3 міс). За відсутності позитивної динаміки протягом 4 тиж слід підвищити дозу ГК.

Після досягнення ефекту (нормалізація м’язової сили і КФК) дозу ГК поступово знижують до підтримувальної, щомісяця приблизно на ¼ від сумарної. Зниження дози має проводитися під суворим клінічним і лабораторним контролем. У разі загострення захворювання необхідно припинити зниження або навіть підвищити дозу препарату до нормалізації клінічних та лабораторних показників.

Пульс-терапія ГК рідко ефективна, застосовується головним чином при ювенільному міозиті. У цих хворих вона може запобігти швидкому прогресуванню міопатії і розвитку кальцинозу. При ІЗМ у дорослих пульс-терапію ГК слід використовувати у випадку швидкого прогресування дисфагії (ризик аспіраційної пневмонії) і розвитку системних проявів (міокардит, альвеоліт).

За відсутності позитивної динаміки на фоні тривалого прийому високих доз ГК слід виключити стероїдную міопатію, міозит з «включеннями», інші захворювання м’язів.

На сьогодні рекомендують раннє призначення метотрексату або азатіоприну, а саме за наявності маркерів несприятливого прогнозу (пізніше призначення ГК-терапії, тяжка м’язова слабкість, наявність дисфагії), неможливості призначити адекватну дозу ГК через побічні ефекти, при недостатній ефективності ГК.

Метотрексат дозволяє швидше перевести хворих на підтримувальну дозу ГК. Доза метотрексату варіює від 7,5 до 25 мг/тиж. При поганій переносимості пероральної форми (особливо високих доз) препарат доцільно вводити парентерально.

Азатіоприн в дозі 2–3 мг/кг/добу (100–200 мг/добу) поступається метотрексату щодо ефективності та швидкості настання ефекту (в середньому через 6–9 міс), особливо у пацієнтів з антисинтетазним синдромом.

Хлорамбуцил. Іноді резистентність до ГК, метотрексату й азатіоприну можна подолати, якщо призначити хлорамбуцил (2–4 мг/добу) або метотрексат у комбінації з азатіоприном.

Циклофосфамід рідко ефективний при ІЗМ, але його відносять до препаратів вибору при розвитку фіброзуючого альвеоліту. У хворих із резистентним міозитом доза циклофосфаміду становить у середньому 1–2 мг/кг/добу.

Циклоспорин у дозі 2,0–3,5 мг/кг/добу призначають пацієнтам при резистентності до ГК. Препарат чинить позитивний ефект при прогресуванні інтерстиціальних захворювань легень.

Антималярійні препарати (наприклад гідроксихлорохін в дозі 200–400 мг/добу) іноді дозволяють контролювати шкірні прояви ДМ. Їх також призначають для підтримувальної терапії в поєднанні з низькими дозами ГК.

Мікофенолова кислота — селективний імунодепресант антиметаболічного типу дії. Початкова доза становить 500 мг 2 рази на добу з подальшим її підвищенням до 1000 мг 2 рази на добу. Мікофенолову кислоту рекомендують застосовувати також при резистентному шкірному синдромі.

В/в імуноглобулін. Отримано дані про доцільність в/в застосування імуноглобуліну в низьких дозах (1 г/кг) 2 рази на місяць протягом 4–6 міс у хворих на ІЗМ, резистентних до стандартної терапії ГК і цитотоксичними препаратами. У половини пацієнтів клінічне поліпшення зберігається протягом 3 і більше років після завершення лікування. Іншим можливим показанням до в/в введення імуноглобуліну вважають тяжке ураження стравоходу.

Плазмаферез слід проводити головним чином у хворих з тяжкою, резистентною до інших методів лікування ІЗМ у поєднанні з ГК і цитотоксичними препаратами.

Нові аспекти фармакотерапії

В останні роки для лікування ІВМ застосовують інгібітори ФНП-α, зокрема інфліксимаб. Існують поодинокі спостереження успішного прийому при ДМ препаратів, що блокують проліферацію В-лімфоцитів (ритуксимаб).

Хірургічне лікування

Включає оперативне видалення пухлини у хворих із паранеопластичною ІЗМ.

Критерії якості лікування:

• зменшення або відсутність м’язової слабкості або болю у м’язах;
• нормалізація активності ферментів КФК, альдолази, АсАТ, АлАТ;
• нормалізація показників гострофазового запалення (фібриноген, серомукоїд, дифеніламінова проба, СРБ, ШОЕ, глобуліни);
• нормалізація або поліпшення даних біопсії м’язів, а також даних ЕМГ.

Періодичність обстеження:

• загальний огляд: при кожному візиті (але не рідше 1 раз на 2–3 міс);
• визначення КФК: кожні 2–3 міс;
• лабораторне дослідження для моніторингу токсичності терапії: залежно від характеру терапії;
• диспансеризація для виявлення онкологічної патології: але не рідше 1 разу на рік.

Профілактика

Профілактика ІЗМ головним чином вторинна, спрямована на попередження загострення. Слід уникати травм, оперативних втручань, інфекцій, охолодження, щеплень, лікарських препаратів, на які відзначено побічні ефекти, контакту з хімічними речовинами, лікувальних процедур, таких як радонові, сульфідні ванни та ін. Жінкам рекомендовано не допускати вагітності.

При гострому та підгострому перебігу хворих на ІЗМ переводять на інвалідність I і II групи, і не раніше ніж через рік може обговорюватися питання про повернення до роботи або навчання.

При хронічному перебігу захворювання в період ремісії хворі можуть зберігати працездатність, якщо робота не пов’язана з фізичною працею, охолодженням, контактом з хімічними речовинами, які подразнюють шкіру, слизові.

Прогноз

До відкриття ГК смертність становила 30–50%. Упровадження в клінічну практику ГК значно підвищило виживаність хворих на ІЗМ, яка в цілому в групі (за винятком хворих на міозит на тлі злоякісних новоутворень) становить 90% через 5 років після встановлення діагнозу.

До факторів ризику несприятливого прогнозу при ІЗМ відносять похилий вік, пізно встановлений діагноз, неадекватну терапію на початку хвороби, важкий перебіг міозиту, антисинтетазний синдром. Прогноз паранеопластичного ДМ залежить від своєчасності виявлення пухлини та ефективності її лікування.

Хвороба Шегрена (первинний синдром Шегрена) (М35.0).

Хвороба Шегрена — системне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням секреторних епітеліальних залоз, основними проявами якого є ксеростомія та ксерофтальмія.

Код за МКХ-10

М35.0 Сухий синдром [Шегрена].

Поряд з хворобою Шегрена (у зарубіжній літературі зустрічається наступна термінологія — первинний синдром Шегрена, сухий синдром, синдром Гужеро — Шегрена, атрофічна дакріосіалопатія, сухий кератокон’юнктивіт Шегрена та ін.) виділяють синдром Шегрена, що поєднується з РА, ССД, СЧВ, ІЗМ, хронічним активним гепатитом, біліарним цирозом печінки та іншими аутоімунними захворюваннями.

Найбільш докладно симптомокомплекс, який включає сухий кератокон’юнктивіт, ксеростомію зі зниженням функції інших секретуючих епітеліальних залоз (потових, залоз бронхів, трахеї, шлунка та ін.), описаний шведським офтальмологом Шегреном (Sjogren Н., 1933). При цьому Шегрен зазначав часте виявлення цього симптомокомплексу в осіб з РА, дифузними захворюваннями сполучної тканини та іншими аутоімунними захворюваннями.

За даними К.Г. Барнсу (1990), приблизно у третини хворих сухий синдром протікає самостійно, без ознак інших захворювань сполучної тканини. Найбільш часто синдром Шегрена поєднується з РА, що виявляють у 50% хворих з сухим кератокон’юнктивітом і/або ксеростомією. Серед хворих на РА частота синдрому Шегрена не перевищує 10%. Поєднання синдрому Шегрена і РА має місце лише при значній давності суглобової патології та за наявності РФ. Однак чіткої кореляції з активністю синовіту не простежується, оскільки в багатьох випадках синдром Шегрена розвивається у хворих при зменшенні вираженості проявів суглобового синдрому. У решти 20% випадків синдром Шегрена поєднується з іншими захворюваннями, включаючи склеродермію (при якій синдром Шегрена виявляють у 50% випадків), ІЗМ, СЧВ, тиреоїдит Хашимото, аутоімунні захворювання печінки і такі рідкісні хвороби, як гемохроматоз і гіперліпопротеїнемію V типу.

Хвороба Шегрена в класифікації ВООЗ (1975, IX перегляд) включена в групу системних захворювань сполучної тканини. Причому це захворювання є найбільш частим серед ЗЗСТ і займає третє місце серед ревматичних захворювань, поступаючись ХРХС і РА.

Розповсюдженість хвороби Шегрена варіює від 0,1 до 3,3% в загальній популяції та від 2,8 до 4,8 — серед осіб віком старше 50 років. Жінки хворіють частіше, ніж чоловіки (співвідношення приблизно 9:1), зазвичай у віці 20–50 років, хворобу виявляють переважно в осіб віком старше 30 років, значно рідше діагностують у дітей.

Хворим з рецидивуючим сіаладенітом, збільшенням слинних/слізних залоз, сухістю рота, офтальмологічними порушеннями, ураженням суглобів, синдромом Рейно, рецидивуючою пурпурою, підвищенням ШОЕ, гіпергаммаглобулінемією необхідно проводити тест Ширмера, сіалометрію, досліджувати РФ і антиядерні антитіла (апти-Rо/SS-А, анти-Lа/SS-В). При отриманні позитивних результатів необхідно спеціальне обстеження для виключення хвороби та синдрому Шегрена.

Етіологія і патогенез хвороби Шегрена вивчені недостатньо. Існує вірусна гіпотеза її виникнення, заснована на виявленні при електронній мікроскопії вірусоподібних тубулоретикулярних структур, НВs-антигену в епітелії слинних залоз, клубочках нирок і визначенні в крові хворих підвищеного рівня антитіл до цитомегаловірусу, вірусу Епштейна — Барр, вірусу герпесу 6-го типу, ВІЛ, Т-лімфотропного вірусу людини 1-го типу. Однак прямих доказів вірусної етіології хвороби Шегрена не отримано.

На користь генетичної детермінованості хвороби Шегрена свідчать сімейні випадки захворювання, а також висока частота виявлення антигенів гістосумісності НLА DrЗ (69% випадків) і НLА В8 (59% асоціація), що перебувають у стані неврівноваженого зчеплення, а при синдромі Шегрена, асоційованому з РА, — НLА Drw4.

Існує також думка про вплив статевих гормонів на імунну регуляцію, засновану на експериментальних дослідженнях з новозеландськими чорними мишами лінії NZB та їх гібридами — білими лінії NZB/w, у результаті яких виявлено, що андрогени пригнічують захворювання і пролонгують виживаність, а естрогени викликають протилежний ефект. Цей факт, ймовірно, може пояснити таку високу захворюваність на хворобу Шегрена серед жінок.

Враховуючи вищесказане, патогенез хвороби Шегрена можна представити таким чином. Передбачається, що для початку процесу потрібний первинний вплив вірусу (цитомегаловірус, вірус Епштейна — Барр) на тлі генетично зумовленої схильності, пов’язаної з наявністю антигенів НLА (Drw3 і В8), зниженням природної кілерної активності та функціональної активності Т-супресорів. Первинне ураження клітин органів-мішеней (наприклад слинних залоз) призводить до вивільнення аутоантигенів, які через макрофаги активують Т-хелпери і В-лімфоцити. Помірна локальна активація (у слинних залозах) В-клітин призводить до продукування аутоантитіл, чому сприяє функціональна недостатність Т-супресорів. Активація Т-хелперів спричиняє їх надмірну проліферацію та інфільтрацію слинних залоз (вторинне ураження органів-мішеней — клітинне). Ці зміни можуть зумовити локальне ураження (перша ланка патогенезу) з накопиченням органоспецифічних антитіл.

У тих випадках, коли виникає поліклональна активація В-лімфоцитів, процес набуває системного характеру з утворенням органонеспецифічних антитіл. Існує також думка, що хвороба Шегрена являє собою слабовиражене лімфопроліферативне захворювання, яке може, розвиваючись від локального поліклонального до дифузного поліклонального, трансформуватися в злоякісне моноклональне В-лімфоцитарне захворювання, причому цей процес починається на дуже ранніх стадіях хвороби.

Аутоімунний генез захворювання підтверджується виявленням великої кількості органоспецифічних (до епітелію проток підшлункової та слинних залоз, парієтальних клітин шлунка, клітинних мембран печінки, тиреоглобуліну тощо) і органонеспецифічних (АНФ, антитіла до апарата Гольджі, анти-Rо і анти-Lа, LЕ-клітин та ін.) аутоантитіл, а також ЦІК, що складаються з JgG-РФ-анти-JgG, гіперпротеїнемії, гіпергаммаглобулінемії, кріоглобулінемії та ін.

Патоморфологія. Основною морфологічною патогномонічною ознакою хвороби Шегрена, яка веде до ураження секреторних залоз, є лімфоплазмоклітинна інфільтрація, яка заміщає паренхіму. У багатьох випадках інфільтрація набуває генералізованого характеру з залученням в процес м’язів, ШКТ, легень, нирок, ретикулоендотеліальної системи. У ранніх стадіях захворювання залози можуть збільшуватися. Це зумовлено запальними змінами з вираженою інфільтрацією лімфоцитами і плазматичними клітинами, які концентруються головним чином навколо проток. Спостерігається також набрякання паренхіми. Надалі залози зменшуються в розмірах внаслідок атрофії ацинусів і втрати нормальної архітектоніки. Розвивається фіброз, який супроводжується звуженням просвіту проток. Відбувається проліферація клітин проток, а лімфоцити, які інфільтрують залози, агрегуються в фолікули з зародковими центрами.

У фінальній стадії патологічного процесу утворюється зменшена в розмірах, дезорганізована, фіброзно змінена залоза з лімфоїдними фолікулами й острівцями проліферуючого епітелію проток, оточеними лімфоцитами (епіміоепітеліальні острівці).

Нерідко розвивається генералізована лімфоїдна гіперплазія, відбувається підвищення частоти злоякісних В-лімфоцитарних захворювань і лімфобластної саркоми. Описано гістологічні зміни, характерні для злоякісної лімфоми; при застосуванні кортикостероїдів вдавалося домогтися ремісії. Подібні зміни відзначають у хворих з вираженою гіпергаммаглобулінемією, імунологічними порушеннями та слабовираженим артритом.

Класифікація

Загальноприйнятої класифікації хвороби Шегрена не існує. У розробленій Інститутом ревматології РАМН класифікації за характером початку і подальшого перебігу хвороби Шегрена розрізняють хронічну (переважно залозисту) і підгостру (із позазалозистими проявами) форму захворювання. Початкову, виражену і пізню стадію діагностують на підставі сіалографічного методу дослідження привушних слинних залоз (табл. 17.1).

Таблиця 17.1

Клінічна класифікація хвороби Шегрена

Хронічний варіант перебігу, який відзначають у 30–40% хворих більш похилого віку, характеризується поступовим збільшенням вираженості симптомів (хворі можуть вказати лише рік появи того чи іншого симптому). Першими клінічними ознаками хвороби при цьому варіанті перебігу є сухість слизової порожнини рота і утворення пришийкового карієсу, різі в очах, поступове збільшення привушних і підщелепних слинних залоз, рідше артралгії та синдром Рейно. Лабораторні показники змінюються мало, за винятком періоду загострення, коли відбувається помірне підвищення ШОЕ (20–35 мм/год), незначна гіпергаммаглобулінемія (23–26%), а також РФ в низьких титрах, рідше в середніх і високих, лейкопенія. При цьому перебіг хвороби Шегрена характеризується практичною відсутністю вісцеральних проявів, у зв’язку з чим захворювання залишається моносимптомним протягом багатьох років, проте відзначають значні функціональні порушення з боку слинних, слізних залоз і залоз шлунка. За відсутності патогенетичної адекватної терапії можлива трансформація в підгострий варіант хвороби Шегрена. Морфологічними особливостями хронічного варіанта даного захворювання є переважання дистрофічних процесів в слинних і потових залозах, а також в епітелії кон’юнктиви і рогової оболонки. Пізня діагностика і відсутність лікування може призводити до тяжкого ураження рогівки і майже повної втрати зору.

Підгострий варіант перебігу діагностують у 60–70% хворих більш молодого віку. Захворювання починається раптово (хворі можуть назвати місяць або день початку хвороби). Першими клінічними симптомами частіше є паротит з високою температурою, кон’юнктивіт, неерозивний артрит (частіше дрібних суглобів кистей) або інтенсивні артралгії, рідше міалгії та синдром Рейно. При лабораторному обстеженні в перші дні і місяці захворювання виявляють стійке підвищення ШОЕ, анемію, лейкопенію, гіпергаммаглобулінемію, високі титри РФ. Надалі у цих хворих паротит, кератокон’юнктивіт, артрит мають рецидивуючий характер, протягом усього захворювання зберігаються ознаки високої лабораторної активності з розвитком системних проявів уже в перші роки.

Розрізняють 3 ступені активності хвороби Шегрена. Активність визначають залежно від клініко-морфологічного синдрому, даних інструментального та лабораторного обстеження, а також динаміки хвороби в процесі спостереження.

Високий (III) ступінь активності характеризується рецидивуючими паротитами, стоматитами, кератокон’юнктивітами, неерозивними артритами та іншими загальними ознаками запалення з переважанням гострих, підгострих інтерстиціальних і судинних проявів у вигляді рецидивуючої гіпергамма- і кріоглобулінемічної пурпури, міозиту, виразково-некротичного васкуліту, гломерулонефриту, інтерстиціальної пневмонії з залученням до процесу ретикулоендотеліальної системи.

При помірній (II ступінь) активності поряд зі зменшенням вираженості яскравих запальних проявів захворювання (зниження частоти рецидивів паротиту, пурпури та ін.) відзначають тенденцію до розвитку деструктивних процесів у секретуючих епітеліальних залозах, що супроводжується менш вираженими тестами, переважно запальної та імунологічної активності.

Мінімальна активність (I ступінь) характеризується переважанням в клінічній картині хвороби функціональних, дистрофічних і склеротичних змін різної локалізації, що призводить до значних функціональних порушень з боку слинних, слізних залоз і залоз шлунка з розвитком тяжкого сухого кератокон’юнктивіту, ксеростомії й атрофічного гастриту.

Як правило, існує паралелізм між офтальмологічними, стоматичними і системними проявами захворювання. Найбільш тяжкі системні прояви бувають у вираженій і пізній стадії хвороби Шегрена.

Клінічна картина

Клінічні прояви хвороби Шегрена можна розділити на 2 категорії: симптоми, пов’язані з гіпофункцією секретуючих епітеліальних залоз, і позазалозисті — системні прояви захворювання.

Клінічні ознаки ураження екзокринних залоз при хворобі Шегрена:

• сухий кератокон’юнктивіт;
• ксеростомія; збільшення слинних і слізних залоз;
• рецидивуючий паротит;
• сухість слизових оболонок носа, глотки, гортані, трахеї, бронхів, зовнішніх жіночих статевих органів та піхви;
• сухість шкіри;
• хронічний атрофічний гастрит із секреторною недостатністю, хронічний панкреатит.

Практично у всіх пацієнтів із хворобою Шегрена виявляють ксерофтальмію, що є клінічною ознакою ураження слізних залоз. У результаті зниження секреції слізної рідини розвивається сухий кератокон’юнктивіт, ступінь вираженості якого знаходиться в прямій залежності від інтенсивності ураження слізних залоз і порушення їх функції. Так, у початковій стадії захворювання скарги або відсутні, або зводяться до відчуття свербежу, незначного печіння в очах, легкої світлобоязні, дискомфорту. При огляді відзначають невиражену ін’єкцію і набряк слизової оболонки ока, а також невелике прозоре виділення в кон’юнктивальній порожнині. Спершу проявляються лише ознаки рецидивуючого кон’юнктивіту.

Подальше зниження слізної секреції призводить до вираженої стадії захворювання, розвитку ерозії рогівки або нитчастого кератиту з порушенням зору. Хворі скаржаться на різі в очах, відчуття присутності піску і чужорідного тіла, почервоніння і свербіж повік, виражену світлобоязнь, стомлюваність і біль в очних яблуках при напруженні, зниження гостроти зору, що веде до втрати працездатності. У рідкісних випадках результатом таких змін може бути тяжке порушення зору або навіть сліпота внаслідок васкуляризації рогівки. Ускладненнями сухого кератокон’юнктивіту можуть бути виразки або перфорація рогівки, що вимагають хірургічного втручання.

Для діагностики сухого кератокон’юнктивіту, ступеня його вираженості обов’язково проводять офтальмологічне обстеження з використанням спеціальних методів (тест Ширмера, тест з бенгальським рожевим, а також тест з флуоресцеїном).

Другою найбільш частою ознакою хвороби Шегрена є ураження слинних залоз з такими клінічними проявами, як ксеростомія, збільшення слинних залоз, рецидивуючий паротит, сухість червоної облямівки губ, хейліт, стоматит, гінгівіт, атрофія сосочків язика, множинний карієс пришийковий, випадіння зубів, збільшення регіонарних лімфатичних вузлів.

Ступінь вираженості даної симптоматики відповідає стадії хвороби Шегрена. Так, у початковій стадії хворі частіше скарг не пред’являють, але при фіксованому опитуванні реєструють періодичну сухість слизової оболонки рота при тривалій розмові, емоційному та фізичному навантаженні, печіння слизової оболонки рота при прийомі їжі, яка викликає подразнення, а пальпаторно — невелике збільшення слинних залоз. Клінічні прояви паротиту в цю стадію відзначаються не у всіх хворих і залежать від варіанта перебігу хвороби Шегрена. При огляді порожнини рота: слизова оболонка, як правило, звичайного кольору, досить зволожена, проте вільної слини мало, крім того, вона піниста; вже у початковій стадії хвороби Шегрена проявляється гіперестезія емалі зубів і пришийковий карієс.

У виражену стадію хвороби Шегрена реєструють скарги на періодичну сухість в роті, потребу запивати суху їжу, утруднення ковтання, зумовлене труднощами формування харчової грудки, оскільки їжа прилипає до піднебіння, язика і зубів через недостатнє її змочування, необхідність під час розмови перерозподіляти слину в роті язиком. Збільшення привушних та підщелепних слинних залоз відзначають досить часто. Збільшення привушних залоз може бути одностороннім, що викликає асиметрію обличчя і навіть його деформацію, нагадуючи мордочку хом’ячка. Дуже часто, особливо при підгострому перебігу хвороби Шегрена, виявляють значне збільшення привушних слинних залоз. При рецидивуючих паротитах, які супроводжуються збільшенням, припухлістю залоз, утрудненням при відкритті рота, з’являється гнійне виділення зі слинних проток, підвищення температури тіла до 39–40 °C. Процес при цьому, як правило, двосторонній з частими загостреннями та абсцедуванням. Рідше збільшення привушних слинних залоз розвивається безсимптомно за типом пухлиноподібного утворення в цій ділянці. При огляді порожнини рота відзначають гіперемію слизової оболонки (легко травмується), значне зменшення вільної слини (в’язка, піниста), явища глоситу, приєднання грибкової інфекції, швидкопрогресуючий карієс зубів, який призводить до часткової їх втрати.

Пізня стадія хвороби Шегрена характеризується ознаками тяжкого ураження слинних залоз. У багатьох хворих виникають труднощі при ковтанні навіть рідкої їжі, крім того вони не можуть вживати гарячу та гостру їжу. Слинні залози в пізню стадію можуть бути збільшені (значно або незначно) або атрофовані. При цьому частота загострень паротиту знижується. Слина з проток слинних залоз, як правило, не виділяється. При огляді порожнини рота губи сухі з ділянками лущення і тріщинами, слизова оболонка різко гіперемована з ознаками ороговіння, легко травмується, поверхня язика гладка, яскраво-червона, слина відсутня. Швидкопрогресуючий карієс зубів призводить за короткий час до їх повної втрати.

У діагностиці ураження слинних залоз важливе і вирішальне місце займають спеціальні методи дослідження (сіалометрія, сіалографія, сцинтиграфія), які проводять стоматологи, а також морфологічне дослідження біоптату малих слинних (губних) залоз, розташованих у слизовій оболонці порожнини рота.

Поряд з іншими залозами зовнішньої секреції схильними до ураження є залози слизової оболонки носа, глотки, гортані, трахеї, бронхів. Так, сухість носоглотки з утворенням сухих кірок у носі, просвіті євстахієвої труби може призводити до тимчасової глухоти і розвитку отиту. Сухість глотки, а також голосових зв’язок викликає утруднення ковтання сухої їжі й осиплість голосу. Сухість носоглотки і гортані призводить до розвитку субатрофічного, атрофічного риніту, фарингіту, ларингіту. Частими ускладненнями сухості носоглотки, трахеї та бронхів є синусити, рецидивуючі трахеїти і пневмонії (у результаті підвищеної схильності до інфекції).

Досить часто при хворобі Шегрена відзначають ураження залоз зовнішніх статевих органів, внаслідок чого розвивається сухість шкіри та слизової оболонки, клінічні ознаки атрофічного вагініту.

Ураження шкіри при хворобі Шегрена часто проявляється вираженою сухістю, особливо верхніх і нижніх кінцівок, лущенням і гіперкератозом, зниженням потовиділення (навіть при високій температурі навколишнього середовища), випадінням волосся, трофічними змінами нігтів.

Ураження ШКТ зумовлено патогенетичними механізмами захворювання — лімфоїдною інфільтрацією зі зниженням секреторної функції і загибеллю екзокринних залоз ШКТ. Часто при хворобі Шегрена відзначають дисфагію, зумовлену ксеростомією, а також нерідко — гіпокінезією стравоходу, що підтверджено результатами рентгенологічного дослідження. У переважної більшості хворих (близько 80%) розвивається атрофічний гастрит з вираженою секреторною недостатністю. Як правило, простежується пряма залежність між ступенем ксеростомії і зниженням секреторної функції шлунка. Клінічна симптоматика при цьому зазвичай мізерна, часто — втрата апетиту, зміни смаку. Відзначають також ознаки ураження дванадцятипалої кишки (частіше за типом гіпомоторної дискінезії та бульбостазу) при проведенні фіброгастроскопії і рентгенологічного дослідження. Ураження інших відділів кишечнику відзначають у 85–95% хворих і, як правило, поєднується з ураженням шлунка, підшлункової залози, печінки і жовчовивідних шляхів. У таких хворих відзначають запори, нестійкі випорожнення, біль на протяжності товстої кишки (пальпаторно), а у 5–10% хворих — поліпоз товстої кишки, наявність дивертикулів, геморою, тріщин в ділянці ануса, а також дисбактеріозу переважно за рахунок збільшення кількості кишкових паличок.

Ураження підшлункової залози, що супроводжується зниженням зовнішньосекреторної функції, клінічно проявляється найчастіше больовим і диспептичним синдромом.

Нерідко при хворобі Шегрена (50–65%) виявляють ураження печінки і жовчовивідних шляхів. Клінічно і морфологічно патологія печінки проявляється у вигляді хронічного персистуючого гепатиту, а у ½ хворих гістологічно виявляють лімфогістіоцитарні інфільтрації та дистрофічні зміни гепатоцитів. Однак завжди необхідно пам’ятати про те, що хронічний активний гепатит і первинний біліарний цироз печінки можуть проходити в поєднанні з синдромом Шегрена, а при хворобі Шегрена може бути ураження печінки, тому необхідно проводити диференційну діагностику між ними. Частіше при хворобі Шегрена відзначають хронічний холецистит, нерідко в поєднанні з дискінезією жовчовивідних шляхів за гіпокінетичним типом.

Позазалозисті системні прояви при хворобі Шегрена: рецидивуючий, переважно неерозивний артрит; міозит; генералізована лімфаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія, псевдолімфома, лімфома; інтерстиціальна пневмонія, альвеолярний легеневий фіброз; канальцевий ацидоз, гломерулонефрит; синдром Рейно, рецидивуючі гіпергамма- і кріоглобулінемічний пурпури; виразково-некротичний васкуліт: периферична поліневропатія, поліневрит, неврити лицьового і трійчастого нерва; цереброваскуліт.

Серед позазалозистих системних проявів хвороби Шегрена найбільш часто (75–85%) виявляють суглобовий синдром. Найчастіше діагностують рецидивуючі артралгії, рідше артрити (4–16%) дрібних (міжфалангових) суглобів (іноді великих), які поєднуються з больовими згинальними контрактурами кистей. Характерним для хвороби Шегрена є повна клінічна ремісія суглобового синдрому при призначенні ГК вже на 2–3-й день лікування та відсутність протягом багатьох років ознак ерозивного процесу в суглобах. При хворобі Шегрена, як правило, не відзначають розвитку деформації, анкілозування і підвивихів суглобів, навіть при тривалому перебігу артритів.

Ураження м’язів при хворобі Шегрена, яке реєструють приблизно у 10–15% хворих, проявляється міалгіями, помірно вираженим міозитом, підвищенням активності сироваткових ферментів (КФК, трансаміназа), у біоптатах м’язів — змінами, характерними для поліміозиту.

Досить часто (39–70%) при хворобі Шегрена діагностують лімфоаденопатію. Регіонарну лімфаденопатію (збільшення підщелепних, шийних, потиличних, надключичних лімфатичних вузлів) відзначають, як правило, у переважної більшості хворих (70%), у той час як генералізовану — приблизно у ⅓ хворих, нерідко в поєднанні зі збільшенням печінки і селезінки. При тривалому перебігу хвороби Шегрена (10–15 років) у 4–5% хворих розвиваються лімфопроліферативні захворювання — псевдолімфома, макроглобулінемія Вальденстрема. Псевдолімфома може трансформуватися в злоякісну лімфому. У таких випадках у хворих виявляли значне збільшення слинних залоз, генералізовану лімфаденопатію, гепатомегалію, спленомегалію, лихоманку та ін., а також продукцію моноклонального імуноглобуліну М. Крім того, розвиток злоякісної лімфоми супроводжується зниженням ШОЕ, зменшенням гаммаглобулінів, титру РФ на відміну від псевдолімфоми, для якої характерні ознаки високої лабораторної активності. Лімфоми при хворобі Шегрена розвиваються в 44 рази частіше, ніж у загальній популяції.

Ураження легень при хворобі Шегрена розрізняють двох видів. При першому відзначають переважно дифузне ураження легеневої тканини у вигляді дифузної деформації легеневого малюнка сітчастого характеру за типом фіброзуючого альвеоліту з вираженими функціональними порушеннями дихання та легеневого кровотоку, нерідко з формуванням легеневого серця, а також з кріоглобулінемією і зниженням комплементу. Другий тип характеризується посиленням легеневого малюнка за рахунок деформуючого бронхіту і повнокров’я легень при помірних функціональних порушеннях дихання. Крім того, у цих хворих частіше діагностують рецидиви бронхіту, пневмоній, високий рівень гаммаглобулінів, ЦІК і АНФ. Плеврити при хворобі Шегрена розвиваються порівняно рідко, однак при рентгенологічному дослідженні досить часто виявляють потовщення міжчасточкової плеври, плевродіафрагмальні та плевроперикардіальні спайки.

Приблизно в 10–12% пацієнтів із хворобою Шегрена виявляли ознаки сухого перикардиту, міокардиту. Ця патологія найчастіше має місце при підгострому перебігу і високій активності процесу.

При хворобі Шегрена реєструють різні ураження нирок, зумовлені лімфоцитарними інфільтратами, васкулітами, гіпергаммаглобулінемією, кріоглобулінемією або підвищеною фільтрацією і реабсорбцією легких ланцюгів та інших фрагментів імуноглобулінів. Найчастіше відзначають ураження канальцевого апарата — канальцевий ацидоз, генералізовану аміноацидурію і фосфатурію з розвитком нефрогенного діабету. Значно рідше виникає дифузний гломерулонефрит мембранозного або імунокомплексного характеру. Важкі форми гломерулонефриту з нирковою недостатністю розвиваються у хворих з кріоглобулінемією і наявністю пурпури. Часто діагностують хронічний пієлонефрит.

Ураження судин мікроциркуляторного русла при хворобі Шегрена виникає за типом синдрому Рейно, рецидивуючих гіпергамма- і кріоглобулінемічного висипів. Синдром Рейно при хворобі Шегрена реєструють приблизно у половини хворих. Проте переважають стерті форми, рідше проявляється класичний двофазний синдром Рейно.

Гістологічно виділяють три типи васкулітів при хворобі Шегрена: некротизуючий васкуліт, лімфоцитарний васкуліт, облітеруючий ендартеріїт. Усі гістологічні типи васкулітів виявляють і при гіпергамма- і кріоглобулінемічній пурпурі, однак некротизуючий васкуліт і облітеруючий ендартеріїт частіше діагностують у хворих на цю патологію з кріоглобулінемією, а лімфоцитарний васкуліт — у хворих з гіпергаммаглобулінемією.

Найбільш тяжкі системні прояви хвороби Шегрена розвиваються у хворих із некротизуючим васкулітом. Геморагічні висипи частіше з’являються на шкірі гомілок, однак можливі також на шкірі стегон, живота і тулуба. У хворих з довгостроково рецидивуючою гіпергаммаглобулінемічною пурпурою зазвичай розвивається гіперпігментація шкіри внаслідок відкладення гемосидерину. Обсяг геморагічних висипів збільшується до кінця робочого дня, при тривалому перебуванні в ортостатичному положенні та зменшується після відпочинку. Поява висипів супроводжується свербінням, болісним печінням і підвищенням температури шкіри в ділянці висипу. Важкі васкуліти з розвитком множинних виразково-некротичних висипів на шкірі обличчя, тулуба, кінцівок, утворенням виразок, які довго не загоюються, нижньої третини гомілки частіше розвиваються на тлі рецидивуючої кріоглобулінемічної пурпури. Для неї характерною є поява висипів за типом пухирців і пустул з геморагічним умістом всередині. Нерідко висипи супроводжуються різкими больовими відчуттями, похолодінням кінцівок, вираженим синдромом Рейно, артралгією, періартикулярним набряком суглобів, парестезіями і зниженням чутливості за типом шкарпеток і рукавичок.

При хворобі Шегрена можуть розвиватися клінічні ознаки периферичної поліневропатії (у тому числі неврити лицьового і трійчастого нервів). Важкі поліневрити і цереброваскуліти при хворобі Шегрена трапляються порівняно рідко і, як правило, на тлі кріоглобулінемії.

Нерідко у пацієнтів із хворобою Шегрена діагностують ураження щитоподібної залози з порушенням її функції, особливо з гіпофункцією (у тому числі тиреоїдит Хашимото).

При хворобі Шегрена простежується підвищена схильність до алергічних реакцій на лікарські препарати, особливо на антибактеріальні, препарати золота, а також харчові продукти, побутові хімічні засоби.

В осіб із хворобою Шегрена нерідко (⅓ випадків) розвиваються ознаки синдрому гіперв’язкості, зумовлені очевидно підвищенням концентрації імуноглобулінів G та М, можливо кріоглобулінемією. У діагностиці синдрому гіперв’язкості виділяють 9 клінічних симптомів: головний біль, запаморочення, сонливість, дзвін у вухах (слухові ілюзії), зниження слуху, порушення зору, кровотечі (носові, шлункові, гемороїдальні, маткові та ін.), порушення апетиту, втомлюваність.

Найбільш частою ознакою синдрому гіперв’язкості є порушення зору не тільки суб’єктивно, але й об’єктивно — диплопія, ретинопатія, зниження гостроти зору, набряк сосочка зорового нерва. На другому місці головний біль; втрата апетиту, втомлюваність, ортостатичне запаморочення — на третьому місці, інші зустрічаються рідше. Симптоми синдрому гіперв’язкості з’являються при в’язкості сироватки крові 2–3,5 відносних одиниць (визначеною у віскозиметрі Оствальда).

Лабораторні дані

Найбільш інформативними в діагностиці хвороби Шегрена є гіперпротеїнемія, гіпергаммаглобулінемія, високі рівні ЦІК, кріоглобулінів, високі титри РФ, антитіл до розчинних ядерних антигенів (антитіла до RO SS-А і Lа/ S-В), а також висока ШОЕ, лейкопенія, помірна нормохромна анемія, позитивна тимолова проба. LЕ-клітини і антитіла до нативної ДНК виявляють виключно рідко. Для хвороби Шегрена характерні високі або нормальні цифри комплементу; гіпокомплементемія розвивається порівняно рідко і є прогностично несприятливою ознакою, особливо в поєднанні з кріоглобулінемією. Один з найбільш частих лабораторних проявів хвороби Шегрена — високі титри РФ — частіше зустрічається при підгострому перебігу, наявності артриту і гіпергаммаглобулінемічної пурпури. З іншого боку, у пацієнтів із хворобою Шегрена та СЧВ і синдромом Шегрена ураження нирок асоціювалося з низькими титрами РФ. У хворих з кріоглобулінемічною пурпурою наявність низьких титрів РФ одночасно з низькими рівнями гаммаглобулінів, JgG і комплементу пов’язана з наявністю незагоюваних протягом тривалого часу трофічних виразок. ЦІК виявляють у осіб із хворобою Шегрена в 36% випадків, який, як правило, асоціюється з гіпергаммаглобулінемічною пурпурою, пізньою стадією сухого кератокон’юнктивіту і неефективним лікуванням. При хворобі Шегрена часто підвищена в’язкість крові, визначення якої важливе для діагностики синдрому гіперв’язкості. В ході лабораторного дослідження виявляють помірну анемію, яка розвивається при хронічних захворюваннях (20–40%), рідше аутоімунну гемолітичну анемію та тромбоцитопенію. Вкрай рідко розвивається апластична анемія. Лейкопенію діагностують у більшості хворих, лейкопоез при цьому непригнічений. У частини хворих (5–10%) відзначають еозинофілію, лімфоцитоз, моноцитоз. Частота лімфо- і моноцитозу значно підвищується при розвитку хронічного лімфолейкозу і В-клітинних неходжкінських лімфомах маргінальної зони лімфатичних вузлів. У третини хворих в крові виявляють кріоглобуліни, в 40% випадках — це змішані моноклональні кріоглобуліни II типу. Моноклональні імуноглобуліни, переважно IgMk, рідше IgGк, IgАк в сироватці крові, а легкі ланцюги імуноглобулінів в сечі (білок Бенс-Джонса) виявляють у 15–20% хворих. Це вимагає диференційної діагностики хвороби Шегрена з моноклональною секрецією і вже розвиненими різними варіантами лімфопроліферативних захворювань.

Як правило, при хворобі Шегрена виявляють слідову моноклональну секрецію; визначення високих рівнів моноклональних імуноглобулінів і розвиток синдрому гіперв’язкості вимагає виключення макроглобулінемії Вальденстрема і плазмоцитоми. Гіпокомплементемія, зниження СЗ-, С4-фракцій комплементу з підвищенням показників гострофазової відповіді — прогностично несприятливі ознаки, їх виявляють переважно у хворих з деструктивними формами васкуліту, лімфомами і при розвитку вторинної інфекції. Гіпопротеїнемія з дефіцитом поліклональних імуноглобулінів, зникнення моноклональної секреції в крові та виявлення білка Бенс-Джонса в сечі хворих з клінічними ознаками деструктивного васкуліту і симптомами лімфопроліферативних захворювань (лихоманка з профузним потовиділенням, значне зменшення маси тіла за короткий проміжок часу) характеризують розвиток великоклітинних неходжкінських лімфом з високим ступенем агресивності при хворобі Шегрена. Поява моноклональних імуноглобулінів, змішаних моноклональних кріоглобулінів в крові та білка Бенс-Джонса в сечі — лабораторні попередники розвитку неходжкінських лімфом при хворобі Шегрена. У 50–60% хворих з моноклональною секрецією після 10–15 років перебігу хвороби Шегрена формуються лімфоми; нерідко діагностують лімфому одночасно з виявленням моноклональної секреції.

Гіпертрансаміназемія, підвищення рівня лужної фосфатази, позитивні антимітохондріальні антитіла в дебюті захворювання — прояви первинного біліарного цирозу печінки, викликаного вторинним синдромом Шегрена. Поява цих ознак в пізніх стадіях розвитку хвороби Шегрена може бути наслідком ураження печінки (хронічний холангіт, холестатичний холангіт, початкові ознаки біліарного цирозу печінки). Антитіла до тиреоглобуліну, мікросомальної фракції щитоподібної залози і тиреоцитів виявляють у 60% хворих, функціональні порушення щитоподібної залози — у 20–25% випадків.

Ознаки гіперкоагуляції, за даними коагулограми, виявляють у значної кількості пацієнтів з хворобою Шегрена, проте тяжкі прояви спостерігають тільки у хворих з деструктивним васкулітом і II типом кріоглобулінемії. Рецидивуючі тромбози глибоких вен гомілок, ілеофеморальні тромбози, тромбоемболії судин легенів, нирок та головного мозку за відсутності АКЛ нерідко ускладнюють перебіг захворювання у пацієнтів із тромбоцитопенією. У разі відсутності антитіл до тромбоцитів необхідно проводити обстеження для виключення лімфопроліферативних захворювань і мієлодиспластичного синдрому (стернальна пункція, імуногістоцитохімічне дослідження клітин периферичної крові і трепанобіоптатів).

Інструментальні дослідження

Для виявлення сухого кератокон’юнктивіту використовують тест Ширмера: зменшується сльозовиділення після стимуляції нашатирним спиртом (<10 мм/5 хв).

Крім тесту Ширмера, для виявлення сухого кератокон’юнктивіту використовують забарвлення епітелію кон’юнктиви і рогівки бенгальським рожевим і флуоресцеїном: це дозволяє виявити поверхневі ерозії, вогнища дистрофії епітелію, зменшення часу розриву слізної плівки на рогівці <10 с при біомікроскопії.

При діагностиці паренхіматозного сіаладеніту використовують сіалографію — рентгеноконтрастне дослідження слинних залоз для виявлення анатомічних змін. При хворобі Шегрена реєструють локальні розширення вивідних проток. Важливий метод діагностики сіаладеніту в рамках хвороби/синдрому Шегрена — біопсія малих слинних залоз: виявлення 100 і більше клітин в 4 мм при перегляді двох полів зору і не менше чотирьох малих слинних залоз. Про наявність сіаладеніту свідчить зменшення стимульованої секреції слини <2,5 мл/5 хв при виконанні сіалометрії (тест необов’язковий, його можна не використовувати як критерій, але необхідно застосовувати при диференційній діагностиці, контролі за проведеною терапією).

Рентгенологічні та морфологічні зміни можуть демонструвати трахеобронхіт (з рецидивуючою інфекцією або без неї), бронхопневмонію, лімфоцитарну інтерстиціальну пневмонію, дифузний інтерстиціальний фіброз, дископодібні ателектази, бронхоектази, адгезивні і випітні серозити і фокуси лімфоїдної інфільтрації в паренхімі легень. КТ органів грудної клітки порівняно з бронхоальвеолярним лаважем, рентгенологічними та функціональними дослідженнями легень — найінформативніший метод для уточнення характеру патологічного процесу і легеневої тканини при хворобі Шегрена. При функціональному дослідженні легень можна виявити рестриктивні й обструктивні зміни, пов’язані з ураженням верхнього та нижнього відділів дихального тракту.

Для діагностики аутоімунного захворювання визначають ревматоїдний/антинуклеарний фактор і антитіла до Rо/Lа-ядерних антигенів.

Діагностичні критерії (Європейська група з вивчення хвороби Шегрена, 1993)

1. Суб’єктивні очні симптоми: позитивна відповідь не менш ніж на 1 з нижчеперелічених питань:

• Чи турбує вас протягом останніх 3 міс постійна болісна сухість очей?
• Чи турбує вас періодично відчуття піску в очах?
• Чи використовуєте ви штучні сльози частіше ніж 3 рази на день?

2. Суб’єктивні симптоми з боку ротової порожнини: позитивна відповідь не менш ніж на 1 з нижчеперелічених питань:

• Чи турбує вас постійне відчуття сухості в роті протягом останніх 3 міс і більше?
• Чи турбує вас постійно або періодично припухлість слинних залоз?
• Ви часто п’єте воду, щоб проковтнути суху їжу?

3. Об’єктивні ознаки ураження ока: виявлення об’єктивних даних ураження ока на підставі позитивного результату не менше одного з наступних тестів:

• Тест Ширмера (≤5 мм за 5 хв)
• Тест із бенгальським рожевим (≥4 за бальною системою ван Бийстервельда)

4. Дані біопсії: середній бал при біопсії слинної залози ≥1 (вогнище-скупчення не менше 50 лімфоцитів, середній бал визначається як кількість вогнищ у 4 мм² залозистої тканини).

5. Ураження слинних залоз: виявлення об’єктивних даних ураження слинних залоз на підставі наступних тестів (не менше одного):

• Сцинтиграфія слинних залоз
• Сіалографія привушних залоз
• Нестимульована слинотеча (≤1,5 мл за 15 хв)

6. Антитіла: присутність у сироватці крові анти-Ro/SS-A і/або анти-La/SS-B-антитіл:

• Позитивний РФ
• Позитивний АНФ

Необхідно виключити: лімфома, СНІД, саркоїдоз, реакція «трансплантат проти господаря», сіаладеноз, застосування антидепресантів, нейролептиків, гіпотензивних, ваголітичних засобів.

За наявності 4 або більше із 6 вищеперелічених критеріїв можна встановити діагноз ймовірного первинного синдрому Шегрена. Наявність першого або другого критерію і двох критеріїв із групи № 3–5 дозволяє діагностувати ймовірний первинний синдром Шегрена.

Чутливість становить 97,3–97,5%, специфічність — 91,8–94,2%.

Диференційний діагноз хвороби Шегрена необхідно проводити насамперед із захворюваннями, при яких найбільш часто розвивається синдром Шегрена, а саме: РА, ССД, СЧВ. Для полегшення цього завдання пропонуємо розглянути табл. 17.2, в якій узагальнено дані літератури.

Таблиця 17.2

Порівняльна характеристика клінічних та лабораторних показників при хворобі/синдромі Шегрена

ХШ — хвороба Шегрена; СШ — синдром Шегрена.

При односторонньому ураженні слинних залоз хворобу Шегрена слід диференціювати з новоутвореннями (частіше первинні пухлини слинних залоз). Офтальмологічні та імунологічні зміни, а також наявність або відсутність ЗЗСТ допомагає уточнити діагноз. Однак у таких випадках вирішальним є морфологічне дослідження.

Дифузне збільшення слинних і слізних залоз зі зниженням секреції може бути зумовлено лейкозом, лімфомою або амілоїдозом (синдром Микулича). Аналогічні зміни можуть бути і при саркоїдозі. Диференційну діагностику в цих випадках проводять з урахуванням ознак, властивих цим захворюванням, а також характерних лабораторних і морфологічних проявів.

Лікування хвороби Шегрена досі становить невирішену проблему. Незважаючи на застосування ГК і цитостатичних препаратів, у багатьох хворих не вдається істотно зменшити прояв сухості, особливо при хронічному варіанті хвороби Шегрена і високій стадії захворювання.

Приклади формулювання діагнозів

Хвороба Шегрена (первинний синдром Шегрена), підгострий перебіг, виражена стадія, ІII ступінь активності, двосторонній паротит із гіпофункцією слинних залоз ІI ступеня, стоматит, гіполакримія ІI ступеня, сухий кератокон’юнктивіт; ураження суглобів — рецидивуючий неерозивний артрит; судин — рецидивуюча гіпергаммаглобулінемічна і кріоглобулінемічна пурпура; гіпотонія стравоходу, атрофічний гастрит із секреторною недостатністю, панкреатит.

Хвороба Шегрена, хронічний перебіг, пізня стадія, активність І ступеня з ураженням слинних залоз і гіпофункцією ІII ступеня, стоматит, пришийковий карієс з випадінням зубів, ураження слізних залоз і очей з гіполакримією ІII ступеня, дистрофія рогівки ІI ступеня, гастрит із вираженою секреторною недостатністю.

Хвороба Шегрена, підгострий перебіг, активна фаза, III ступінь активності з ураженням слинних залоз (двобічний паротит, синдром ксеростомії II ступеня зі стоматитом, парадонтозом і пришийковим карієсом), слізних залоз (ксерофтальмія I ступеня, кон’юнктивіт); поліартрит з переважним ураженням суглобів кистей, променезап’ясткового суглоба, суглобова функціональна недостатність II, з ураженням судин (гіпергаммаглобулінемічна пурпура), травної системи (гастрит, значне зниження секреторної функції).

Лікування

Терапія хвороби Шегрена залежить від варіанта перебігу хвороби, стадії розвитку і ступеня активності процесу, а також вираженості системних проявів, включаючи симптоматичне лікування (яке, як правило, є основним).

Наявність у більшості хворих різних клінічних проявів системності процесу — підвищення температури тіла, стійких поліартралгій, поліартриту, серозиту, вісцеральної патології, створює передумови для призначення протизапальної та цитостатичної імуносупресивної терапії.

Немедикаментозне лікування

Хворобу Шегрена діагностують переважно у жінок, схильних до розвитку різних форм психопатологічних розладів (тривожно-фобічні, іпохондричні, неврастенічні), тому їм слід обмежувати психоемоційне навантаження. Необхідно виключати інсоляцію внаслідок поганої переносимості та частого розвитку фотодерматозів. Небажане тривале перебування в районах із сухим, жарким кліматом.

У приміщеннях доцільно використовувати зволожувачі повітря. При значній функціональній недостатності слинних і слізних залоз необхідно виключити великі голосові та зорові навантаження, роботу в запилених приміщеннях і з хімічними речовинами.

Пацієнтки повинні постійно застосовувати фторовмісні та протизапальні зубні пасти, проводити санацію вогнищ інфекції, профілактику грибкової інфекції порожнини рота і піхви.

У хворих зі значним збільшенням привушних/піднижньощелепних слинних і слізних залоз з паренхіматозним сіаладенітом рецидивуючого характеру не можна проводити рентгенотерапію в ділянці привушних/піднижньощелепних слинних і слізних залоз.

Для профілактики ОП особам, які довго отримують низькі дози преднізолону і особливо інтенсивну терапію (пульс-терапія ГК і цитостатиками, поєднання екстракорпоральних методів лікування з пульс-терапією), рекомендують приймати їжу з високим вмістом кальцію.

При шлунково-кишковій патології необхідно дотримуватися відповідної дієти.

Медикаментозне лікування

Лікування кожного хворого проводять індивідуально залежно від характеру перебігу, залозистих, позазалозистих проявів та активності захворювання. Найважливіші групи лікарських препаратів — ГК, імуносупресивні препарати з антилімфопроліферативною дією (хлорамбуцил, циклофосфамід), НПЗП (диклофенак натрію, мелоксикам, німесулід та ін.) у стандартних терапевтичних дозах можна застосовувати короткими курсами при загостренні хронічного сіаладеніту і суглобових проявів.

Антималярійні препарати (гідроксихлорохін) не слід використовувати в лікуванні хвороби Шегрена, оскільки вони виявилися неефективними в контрольованих дослідженнях.

ГК (5 мг/добу або 5 мг через добу) призначають хворим з рецидивуючими сіаладенітами і мінімальними системними проявами — суглобовим синдромом і нирковим канальцевим ацидозом. Низькі дози ГК знижують частоту рецидивів сіаладеніту, згладжують системні прояви і покращують якість життя, але не збільшують салівацію. Є дані, що терапія ГК, впливаючи на загальні системні прояви хвороби Шегрена, сприяє кращому перебігу паротиту та «сухого синдрому», тобто вже в 1-шу добу нормалізується температура тіла, протягом тижня зменшуються розміри привушних залоз, хворі відзначають зменшення сухості в роті та очах. Найчастіше призначають преднізолон у дозі 10–40 мг/добу або інші препарати в еквівалентних дозах (метилпреднізолон, тріамцинолон) залежно від вираженості процесу протягом 3–4 тиж з наступним зниженням на 2,5–5 мг/тиж до підтримувальних доз (5–15 мг/добу).

Розроблено показання до цитостатичної терапії. Вона небезпечна не тільки у зв’язку з частотою алергічних реакцій на лікарські препарати, а й через потенційний ризик розвитку злоякісних лімфом. Однак клінічний досвід Інституту ревматології РАМН показує, що цитостатики в поєднанні з ГК показані за високої імунної активності (високі титри РФ, ЦІК, гіпергаммаглобулінемія, кріоглобулінемія та ін.), яка супроводжує міозит, рецидивуючий артрит, поліневрити, цереброваскуліт, ураження нирок, розвиток дифузної лімфаденопатії, ознаки васкуліту. В якості препаратів вибору рекомендують азатіоприн (100–150 мг/добу), хлорамбуцил (4–8 мг/добу), в окремих випадках циклофосфамід (зокрема, при проведенні пульс-терапії).

В окремих випадках за показаннями призначають антикоагулянти (гепарин 5000–10 000 ОД 4 рази на добу підшкірно (під контролем часу згортання крові), еноксипарин натрію 20 мг 1 раз на добу підшкірно, надропарин кальцію 0,3 мл 1 раз на добу підшкірно), ейкозаноїди (простагландин Е1 20 мкг у 250 мл фізіологічного розчину в/в крапельно протягом 3 год через день або щодня № 5–20; аналог простацикліну — ілопрост 20 мкг в/в протягом 6 год № 5 на курс).

Лікування основного захворювання при вторинному синдромі Шегрена

Інститутом ревматології РАМН пропонуються схеми використання ГК, цитостатиків і пульс-терапії в лікуванні системних проявів хвороби Шегрена (табл. 17.3).

Таблиця 17.3

Схеми застосування гормональних, цитостатичних препаратів і пульс-терапії в лікуванні системних проявів хвороби Шегрена

в/м — внутрішньом’язово.

При тяжких системних проявах хвороби Шегрена застосовують також пульс-терапію метилпреднізолоном у великих дозах (1000 мг в/в протягом 3 днів) і циклофосфамідом (одноразово 1000 мг) з подальшим призначенням преднізолону в помірних дозах (30–40 мг) і цитостатиків (хлорамбуцил 6 мг/добу або циклофосфамід 200 мг внутрішньом’язово 2 рази на місяць).

Показання до проведення екстракорпоральної терапії

Абсолютні:

• виразково-некротичний васкуліт на тлі кріоглобулінемії з моноклональними антитілами до РФ в кріопреципітаті;
• кріоглобулінемічний гломерулонефрит;
• енцефаломієлополірадикулоневрит, демієлінізуюча мієлопатія, поліневрит, ішемія верхніх і нижніх кінцівок внаслідок кріоглобулінемічного васкуліту.

Відносні:

• гіпергаммаглобулінемічна пурпура;
• мононеврит;
• медикаментозний дерматит, набряк Квінке, феномен Артюса;
• альвеолярний легеневий фіброз.

Екстракорпоральну терапію проводять у комбінації з пульс-терапією ГК або комбінованою пульс-терапією.

При алергічних реакціях, інтерстиціальному нефриті з ознаками хронічної ниркової недостатності, тяжких офтальмологічних проявах (бульозно-нитчастий кератит, виразки рогівки) переважно застосовують гемосорбцію. При інших системних проявах ефективніше призначати плазмаферез, кріоаферез і подвійну фільтрацію плазми. Останні два методи ефективні при змішаній моноклональній кріоглобулінемії. Зазвичай процедури проводять з інтервалом у 2–5 днів з введенням після закінчення процедури 250–1000 мг преднізолону і 200–1000 мг циклофосфаміду залежно від тяжкості системних проявів та імунозапальної активності захворювання. Для хворих з нормальним або низьким загальним білком переважно застосовують подвійну фільтрацію плазми, кріоаферез із кріофракціонуванням плазмових білків. Усього проводять 3–5 процедур за наявності гіпергаммаглобулінемічної пурпури і 5–8 процедур при кріоглобулінемічній пурпурі. При васкуліті, зумовленому змішаною моноклональною кріоглобулінемією, доцільно використовувати програмний плазмаферез протягом року до досягнення стійкої клініко-лабораторної ремісії.

Зважаючи на наявність при хворобі Шегрена В-клітинної гіперреактивності та підвищеного ризику розвитку В-клітинних неходжкінських лімфом може бути виправданим використання моноклональних анти-СВ20-антитіл (ритуксимаб). На сьогодні результати призначення при хворобі Шегрена ритуксимабу для лікування екстранодальних МАLТ-лімфом і генералізованого кріоглобулінемічного васкуліту свідчать про перспективність цього методу. Наскільки ефективним є застосування даного препарату при залозистих формах хвороби Шегрена і у хворих із системними проявами захворювання, уточнюють.

З інших методів загального лікування хвороби Шегрена слід виділити застосування інгібіторів протеаз для поліпшення слізної та слинної секреції. Рекомендується в/в введення апротиніну в дозі 10 000–30 000 ОД або 25 000–50 000 ОД на фізіологічному розчині через день. Курс лікування — 4–5 введень. При першому введенні рекомендується доза апротиніну 10 000 ОД або 25 000 ОД. При гарній переносимості препарату дозу підвищують в 2–3 рази залежно від ступеня активності процесу.

При сухості трахеї і бронхів рекомендується тривалий прийом бромгексину по 8–16 мг 3 рази на добу і протягом 2–3 міс. Для поліпшення обмінно-трофічних процесів (особливо при атрофічному гастриті) застосовують метаболічні препарати по 2–4,0 мл на добу внутрішньом’язово протягом 2 тиж. Оскільки при хворобі Шегрена відзначають активацію перекисного окиснення ліпідів і накопичення малонового діальдегіду (що є його найбільш токсичним продуктом), некерованого в результаті недостатності антиоксидантної системи, таким хворим показано прийом антиоксидантів.

При патології травної системи залежно від наявності секреторної недостатності в якості замісної терапії застосовуються ферментні препарати (підшлункової залози та ін.).

Для регуляції тонусу і перистальтики сприятливу дію має метоклопрамід. Враховуючи часту наявність дискінезій жовчного міхура та жовчовивідних шляхів за гіпотонічним типом при хворобі Шегрена, ефективним є призначення холеретиків, а також дуоденального зондування та беззондового тюбажу. У випадках розвитку кишкового дисбактеріозу показані біфідобактерії.

Місцеве лікування включає застосування різних препаратів, які зменшують сухість слизових оболонок. При ксерофтальмії з метою профілактики сухого кератокон’юнктивіту та його ускладнень (перфорації рогівки і розвитку сліпоти) необхідно раннє застосування замісної терапії. Найбільшого поширення набуло використання 5–10% розчину ацетилцистеїну, 0,5% розчину метилцелюлози, фізіологічного розчину, полімерних розчинів та інших, які потрібно закрапувати кожні 1–2 год. Олійних крапель слід уникати через небезпеку розвитку аспіраційної пневмонії. З метою впливу на регенерацію епітелію рогівки і кон’юнктиви використовують вітамінні краплі 1–2 рази на добу. Для посилення функції слізних залоз призначають електрофорез безпосередньо на ділянку слізних залоз із дексаметазоном. Лікування сухого кератокон’юнктивіту при хворобі Шегрена здійснюється обов’язково спільно з лікарем-окулістом.

Ксеростомія важко піддається лікуванню. Через нестачу слини хворі змушені з метою її заміщення постійно змочувати порожнину рота рідиною, запивати водою грудочки їжі. Деякі засоби, що застосовуються для змащування слизової оболонки рота, такі як 1% розчин метилцелюлози, мають тенденцію викликати відчуття ще більшої сухості, коли їх дія закінчується. Місцеве застосування 5–10% метилурацилової та мазей метаболічних препаратів дає нетривалий та непостійний ефект. Для лікування паротиту (сіаладеніту) ефективним є застосування диметилсульфоксиду у вигляді місцевих аплікацій 30% розчину. Найчастіше диметилсульфоксид (30% розчин 150 мл) призначають у поєднанні з гідрокортизоном (125 мг), гепарином (25 000т ОД) і 5% розчином аскорбінової кислоти у вигляді аплікацій на ділянку привушних залоз тривалістю 20–30 хв щоденно, на курс лікування — 10–15 процедур (кількість таких курсів протягом року — 3–4). Застосовують також у вигляді аплікацій на слизову оболонку порожнини рота (комплекс рибонуклеотидів) протягом 2 тиж. Препарат має протизапальну, імуномодулюючу дію, сприяє нормалізації десквамативних і регенераторних процесів слизової оболонки рота. Застосування у вигляді аплікацій сприяє гідролізуванню слизової оболонки рота, має протимікробну дію, полегшує прийом їжі та знижує можливість травматизації слизової оболонки, не викликаючи при цьому подразнюючої дії. Для лікування сіаладеніту застосовують внутрішньопротокове введення метилпреднізолону від 20 до 50 мг, розчиненого в 0,5–1,0% прокаїну, в кожну залозу (курс лікування — 6 введень), за необхідності — антибіотики, а також місцеві новокаїнові блокади. Лікування проводять спільно зі стоматологом.

При сухості слизової оболонки носа застосовують часті аплікації турундами, змоченими у фізіологічному розчині. Сухість слизової оболонки піхви зменшується при використанні калію йодиду.

Критерії якості лікування:

• Позитивна динаміка або нормалізація клінічних проявів захворювання.
• Нормалізація лабораторних показників, включаючи титри в сироватці крові анти-Ro/SS-A і/або анти-La/SS-B антитіл.
• Поліпшення гістологічної картини біопсії слинної залози.
• Негативні результати об’єктивних тестів ураження очей.

Профілактика при хворобі Шегрена спрямована на попередження загострень хвороби, правильне працевлаштування, своєчасне призначення симптоматичної терапії, лікування інтеркурентних інфекцій, за показаннями — санація вогнищ інфекції. Дані хворі підлягають комплексному диспансерному спостереженню у ревматолога, офтальмолога і стоматолога.

Прогноз

При тривалому перебігу хвороби Шегрена відзначають прогресування стоматологічних ознак захворювання, розвиток лімфом у слинних залозах у 14,8% хворих. Паралельно зі збільшенням вираженості ксеростомії прогресують ураження ЖКТ, інтерстиціальні зміни в легенях, тубулоінтерстиціальне ураження нирок з розвитком хронічної ниркової недостатності, підвищується частота ураження периферичної нервової системи. Для хвороби Шегрена характерне повільне прогресування залозистих і позазалозистих проявів, за винятком хворих з деструктивними формами васкуліту. Змішана моноклональна кріоглобулінемія служить прогностично несприятливим проявом хвороби Шегрена: 20-річна виживаність при хворобі Шегрена зі змішаною моноклональною кріоглобулінемією становить 41,9% порівняно з 81,3% у хворих, які не мають змішаної моноклональної кріоглобулінемії. Змішана моноклональна кріоглобулінемія асоційована з виразково-некротичною формою деструктивного васкуліту та розвитком лімфом. Незалежні фактори ризику летального результату при даному захворюванні: генералізована лімфаденопатія, спленомегалія, кріоглобулінемічна пурпура, поліневропатія, значне збільшення привушних залоз, анемія, кріоглобулінемія, тромбоцитопенія, лейкопенія і зниження СЗ-/С4-фракцій комплементу.

Середній вік на момент летального результату становить близько 57 років. Генералізований васкуліт (37,7%), неходжкінські лімфоми (34,5%), неоплазії (переважно рак шлунка, 16,4%) та аутоімунні панцитопенії (6,6%) — основні причини випадків смерті при даному захворюванні.

Синдром Шарпа (М35.1).

ЗЗСТ — своєрідний клініко-імунологічний синдром системного запального ураження сполучної тканини, який проявляється поєднанням окремих ознак ССД, ДМ, СЧВ, появою антитіл до розчинного ядерного рибонуклеопротеїду у високих титрах. Прогноз результату ЗЗСТ більш сприятливий, ніж при тих захворюваннях, з ознак яких складається синдром. Крім того, у 25–50% хворих розпізнають синдром Шегрена. Більшість ревматичних хвороб мають певну нозологічну окресленість, яка відображена в діагностичних критеріях для кожної з них. Однак у порівняно невеликої кількості пацієнтів діагностика цього виду патології значно ускладнена, оскільки захворювання не відповідає лише одній нозологічній формі.

Термін «змішане захворювання сполучної тканини», запропонований G. Sharp і співавторами (1972), об’єднав різні клінічні прояви за спільною ознакою — наявністю антитіл до рибонуклеопротеїду — в одну клінічну форму, яку іноді називають синдромом Шарпа. Для ЗЗСТ, крім одночасного або послідовного виникнення симптомів двох або трьох захворювань (ССД, СЧВ, ДМ), високих титрів сироваткових антитіл до U1 рибонуклеопротеїду, характерні відносна рідкість ураження нирок, висока ефективність ГК і досить сприятливий прогноз. Незважаючи на численні дослідження, проведені в різних країнах, у тому числі й Росії (Інститут ревматології РАМН), сутність ЗЗСТ все ще залишається нерозкритою. Так, при тривалому спостереженні за хворими відзначено зміну клінічних симптомів й імунологічних порушень. Антитіла до U1 рибонуклеопротеїду — характерний імунологічний маркер ЗЗСТ, присутність якого дозволило включити ЗЗСТ у підклас «системні ураження сполучної тканини» — хвороба Шегрена за класом МКХ-10.

Поширеність ЗЗСТ не вивчено. За даними дослідження, проведеного в Японії, ЗЗСТ виявляють лише в 2,7% випадків при системних ураженнях сполучної тканини, тоді як СЧВ — в 20,9%, а ССД та поліміозит — в 5,7 і 4,9% відповідно. Хворіють переважно жінки у віці 20–30 років, їх кількість відносно чоловіків становить від 9:1 до 16:1. Відмінностей за расовими або етнічними ознаками не виявлено.

Етіологія і патогенез

На сьогодні обговорюється роль генетичних факторів при ЗЗСТ, оскільки описано сімейні випадки захворювання з ідентичним НLА-фенотипом. Характерно, що у 66% хворих антитіла до U1 рибонуклеопротеїду асоціюються з НLА-DR4-фенотипом. У розвитку хвороби основне значення мають імунні порушення, які проявляються постійно високим титром антитіл до U1 рибонуклеопротеїду (антинуклеарних антитіл крапчастого типу світіння за непрямої імунофлуоресценції, що належать до класу IgG і спрямовані до ядерного рибонуклеопротеїду), гіпергаммаглобулінемією, зниженням вмісту комплементу, наявністю ЦІК, а також зміною імунорегуляторних функцій Т-лімфоцитів (зниження супресорної функції).

Припускають, що розвиток ЗЗСТ зумовлений молекулярною мімікрією між 33 кД поліпептиду U1 рибонуклеопротеїду і подібним компонентом у ретровірусах тварин.

Припускають також, що антитіла до U1 рибонуклеопротеїду проникають у клітини через Fс-рецептори і руйнують їх. У зв’язку з тим, що Fс-рецептори локалізуються переважно на Т-супресорах, відбувається руйнування останніх, у результаті чого відзначають проліферацію аутореактивних Т-хелперів, що і пояснює аутоімунний характер патогенезу ЗЗСТ.

У стінках судин м’язів, клубочків нирок і дермоепідермальному стику дерми виявлено депозити IgG, IgМ і комплементу, а в уражених тканинах — лімфоїдні та плазмоклітинні інфільтрати. Для ЗЗСТ характерний також розвиток проліферативних процесів у внутрішній і середній оболонках великих судин з клінічними ознаками легеневої гіпертензії та іншими проявами патології судин.

Клінічний перебіг

Клінічний перебіг ЗЗСТ характеризується значним поліморфізмом і динамізмом.

У ранній період ЗЗСТ переважають «периферичні» ознаки, які зазвичай асоціюються з початком ССД, — артралгія та артрит (65–42% випадків), синдром Рейно (65%), набряк пальців рук і всієї кисті, рідше міозит (23%), лімфаденопатія, лихоманка; типові шкірні симптоми СЧВ і ДМ виникають рідше, приблизно в 8% випадків. Вісцерити у ранній період ЗЗСТ у вигляді серозиту, міокардиту відзначають в поодиноких випадках. У середині перебігу захворювання разом зі збільшенням кількості хворих з «периферичними» симптомами значне місце займає вісцеральна патологія. Відзначають симптоми, властиві ССД (гіпотензія стравоходу, базальний пневмофіброз, міокардоз тощо), а також СЧВ (серозит, пневмоніт, ураження нирок, ЦНС та ін.); приблизно у 65% хворих — міозит, слабкість проксимальних м’язових груп; у 23% — синдром Шегрена. У цей період нерідко (близько у 27% випадків) виявляють окремі шкірні симптоми СЧВ (еритематозні висипи у вигляді метелика, капілярити), а також (в 23%) — ССД (ділянки ущільнення шкіри на кистях, амімія, гіперпігментація, телеангіектазії).

У термінальний період значно знижується частота виникнення артралгії, набряку кистей, міозиту, лімфаденопатії, лихоманки, еритематозних висипів у вигляді метелика, капіляритів, серозити відзначають у вигляді плевральних і/або перикардіальних спайок. Крім того, помітно регресують симптоми запальної активності. Водночас частіше проявляються склеродермоподібні шкірні синдроми, у 50% хворих зберігаються ураження суглобів, у ⅔ — синдром Рейно. G.G. Sharр і співавтори (1975), узагальнивши дані багаторічних спостережень 200 хворих, виділили клінічні симптоми ЗЗСТ, які найчастіше виникають (табл. 18.1).

Таблиця 18.1

Клінічна характеристика анти-U1-рибонуклеопротеїд-позитивних хворих на ЗЗСТ

В останні роки відзначають підвищення частоти розвитку більш важкої легеневої патології — фіброзуючого альвеоліту і легеневої гіпертензії як найбільш важливих ознак хвороби, які є особливо несприятливими прогностично.

Наведені дані збігаються з даними В.А. Насонової та співавторів (1997), за винятком частоти ураження нирок і виникнення синдрому Шегрена, які у 26 спостережуваних автором хворих виникали в 10 разів частіше.

Ураження опорнорухового апарату при ЗЗСТ супроводжується ознаками, властивими трьом нозологічними формами — РА, СЧВ, ССД. Таке поєднання часто виявляють у одного хворого. При цьому процес відрізняється доброякісністю, що не властиво класичним варіантам кожного з цих захворювань (особливо РА і ССД).

Ураження суглобів характеризується нестійким мігруючим поліартритом з переважним ураженням періартикулярних тканин, а також мігруючими поліартралгіями.

Клінічні ознаки поліартриту, як правило, відзначають у ⅔ хворих, при цьому відсутні істинно прогресуючі ураження суглобового хряща і кістки, що властиво РА. Однак зрідка при ЗЗСТ розвивається ульнарна девіація, відзначаються підвивихи в суглобах деяких пальців кисті, рентгенологічно в одиничних випадках визначаються поверхневі ерозії в деяких дрібних суглобах кистей і/або стоп. Характерне втягнення в процес великих суглобів поряд з ураженням дрібних суглобів кистей, як при СЧВ.

Крім того, при ЗЗСТ можливе виникнення аваскулярного некрозу кісток суглобів, раніше не уражених запальним процесом (двосторонній некроз головок стегнових кісток, некроз головки плечової кістки тощо), характерне для СЧВ, а також рентгенологічними методами виявляють кальциноз м’яких тканин кінцівок, остеоліз кінцевих фаланг пальців верхніх кінцівок (характерні для ССД).

Синдром Рейно — одна з найбільш частих і ранніх ознак ЗЗСТ. Тільки в 50% випадків цей синдром характеризується типовою дво- і трифазною зміною кольору акральних відділів кінцівок і на відміну від ССД — вкрай рідко ішемічним некрозом або виразками.

Набряк пальців («сосископодібні пальці») або всієї кисті, як правило, супроводжується синдромом Рейно, характеризується м’яким, подушкоподібними набряком, рідко щільним, практично не завершується індурацією й атрофією шкіри зі стійкими згинальними контрактурами (як при ССД).

Клінічна картина при ураженні м’язів у пацієнтів із ЗЗСТ різна — від минущих локальних міозитів і міалгій до вираженої картини поліміозиту з типовим ураженням проксимальних м’язових груп і значною м’язовою слабкістю. Вміст сироваткових ферментів (КФК, альдолази, АсАТ) підвищується помірно і швидко нормалізується (так само, як і клінічна картина міозиту) під впливом терапії ГК у середніх дозах.

Результати тривалого спостереження пацієнтів із ЗЗСТ свідчать, що поліміозит може бути причиною смерті майже 40% з них. Ураження стравоходу, зокрема його гіпокінезія, — досить частий синдром при ЗЗСТ, однак скарги при ньому вкрай рідкісні (в основному дисфагія, печія). У діагностиці ураження стравоходу важливе місце займають рентгенологічні дослідження, за допомогою яких виявляють уповільнення пасажу барію, ослаблення і зникнення перистальтичних хвиль, недостатність кардії, а також манометричні — для визначення порушень рухливості стінок стравоходу (на рівні нижніх двох третин), які украй рідко досягають таких значень, як при ССД.

Ураження серозних оболонок і легень виявляють більш ніж у половини хворих на ЗЗСТ. Серозит, як правило, проходить за типом адгезивного плевриту і/або перикардиту, діагностується переважно рентгенологічно. В активну фазу хвороби відзначено також випадки випітного плевриту і перикардиту. Ураження легень проявляється задишкою, легеневою гіпертензією (але частіше симптоми відсутні), порушенням дифузії. Зниження життєвої ємності легень описують у більш пізні стадії захворювання. Рентгенологічно при ЗЗСТ виявляють посилення і деформацію легеневого малюнка за типом базального пневмосклерозу, рідше дифузного з утворенням у легенях множинних кіст. Іноді в активний період хвороби відзначають симптоми вовчакового пневмоніту, фіброзуючого альвеоліта з легеневою гіпертензією, останнім часом — все частіше.

Часто діагностують перикардит, однак у дітей можливий розвиток міокардиту.

Ураження шкіри при ЗЗСТ характеризується наявністю специфічних і неспецифічних ознак різних системних і шкірних захворювань. Так, окрім так званих ознак склеродермії (м’якого або щільного набряку пальців рук або всієї кисті, амімії, натягнутості та блиску шкіри обличчя, телеангіектазій, порушення пігментації та ін.), у різні періоди хвороби виявляють специфічні для СЧВ симптоми: еритематозні висипи у вигляді метелика, капілярити, дискоїдний вовчак, алопецію, ураження слизових оболонок, особливо порожнини рота, фотосенсибілізацію, а також ознаки, характерні для ДМ (періорбітальний набряк з геліотропним забарвленням шкіри повік, симптом Готтрона). В ⅓ випадків при ЗЗСТ описано неспецифічні шкірні прояви — кропив’янку, еритематозні плями, мультиформну еритему, вітиліго та ін. Важливим критерієм ЗЗСТ є рідкість ураження нирок (за даними літератури, від 5 до 10%), а за його наявності — доброякісний перебіг. Як правило, відзначають ізольовану помірну протеїнурію та/або гематурію. При морфологічному дослідженні виявляють зазвичай сегментарний, вогнищевий або мезангіальний гломерулонефрит. Тяжкий нефротичний синдром і «склеродермічна нирка» з нирковою недостатністю розвиваються рідко.

Ураження ЦНС (цереброваскуліт, асептичний менінгіт, мігрень) виявляють рідко, набагато частіше при ЗЗСТ діагностують поліневропатії.

При ЗЗСТ може розвиватися синдром Шегрена (його перебіг переважно більш доброякісний, ніж первинного), а також тиреоїдит Хашимото.

Із загальних клінічних проявів хвороби відзначають лихоманку різного ступеня вираженості, лімфаденопатію, рідко — спленомегалію та гепатомегалію.

Показники лабораторних досліджень

Дані загальноклінічних лабораторних досліджень при ЗЗСТ неспецифічні. Більш ніж у 50% хворих виявляють помірну анемію (Hb <110 г/л), лейкопенію (рівень лейкоцитів <4–10⁹/л), підвищення ШОЕ (>25 мм/год), рідко — тромбоцитопенію. Крім того, при ЗЗСТ найбільш часто відзначають гіпергаммаглобулінемію (>22%), причому в ⅔ випадків — при першому обстеженні.

Імунологічним маркером ЗЗСТ вважають антитіла до ядерного U1 рибонуклеопротеїду у високих титрах (за даними G.G. Shагр і співавторів — у 100% випадків, а за даними В.А. Насонової та співавторів — у 78,2%). Досить часто (76,8–94%) при ЗЗСТ імунофлуоресцентним методом визначають АНФ крапчастого типу світіння, також можлива поява РФ, рідше LЕ-клітин, гіпокомплементемії, ЦІК (частіше в активну фазу хвороби).

На тлі симптомів поліміозиту характерне підвищення активності КФК, альдолази, АсАТ, ЛДГ.

Діагностичні критерії, запропоновані D. Alarcon-Segovia і співавторами (1987), підтверджені J.M. Amigues і співавторами (1996)

Серологічні критерії:

1. Високі титри анти-U1-рибонуклеопротеїдних антитіл

2. Титр гемаглютинації (1:1600)

Клінічні критерії:

1. Набряк кистей

2. Синовіт

3. Міозит (підтверджений при біопсії або лабораторними даними)

4. Синдром Рейно

5. Склеродактилія

За наявності 3 або більше з 5 вищеперелічених критеріїв можна встановити діагноз ЗЗСТ.

Чутливість становить 62,5%, специфічність — 86,2%.

Проте для встановлення остаточного діагнозу ЗЗСТ часто необхідне багаторічне спостереження і повторне ретельне обстеження хворого, оскільки іноді ЗЗСТ — лише етап у розвитку іншого ревматичного захворювання.

Диференційна діагностика ЗЗСТ та інших ревматичних захворювань, окремі симптоми якого і становлять його клінічну картину, представлена в табл. 18.2.

Таблиця 18.2

Диференційна діагностика ЗЗСТ та інших ревматичних захворювань

Приклад формулювання діагнозів

ЗЗСТ, початковий період, активна фаза, активність ІII ступеня з ураженням судин (повний синдром Рейно), ураженням шкіри (набряк), езофагіт, міопатія, ексудативний плеврит, перикардит.

Лікування

При ЗЗСТ високоефективні ГК (преднізолон, метилпреднізолон та ін.). Доза ГК і тривалість лікування залежать від активності процесу та характеру органних уражень. Як правило, ГК застосовують в середніх і низьких дозах курсом тривалістю 2–3 міс. ГК у високих дозах призначають при вираженому синдромі поліміозиту, а також при активному процесі і прогресуючих ознаках СЧВ (ураження нирок і ЦНС). Тривалість лікування може становити від кількох місяців до декількох років.

У разі недостатньої ефективності ГК застосовують цитостатичні препарати, частіше азатіоприн (протягом 2–24 міс).

Широкого застосування набули НПЗП, на сьогодні переважно селективні інгібітори ЦОГ-2, зокрема німесулід в дозі 100 мг 2 рази на добу, мелоксикам у дозі 7,5 мг/добу, особливо при суглобовому синдромі. За показаннями призначають судинорозширювальні засоби, антиагреганти, антикоагулянти, проводять аплікації диметилсульфоксиду, а також симптоматичну терапію.

Критерії якості лікування:

1. Позитивна динаміка клінічних проявів.

2. Зниження титрів антирибонуклеопротеїдних антитіл у сироватці крові.

3. Половина хворих, як правило, залишаються працездатними.

Прогноз при ЗЗСТ в цілому задовільний. Смертність серед хворих, за даними А.L. Claudy (1981), становить 7%. Найбільш часто причиною смерті є ниркова недостатність або легенева гіпертензія (легенева недостатність).

Код за МКХ-10

М35.3 Ревматична поліміалгія.

РПМ — запальне захворювання опорно-рухового апарата, розвивається в осіб у віці не молодше 50 років, характеризується сильним болем стереотипної локалізації (ділянки шиї, плечовий і тазовий пояс), порушенням рухів, значним підвищенням лабораторних показників запалення, а також настанням ремісії при призначенні ГК в невеликих дозах. РПМ часто поєднується з гігантоклітинним (темпоральним) артеріїтом (хвороба Хортона).

Поширеність. Захворювання реєструють практично на всіх континентах, у представників різних рас. За даними епідеміологічних досліджень, частота виявлення нових випадків РПМ за рік у різних країнах коливається від 4,9 до 11,1 на 100 тис. усіх жителів (12,7–68,3 на 100 тис. жителів у віці 50 років і старше). Відзначено тенденцію до меншої поширеності захворювання в країнах, розташованих ближче до екватора. У віці молодше 50 років РПМ не розвивається (відомі лише поодинокі випадки виникнення хвороби у віці 49 років). Пік захворюваності припадає на 7-й десяток життя. Приблизно в 2 рази частіше хворіють жінки.

Етіологія і патогенез

Етіологія невідома. Причина розвитку РПМ тільки в другій половині життя, переважно в осіб літнього віку, нез’ясована. Зв’язку з відомими інфекційними агентами не встановлено. Специфічних аутоімунних порушень не виявлено. Частота злоякісних пухлин при цьому захворюванні не підвищена. Існують дві гіпотези патогенезу РПМ. Відповідно до першої з них РПМ розглядають як ідіопатичне захворювання опорно-рухового апарата, симптоми якого зумовлені запаленням синовіальної оболонки (переважно плечових і кульшових суглобів) і/або періартикулярних тканин. На підтвердження цього наводяться наступні аргументи. Больовий синдром схожий на такий при артритах плечових або кульшових суглобів різної етіології (наприклад, у хворих з анкілозуючим спондилітом) і особливо при захворюваннях навколосуглобових м’яких тканин цих анатомічних ділянок. При морфологічному дослідженні синовіальної оболонки і періартикулярних тканин плечових суглобів у хворих з РПМ відзначено запальні зміни. У певної частини хворих з РПМ розвивається синовіт різних (не тільки плечових і кульшових) суглобів. При РПМ, так само як при РА, підвищена частота виявлення НLА DR4.

Часте (до 50%) поєднання захворювання з гігантоклітинним (темпоральним) артеріїтом дозволило припустити, що РПМ завжди є лише одним із синдромів цього системного васкуліту, в одних випадках клінічно явного, а в інших — прихованого. Дійсно, у частини хворих з ревматичною поліміалгією за відсутності клінічних ознак запального ураження судин у біоптатах скроневих артерій виявляють типову морфологічну картину артеріїту. Це припущення поки не вдалося повністю ні підтвердити, ні відкинути через обмеження діагностичних можливостей існуючих методів прижиттєвого дослідження судин; секційні дані при РПМ невідомі. Сумніви в обов’язковості зв’язку РПМ з артеріїтом полягають в тому, що її постійний прояв — своєрідний за локалізацією больовий синдром — не вдається пояснити запаленням відповідних судин. У синовіальній оболонці плечових суглобів і періартикулярних тканин у хворих на РПМ запальних змін судин не виявлено. При гігантоклітинному артеріїті у разі явного ураження артерій шиї, верхніх або нижніх кінцівок больовий синдром, характерний для РПМ, відзначають далеко не завжди. Подібний больовий синдром може проявлятися при таких захворюваннях, як серонегативний спондилоартрит, плечолопатковий періартрит, парапротеїнемічні гемобластози, яким васкуліт невластивий.

Патоморфологічна картина

Патоморфологічна картина РПМ вивчена недостатньо. Відомо про лише невелику кількість досліджень біоптатів скелетних м’язів і тканин плечових суглобів. Проте можна вважати доведеним, що скелетні м’язи при РПМ незмінені (ні тільки морфологічно, за даними світлової та електронної мікроскопії, але й функціонально, наприклад при ЕМГ дослідженні). При артроскопії плечових суглобів з подальшою біопсією синовіальної оболонки виявлено ознаки помірно вираженого неспецифічного синовіту. Морфологічне вивчення біоптатів періартикулярних тканин плечових суглобів показало наявність неспецифічного запалення у капсулі, міжм’язових сполучнотканинних прошарках, піддельтоподібній сумці (набряк, невелика периваскулярна лімфоїдна інфільтрація без змін стінок судин). Картина вогнищевого синовіту описана і при дослідженні синовіальної оболонки колінних суглобів (у тих випадках, коли відзначали клінічні симптоми артриту цих суглобів). Зміни синовіальної рідини, проаналізовані в тих самих випадках, класифіковані переважно як незапальні. Проте у окремих хворих кількість клітин у синовіальній рідині досягає 10 000–20 000 в 1 мм³, що свідчить про запальний характер ураження суглобів.

Клінічна картина

Клінічні прояви захворювання в переважній більшості випадків розвиваються гостро, повна картина хвороби формується на 2–4-му тижні. Першим завжди виникає сильний, стереотипний за локалізацією біль. Він охоплює ділянку шиї, плечові суглоби і плечі, кульшові суглоби і стегна. Больових відчуттів поза цими локалізаціями (нижче ліктьових і колінних суглобів, в грудному та поперековому відділі хребта, грудній клітці), як правило, немає. Біль в ділянках плечового і тазового пояса двосторонній й симетричний, постійний, посилюється при рухах і зменшується у спокої. Характер больових відчуттів ниючий, деякі пацієнти описують їх як хворобливу втому, яку вони відчували раніше після значного фізичного навантаження. Характерна також скутість, найбільш виражена вранці після сну і після будь-якого тривалого періоду нерухомості. Постійною ознакою РПМ є обмеження рухів у плечових, кульшових суглобах, а також у ділянці шиї. Активні рухи порушені зазвичай більшою мірою, ніж пасивні, але в ряді випадків і обсяг пасивних рухів, особливо в плечових суглобах, може бути суттєво зменшений. Через біль суттєво порушується можливість самообслуговування (важко зачісуватися, вмиватися, вдягатися, піднімати і утримувати що-небудь руками, сідати на низьке сидіння і вставати з нього), а також здатність пересуватися. У ряді випадків хворі змушені більшу частину часу проводити в ліжку.

При огляді та пальпації ділянок плечового і тазового пояса, а також шиї змін не виявляють. Може проявлятися тільки помірна болісність при пальпації горбків плечових кісток або великих вертлюгів стегнових кісток, яка за інтенсивністю значно нижча, ніж спонтанні больові відчуття. Хворі часто скаржаться на слабкість у м’язах, здійснюють рухи обережно і повільно, що особливо помітно при вставанні з ліжка, це нагадує картину, властиву запальним міопатіям. Але справжньої слабкості м’язів немає, утруднення рухів зумовлене болем.

Приблизно у ¼ хворих розвивається артрит. Найчастіше схильні до ураження променезап’ясткові, колінні, акроміально-ключичні суглоби і дуже рідко дрібні суглоби кистей або стоп. Як правило, кількість запалених суглобів не перевищує 1–3, симетричність ураження відсутня. Ступінь вираженості артриту переважно невисокий. Біль в уражених суглобах зазвичай несильний, він набагато менший, ніж в плечовому і тазовому поясі. Нерідко припухлість суглобів і болісність при рухах в них можна помітити тільки при цілеспрямованому огляді. У деяких хворих вдається отримати синовіальну рідину, зміни якої в більшості випадків мають незапальний або слабкозапальний характер. Артрит рідко виникає на самому початку хвороби, зазвичай він приєднується через декілька тижнів після розвитку типової клінічної картини. На тлі лікування ГК артрит швидко проходить і зазвичай надалі не рецидивує.

У 10–15% хворих розвивається слабовиражений синдром карпального каналу з типовими проявами у вигляді оніміння в кінчиках I–IV пальців кистей. Синдром карпального каналу часто поєднується з синовітом променезап’ясткових суглобів, в більшості випадків проходить після призначення ГК усередину. У невеликої частини хворих на РПМ розвивається картина долонного фасциту: помірний набряк кисті, формування невеликих згинальних контрактур пальців, ущільнення і болісність долонної фасції та сухожиль м’язів згиначів пальців. Вираженість долонного фасциту поступово (зазвичай трохи повільніше, ніж інші прояви РПМ) зменшується після початку ГК-терапії.

Нерідко відзначають лихоманку, зазвичай субфебрильну, але іноді до 38 °С і вище. Вона ніколи не передує типовим больовим відчуттям, а зазвичай приєднується в їх розпал, обтяжуючи стан хворих. У багатьох випадках досить швидко відбувається зменшення маси тіла, іноді значне, що зазвичай супроводжується втратою апетиту. Характерні також загальна слабкість, знижений настрій.

У всіх хворих з перших днів захворювання різко підвищується ШОЕ, значення якої досягає 40–50 мм/год і більше. Ступінь підвищення ШОЕ краще за інші лабораторні показники відповідає вираженості больового синдрому і порушенню рухів. Інші лабораторні показники запалення (рівень СРБ, фібриногену та ін.) також підвищуються, але на відміну від ШОЕ не мають настільки чіткого зв’язку з вираженістю клінічних проявів й ефектом терапії ГК. У багатьох хворих виникає гіпохромна анемія. Приблизно у 25% хворих виявляють підвищення рівня трансаміназ і лужної фосфатази в крові. Причина цих змін не з’ясована, але швидше за все вони відображають функціональні зміни печінки, що виникають внаслідок циркуляції в крові великої кількості медіаторів запалення. Уже після декількох днів лікування ГК активність трансаміназ і лужної фосфатази повертається до норми.

У перші 1–2 тиж хвороби біль може проявлятися тільки в якійсь одній анатомічній ділянці, наприклад тільки плечі або тазовому поясі. Але в термін до 1 міс перебігу хвороби у переважної більшості розгортається повна клінічна картина, настає пік больових відчуттів, який супроводжується значним знерухомленням, пацієнт припиняє виходити зі свого будинку і змушений проводити основний час у ліжку. Аналіз больових явищ саме в цей період захворювання особливо важливий для діагностики РПМ, до і після нього клінічна картина може відхилятися від класичної. Настання піку хвороби може бути попереджено прийомом НПЗП, найбільш сильних у відношенні протизапальної дії. Ці лікарські препарати, проте, ніколи не усувають повністю больових відчуттів і обмеженості рухів.

Призначення преднізолону всередину в невеликий дозі (15 мг/добу) практично у всіх хворих призводить до швидкого (протягом декількох днів) і значного поліпшення. Через 2–3 тиж лікування всі прояви захворювання зазвичай повністю купіруються, нормалізуються ШОЕ та інші лабораторні показники запалення.

Ще до того, як при РПМ стали застосовуватися ГК, констатовано можливість розвитку спонтанної ремісії і повного одужання. Зазвичай такий сприятливий результат розвивався через кілька років від початку захворювання.

Діагностика

Відомі такі діагностичні ознаки захворювання:

• вік пацієнта на початку хвороби не менше 50 років;
• біль принаймні у 2 з наступних 3 ділянок: плечовий, тазовий пояс і шия;
• двобічна локалізація больових відчуттів у плечовому і тазовому поясі;
• переважання зазначеної локалізації болю під час піку хвороби;
• підвищення ШОЕ >35 мм/год;
• швидкий і виражений ефект при лікуванні преднізолоном у добовій дозі не більше 15 мг;
• відсутність ознак РА.

Для діагностування РПМ необхідна наявність всіх зазначених ознак.

Велике значення має ретельне опитування пацієнтів, метою якого є виявлення типих рис РПМ або, навпаки, пересвідчення у невідповідності скарг та перебігу захворювання класичним уявленням про це захворювання. Остаточне рішення про діагноз виносять тільки після оцінки ефекту преднізолону, застосовуваного всередину в дозі 15 мг/добу (в окремих випадках 20 мг, але не більше) на термін не менше 2–3 тиж. За відсутності через цей строк повної клініко-лабораторної ремісії можна з достатньою впевненістю стверджувати, що діагноз РПМ малоймовірний.

Кожен хворий на РПМ повинен бути цілеспрямовано обстежений на предмет виявлення гігантоклітинного (скроневого) артеріїту, оскільки його наявність вимагає призначення істотно вищої дози ГК. З цією метою проводять опитування (виявлення скарг, характерних для хвороби Хортона), пальпаторне дослідження скроневих артерій, дослідження пульсу на дистальних артеріях верхніх і нижніх кінцівок, аускультацію великих артерій в ділянці шиї і в надключичних ямках, а також аорти. У тих випадках, коли фізичні локальні дані не дозволяють повністю виключити васкуліт, необхідне застосування інструментальних методів оцінки стану артерій і кровотоку в них; при підозрі на скроневий артеріїт показана біопсія цієї артерії.

До типових помилок у діагностиці РПМ належать переоцінка клінічної значущості змін, які не виходять за межі інволюційних (правильний діагноз заміняють формулюванням «поширений остеоартроз і остеохондроз»); недостатня увага до нетипових для захворювання клініко-лабораторних проявів, особливо зберігається після призначення ГК; застосування преднізолону в явно недостатній дозі (<15 мг/добу) або призначення всієї дози препарату одноразово протягом доби, або на недостатній термін.

Диференційна діагностика

Диференційну діагностику проводять з парапротеїнемічними гемобластозами (мієломна хвороба тощо), РА, серонегативними спондилоартритами (головним чином із псоріатичним спондилоартритом, який може початися в літньому віці), поліміозитом, системними васкулітами, захворюваннями м’яких тканин опорно-рухового апарату, остеомаляціями, гіперпаратиреозом, гострими інфекціями, що супроводжуються міалгіями. При підозрі на РПМ доцільно оцінити загальний аналіз крові і сечі, рівень лужної фосфатази, креатинкінази, кальцію і фосфору в крові, РФ, загального білка і його фракції. Іноді у пацієнтів на фоні довгострокового помірного підвищення ШОЕ неясного походження розвиваються регіонарні больові синдроми, подібні за локалізацією до РПМ. Зазвичай вони зумовлені різними м’якотканинними захворюваннями опорно-рухового апарату і/або остеохондрозом шийного відділу хребта та ОА кульшових суглобів, які часто розвиваються в літньому віці. Відмінності з РПМ в цих випадках стають очевидними при уважному аналізі джерела больових відчуттів кожної локалізації, часу їх розвитку і перебігу; в ряді випадків при обстеженні хворого з’являється можливість пояснити і підвищення ШОЕ (наприклад виявляють хронічні вогнищеві інфекції).

У багатьох важких для діагностування випадках вирішальне значення має оцінка результатів пробного застосування невеликої дози ГК.

Лікування

Відповідно до найбільш поширеної думки, єдиним ефективним засобом лікування РПМ є ГК. Їх застосування вважають обов’язковим, тому що вони усувають (точніше, значно знижуть) ризик приєднання хвороби Хортона. Початкова доза преднізолону (цьому препарату зазвичай надають перевагу) становить 15 мг/добу, її розподіляють на 2–3 прийоми. Якщо позитивний ефект очевидний, але на 2–3-му тижні лікування не відзначається повної клініко-лабораторної ремісії захворювання, доза преднізолону може бути підвищена до 20 мг. Після розвитку ремісії ту саму дозу преднізолону зберігають ще протягом 1 міс, а потім починають поступово знижувати до повної відміни препарату. Зниження проводять на 1,25 мг преднізолону через кожні 7–10 днів за умови відсутності ознак загострення захворювання. Якщо ж загострення (відновлення типового для РПМ больового синдрому, що супроводжується підвищенням ШОЕ) розвивається, необхідне тимчасове підвищення дози преднізолону на величину, достатню для досягнення ремісії захворювання. Загострення, які частіше виникають під час прийому невеликих підтримувальних доз преднізолону, можуть неодноразово повторюватися.

Повного одужання (зі скасуванням преднізолону) вдається досягти у всіх хворих, але час, необхідний для цього, буває різним: від 6 міс до 2–3 років. Відомі поодинокі випадки рецидивів хвороби.

Незважаючи на похилий вік хворих, преднізолон у невеликих дозах переноситься в переважній більшості випадків добре. Серйозні ускладнення, що вимагають безумовного припинення терапії, виникають рідко, особливо, якщо своєчасно і адекватно контролюються супутні захворювання. На практиці у хворих на РПМ побічні дії ГК найчастіше проявляються несиметричним болем у ділянках плечових або кульшових суглобів. Цей біль виникає на фоні попередньої ремісії через кілька місяців після початку застосування ГК та імітує загострення захворювання. Він зумовлений негативним впливом препаратів на скелетні м’язи та сухожилля, у тому числі стероїдною міопатією, не супроводжується підвищенням ШОЕ, не усувається при підвищенні дози преднізолону і добре піддається локальній терапії. Ці побічні дії ГК зменшуються у міру подальшого зниження дози преднізолону і після призначення лікарських засобів, що виявляють анаболічні властивості, та препаратів калію.

Інші лікарські засоби для лікування РПМ зазвичай не застосовують.

М94.1 Рецидивуючий поліхондрит.

РПХ (панхондрит, системна хондромаляція, хронічний атрофічний поліхондрит) — генералізоване прогресуюче запальне захворювання хрящової тканини із залученням до процесу органів чуття (очі, вуха, вестибулярний апарат), що призводить до структурних змін хряща аж до його повного зникнення. Перший випадок РПХ описаний в 1923 р. R. Jackson-Wartenhorst; саму назву запропонували C. Pearson і співавтори в 1960 р. РПХ є рідкісним захворюванням, на яке найчастіше хворіють особи у віці 30–40 років незалежно від статі, переважно європеоїдної раси. Це захворювання може розвиватися також у дітей, підлітків, людей похилого віку.

Етіологія захворювання невідома. Вважають, що ураження хряща може бути опосередковане імунопатологічними механізмами. У хворих виявляють антитіла до колагену II типу і хряща, а також ЦІК. Крім гуморальних, є ознаки клітинних імунних реакцій — лімфоцити периферичної крові хворих на РПХ на відміну від лімфоцитів здорових активно реагують на екстракт здорового хряща, що також свідчить на користь аутоімунних механізмів розвитку РПХ.

Вважають, що деградація матриксу хряща є наслідком дисбалансу в системі протеїназно-антипротеїназної активності, що, в свою чергу, веде до розвитку аутоімунних реакцій на колаген, протеоглікани і еластин. Кисневі метаболіти, що утворюються при активації поліморфно-нуклеарних клітин, моноцитів, макрофагів, також беруть участь у пошкодженні хряща. При РПХ виявляють підвищений рівень антиколагенових антитіл, переважно до колагену IX і XI типу (Herman J.H., Dennis T.W., 1973).

Патоморфологія

При гістологічному дослідженні ураженого хряща реєструють ділянки метахромазії, дегенерації хондроцитів, входження в товщу хряща активних фібробластів, розволокнення, лізиссеквестрацію хрящового матриксу. У перихондральних тканинах виявляють вогнищеву або дифузну інфільтрацію лімфоїдними і плазматичними клітинами. У деяких відділах (склери, дуга аорти) відзначають зміни еластичних волокон (дегенерація, некроз), розпад колагенових фібрил, наступні фіброзуючі зміни, запальний процес в стінках судин (Реаrson О., 1979).

При електронно-мікроскопічному дослідженні (Наshimoto К. et al., 1977) в хрящової тканини виявлено велику кількість гранул, схожих на лізосоми. Автори висловили припущення, що ці лізосоми вивільняються з пошкоджених хондроцитів; наявність їх може зумовити деградацію протеїнополісахаридного комплексу основної речовини хряща і клітинних елементів із подальшим руйнуванням і фіброзом хрящової тканини.

Клінічна картина

РПХ має хвилеподібний перебіг. Захворювання, як правило, починається гостро, потім може набувати хронічного характеру з періодичними загостреннями тривалістю від декількох днів до місяців. Епізоди активного запалення зазвичай поєднуються із загальним нездужанням, лихоманкою і підвищенням ШОЕ. Найбільш типовими ознаками РПХ (Агабабова Е.Р., 1989) є наступні:

• запальні зміни вушних раковин, які виявляють у 58% хворих; у класичних випадках вушні раковини виглядають почервонілими, значно припухлими, вони різко болісні при доторканні, слух в цей період може бути значно знижений через запальний набряк зовнішнього слухового проходу; надалі через розвиток фіброзних змін вушні раковини деформуються, у 48% хворих відбувається обтурація слухових ходів і слух стійко знижується;
• залучення в патологічний процес хрящової перегородки носа (відзначають у 82% хворих), що проявляється його сідлоподібною деформацією; ця ознака може з’явитися навіть при першому виникненні захворювання, але частіше при рецидивах процесу; больовий синдром не завжди супроводжує розвиток деформації носа;
• лихоманка, яку частіше відзначають при перших атаках поліхондриту (у 81% хворих);
• суглобовий синдром (у 71–78% пацієнтів) може бути у вигляді артралгій; поліартриту (оскільки в патологічний процес може залучатися суглобовий хрящ), який супроводжується симптомами, що імітують запальне захворювання суглобів (хоча синовіт відсутній); ураженню підлягають багато з’єднань —як синхондрози (лобкове, грудиноключичне з’єднання), так і синовіальні суглоби; відзначають припухлість, ексудативні зміни, болісність при пальпації і обмеження рухів; рентгенологічними методами виявляють звуження суглобових щілин і ерозії кісток, що нагадують РА (проте РФ у сироватці хворих не визначається);
• ураження хрящів гортані та трахеї (у 70% хворих) проявляється хворобливістю при їх пальпації; у тяжких випадках через набряк у цій ділянці, спадання стінок може розвинутися утруднене дихання, що іноді вимагає проведення трахеотомії; можуть залучатися до процесу і бронхи; розвивається колапс дрібних бронхів, що веде до активації інфекції дихальних шляхів, дихальної недостатності, а іноді асфіксії;
• ураження очей (у 60% хворих); у процес залучені практично всі відділи ока, описано періорбітальний набряк, параліч очних м’язів, кон’юнктивіт, кератит, епісклерит і увеїт. Васкуліт сітківки та оклюзії вен і артерій зорового нерва можуть призвести до сліпоти;
• ураження нервової системи діагностують рідко. Є свідчення про залучення до процесу деяких черепних нервів. Органічне ураження ЦНС з подальшим розвитком деменції є наслідком васкуліту.

У 10% хворих відзначають васкуліти різних типів. При ураженні дрібних судин розвивається лейкопластичний васкуліт, середніх — періартеріїт, великих — картина, яка нагадує хворобу Такаясу. Розширення аорти в висхідному її відділі може супроводжуватися формуванням відносної недостатності аортального клапана. Вторинний тромбоз може мати місце в низхідному і черевному відділах аорти. Зрідка розвивається проліферативний гломерулонефрит.

Лабораторні показники неспецифічні. Відзначають збільшення ШОЕ, підвищення рівня α₂— і β-глобулінів, іноді помірну анемію і РФ у невисоких титрах.

Діагностика

Відповідно до пропозицій L.P. McAdam та співавторів (1976) для достовірного діагнозу РПХ необхідна наявність у хворого 3 та більше перерахованих критеріїв:

• двобічне ураження хрящів слухового апарата;
• неерозивний серонегативний запальний поліартрит;
• хондрит носової перегородки;
• запалення ока (кон’юнктивіт, кератит, склерит, епісклерит, увеїт);
• хондрит респіраторного тракту: хрящів гортані та/або трахеї;
• кохлеарна та/або вестибулярна дисфункція.

Більш ніж в 30% випадків РПХ асоціюється з іншими аутоімунними або гематологічними захворюваннями.

Диференційна діагностика

Диференційний діагноз проводять з такими захворюваннями, як сифіліс, лепра, при яких ураження перегородки носа може вести до деформації його за типом сідлоподібного носа. У коло захворювань, з якими слід диференціювати РПХ, мають бути включені гранулематоз Вегенера і пухлинний процес. Вирішальне значення в цих випадках має дослідження біопсійного матеріалу. Зрідка локальна травма, грибкова інфекція можуть бути причиною запальних змін, схожих на хондрит.

Лікування

ГК пригнічують активну фазу хвороби і знижують тяжкість чергового рецидиву. Доза преднізолону коливається від 30 до 60 мг/добу, потім поступово знижується до підтримувальної (5–15 мг/добу). Більш високі дози преднізолону призначають у разі дуже тяжких проявів ураження трахеї, бронхів і очей. Імуномодулювальний ефект виявляє сульфонилбісбензоламін, який застосовують у дозі 50–200 мг/добу для зменшення вираженості клінічних ознак хвороби, після чого його призначають у підтримувальних дозах: 50 мг/добу або через день.

В останні роки перевагу віддають цитотоксичним засобам: хлорамбуцил призначають по 4–6 мг/добу, азатіоприн — по 150–200 мг/добу, циклофосфамід — із розрахунку 1,0–1,5 мг на 1 кг маси тіла хворого. Усі ці препарати застосовують для зменшення активності процесу з наступним переходом на підтримувальні дози протягом тривалого періоду.

Є поодинокі роботи, в яких відображено вплив циклоспорину А і моноклональних антитіл до СD4 в особливо рефрактерних випадках РПХ.

Перебіг і прогноз

Перебіг РПХ прогресуючий. З кожним загостренням в процес залучаються все більше хрящових структур з ураженням органів чуття. Прогноз щодо видужання несприятливий. Тривалість варіює від декількох місяців до 20 років. Смерть найчастіше настає від дихальної недостатності, рідше — від недостатності кровообігу.

Васкулітом (ангіїтом) називають запалення стінок кровоносних судин, внаслідок якого розвивається ішемія і некроз їх та периваскулярних тканин, погіршується кровоток. Ці процеси призводять до руйнування стінки судини, розривів, крововиливів у оточуючі тканини. Пошкодження ендотелію супроводжуються утворенням тромбів, ішемією тканин. Васкуліти можуть бути первинними (ідіопатичними) і вторинними. При первинних васкулітах ураження судин є основним або єдиним проявом хвороби, вторинні васкуліти розвиваються на тлі інших хвороб. Клінічний перебіг васкулітів залежить від активності системного запалення, типу судин, їх розміру і локалізації.

Епідеміологія

Поширеність системних васкулітів коливається від 0,4 до 14 і більше випадків на 100 тис. населення (Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2010 (ред.)). Зараз спостерігається тенденція до збільшення їх поширеності. Системні васкуліти переважно діагностують у чоловіків. Вони можуть розвиватися в будь-якому віці, але частіше виникають на 4–5 десятку життя. У дитячому і юнацькому віці найбільш часто виявляють геморагічний васкуліт і хворобу Кавасакі.

Етіопатогенез

Етіологія більшості первинних системних васкулітів невідома. Спостерігається зв’язок ВП з вірусом гепатиту В, а ЕКВ — з вірусом гепатиту С. В основі розвитку (патогенезу) васкулітів лежать клітинні або гуморальні імунні реакції (табл. 21.1).

Таблиця 21.1

Патогенез васкулітів

При ряді васкулітів (гранулематоз Вегенера, МПА, синдром Черджа — Стросс, ВП (класичний), деякі медикаментозні васкуліти) відзначають продукцію антитіл до лізосомальних ферментів нейтрофілів (АНЦА). Хвороба Кавасакі супроводжується продукцією органонеспецифічних антитіл. Гістологічне дослідження при системних васкулітах виявляє інфільтрацію судинної стінки нейтрофілами, мононуклеарами та/або гігантськими багатоядерними клітинами, а також руйнування всіх шарів судини (фібриноїдний некроз). Периваскулярна інфільтрація є неспецифічною ознакою васкулітів. Механізми пошкодження судинної стінки при васкулітах ділять на 2 групи (табл. 21.2).

Таблиця 21.2

Механізми пошкодження судинної стінки при васкулітах

Відкладенню імунних комплексів у судинній стінці сприяють (підвищують проникність) гістамін, брадикінін, лейкотрієни, які продукуються гладкими клітинами і тромбоцитами під дією IgЕ. Відкладення імунних комплексів супроводжується активацією комплементу (утворенням компонента С5а), який залучає нейтрофіли. Нейтрофіли фагоцитують імунні комплекси, вивільняють ферменти, які пошкоджують судинну стінку. Надалі в місця ураження надходять лімфоцити і макрофаги. Гранулематозне запалення опосередковують реакції уповільненого типу. Вважається, що утворення гранульом можуть спровокувати самі імунні комплекси.

Ендотеліальні клітини під дією цитокінів (гамма-інтерферону) експресують HLA класу II. Вони секретують ІЛ-1, який активує Т-лімфоцити та ініціює запалення в судинній стінці. Цитотоксичні Т-лімфоцити, антитіла до ендотелію, цитотоксичні алергічні реакції беруть участь у пошкодженні судин.

Важливим серологічним маркером та патогенетичним медіатором васкулітів дрібних судин є АНЦА — гетерогенна популяція антитіл, які реагують з різними ферментами нейтрофілів і, у першу чергу, з протеїназою-3 і мієлопероксидазою. АНЦА найбільш часто (у 80–90% випадків) зустрічаються при гранулематозі Вегенера, МПА і синдромі Черджа — Стросс, тобто при АНЦА-асоційованих васкулітах. Слід зазначити, що васкуліти виникають і за відсутності антитіл, їх титр не відповідає тяжкості хвороби й зберігається роками. Значення має спадкова схильність, особливості імунної відповіді на окремі антигени.

Фактори, які визначають величину і ступінь пошкодження судинної стінки при васкулітах, наведено в табл. 21.3.

Таблиця 21.3

Фактори, які визначають величину і ступінь пошкодження судинної стінки при васкулітах

Ці фактори пояснюють ураження при васкулітах певних судин (наприклад судин нижніх кінцівок), а також той факт, що тільки певні типи імунних комплексів викликають розвиток васкуліту. Механізми розвитку аутоімунних васкулітів представлено в табл. 21.4.

Таблиця 21.4

Механізми розвитку аутоімунних васкулітів

Класифікація

Ознаки, які враховуються при класифікації васкулітів, наведено в табл. 21.5.

Таблиця 21.5

Ознаки, які враховуються при класифікації васкулітів

Клінічні ознаки, які дозволяють вважати васкуліт основною хворобою, включають:

• наявність лихоманки нез’ясованої етіології;
• полісистемні ураження;
• патологічні зміни шкіри;
• наявність симптомів ішемії;
• множинний мононеврит.

Труднощі, які виникають при створенні класифікацій васкулітів, полягають у тому, що різні васкуліти мають багато спільних рис, відзначають взаємне нашарування синдромів. У табл. 21.6 подано класифікацію васкулітів за Е. Фаучі (2005).

Таблиця 21.6

Класифікація васкулітів (за: Фаучі Е., 2005)

Вторинні васкуліти виникають при: інфекціях; паразитарних хворобах; медикаментозній хворобі; злоякісних пухлинах; системних захворюваннях сполучної тканини; професійних хворобах. Групу інших васкулітів за Е. Фаучі (2005) представлено в табл. 21.7.

Таблиця 21.7

Група інших васкулітів (за: Фаучі Е., 2005)

Типи судин, які уражуються при різних васкулітах, описано в табл. 21.8.

Таблиця 21.8

Типи судин, які уражуються при різних васкулітах

Виділяють васкуліти судин великого, середнього і малого калібру (табл. 21.9).

Таблиця 21.9

Судини різного калібру

Номенклатуру системних васкулітів (за: Jennette J.C. et al., 1994) представлено в табл. 21.10.

Таблиця 21.10

Номенклатура системних васкулітів

ОТА проявляється хронічним запаленням артерій середнього і дрібного калібру, вен і нервових стовбурів. Переважно залучаються дистальні відділи судин верхніх і нижніх кінцівок (зрідка — церебральні та вісцеральні). При первинному нейроваскуліті частіше уражуються артеріоли, але можуть бути залучені судини будь-якого калібру. При цьому утворюються лімфоцитарні інфільтрати, нерідко — гранульоми.

Клінічні особливості

При системних васкулітах уражуються різні органи і системи. Характер цих уражень наведено в табл. 21.11.

Таблиця 21.11

Характер уражень різних органів і тканин при васкулітах

Легеневі прояви, які спостерігаються при системних васкулітах, наведено в табл. 21.12.

Таблиця 21.12

Легеневі прояви при системних васкулітах

При усіх системних васкулітах на рентгенограмах легень визначається посилення судинного малюнка, периваскулярна і вогнищева інфільтрація. У цілому клінічні особливості васкулітів представлено в табл. 21.13.

Таблиця 21.13

Клінічні особливості різних васкулітів

Діагностика

Установити точний діагноз васкуліту дозволяє поєднання клінічних, лабораторних, гістологічних і ангіографічних даних. Перелік досліджень, необхідних при системних васкулітах, наведено в табл. 21.14.

Таблиця 21.14

Дослідження, проведення яких необхідне при системних васкулітах

При системних васкулітах у крові відзначають нейтрофільний лейкоцитоз, тромбоцитоз, нормохромну анемію, підвищення ШОЕ. Рівень СРБ корелює з активністю васкуліту. Дослідження, необхідні для визначення типу васкуліту:

• бактеріологічний посів крові;
• дослідження ліквору;
• антитіла до інфекційних збудників;
• антитіла до цитоплазми нейтрофілів (АНЦА);
• антинуклеарні антитіла;
• РФ;
• АФЛ;
• кріоглобуліни;
• КФК;
• компоненти комплементу С3, С4, СН50.

Тканини, з яких беруть біоптати при васкулітах, а також характер очікуваних змін, наведено в табл. 21.15.

Таблиця 21.15

Тканини, з яких беруть біоптати при васкулітах, і характер очікуваних змін

У клінічній практиці найчастіше зустрічаються гіперсенситивні (лейкоцитокластичні) васкуліти, включаючи геморагічний васкуліт. При прийомі лікарських препаратів можливе зв’язування їх з білками організму, у результаті чого вони розцінюються імунною системою як чужорідні. Продукуються антитіла, виникають імунні комплекси, які відкладаються в стінках венул шкіри. Розрив судин супроводжується появою пурпури. У біоптатах виявляють нейтрофільну інфільтрацію стінок судин, вихід еритроцитів у оточуючі тканини.

Щодо ролі у патогенезі васкулітів антитіл до цитоплазми нейтрофілів, то вважається, що ці антитіла (АНЦА) спрямовані проти специфічних антигенів, які є в цитоплазмі нейтрофілів. Вони зв’язуються з вмістом цитоплазми, і викид активованими нейтрофілами протеолітичних ферментів призводить до пошкодження судин. Ці антитіла виявляються при ряді аутоімунних захворювань, зокрема МПА і гранулематозі Вегенера. Відмінності між цитоплазматичними і перинуклеарними АНЦА виявляють за допомогою методу непрямої імунофлуоресценції. Залежно від характеру світіння виділяють 2 типи АНЦА (табл. 21.16).

Таблиця 21.16

Типи АНЦА

У цілому АНЦА виявляють при різних захворюваннях, але найчастіше — при васкулітах (табл. 21.17).

Таблиця 21.17

Визначення перинуклеарних (П) та цитоплазматичних (Ц) АНЦА при різних патологіях

При гранулематозі Вегенера титр цитоплазматичних АНЦА перебуває в прямій залежності від активності хвороби, і його визначення може використовуватися для прогнозування загострень. АНЦА необхідно визначати при підозрі на МПА, поліміозит, а також первинний біліарний цироз печінки. Частоту виявлення АНЦА при різних аутоімунних хворобах подано в табл. 21.18 (Emlen W., 1999).

Таблиця 21.18

Частота виявлення АНЦА при різних аутоімунних захворюваннях

Оцінку активності васкулітів здійснюють за допомогою шкали BVAS — Birmingham Vasculitis Activity Score (табл. 21.19).

Таблиця 21.19

Оцінка активності васкулітів у балах за шкалою BVAS (за: Lugmani R.A. et al., 1994)

Клініко-лабораторні дані, які дозволяють підозрювати наявність у пацієнта васкуліту, наведені у табл. 21.20.

Таблиця 21.20

Клініко-лабораторні дані, які дозволяють підозрювати наявність у пацієнта васкуліту

Активність васкулітів контролюють за допомогою лікарських засобів. Для ушкодження органів або тканин при васкулітах не характерний зворотний розвиток, тому оцінка його ступеня дозволяє прогнозувати подальший перебіг хвороби. Оцінку фази хвороби за шкалою активності патологічного процесу представлено в табл. 21.21.

Таблиця 21.21

Оцінка фази хвороби за шкалою активності патологічного процесу

Вузликовий поліартеріїт

Вузликовий поліартеріїт (ВП) — це некротизуюче запалення середніх і дрібних артерій без гломерулонефриту або васкуліту артеріол, капілярів і венул.

Код за МКХ-10

М30 Вузликовий поліартеріїт.

Клініцист A. Kussmaul і патологоанатом R. Maier в 1866 р. виділили ВП в окрему нозологічну форму і вперше дали детальну клініко-морфологічну характеристику захворюванню в публикації «про своєрідне, не описане раніше захворювання артерій — periarteriitis nodosa, яке проходить з брайтовою хворобою нирок і швидкопрогресуючим загальним паралічем». Синонімом ВП є також назва хвороба Куссмауля — Мейєра, яка відображає заслуги цих вчених. Пізніше із ВП виділили окремі нозологічні форми, такі як гранулематоз Вегенера, синдром Черджа — Стросс, МПА. Поширеність ВП становить 0,46–7,7 випадка на 100 тис. населення, щорічно виявляють 0,2–1 новий випадок на 100 тис.

Хворіють на ВП однаково часто і чоловіки, і жінки. Захворювання може розвинутися в будь-якому віці, навіть у дітей грудного віку, але частіше хворіють особи у віці 40–50 років. Діти становлять від 10 до 21,4% усіх хворих на ВП.

Етіологія

Етіологія ВП невідома. До середини XIX ст. будь-яку судинну патологію вважали наслідком сифілітичної інфекції. Після виділення ВП в окрему нозологічну форму ймовірною стала бактеріальна (стрептококова, туберкульозна), токсична, вірусна етіологія захворювання. Першу експериментальну модель ВП отримано в 1943 р. A. Rich и J. Gregory при введенні кроликам в/в кінської сироватки і сульфадимезину. Пізніше встановлено зв’язок між ВП і вірусом гепатиту B (частота випадків інфікування становить 5–40%), виділено вірус-індуковану форму захворювання. Вважається, що має значення також інфекція, асоційована з HCV, цитомегаловірусом, парвовірусом В-19, Т-лімфотропним вірусом 1-го типу, ВІЛ. Зв’язку з HLA-системою не виявлено. Провокуючими факторами є інсоляція, переохолодження, пологи, тривалі емоційні навантаження, вакцинація, прийом деяких лікарських препаратів (алопуринол, сульфаніламідні препарати та ін.). ВП може поєднуватися з аутоімунними захворюваннями (СЧВ, РА, ДМ, синдромом Когана), а також з волосистоклітинним лейкозом.

Патогенез

В стінці судин відкладаються імунні комплекси, які містять імуноглобуліни A, M, що призводить до активації системи комплементу і хемотаксису нейтрофілів, які за рахунок викиду біологічно активних речовин призводять до деструкції судинної стінки. В останні роки встановлено важливу роль в патогенезі ВП клітинних імунних реакцій. За даними C. Lid і співавторів (1994), в запальному інфільтраті судинної стінки переважають макрофаги, активовані СD4+ Т-лімфоцити, що несуть HLA-DR, ІЛ-2Р і трансферинові рецептори.

Патоморфологія

У патологічний процес при ВП можуть бути залучені судини будь-яких органів, але найбільш часто страждають шкіра, суглоби, периферичні нерви, кишечник, нирки. Ушкоджуються переважно артерії м’язового типу середнього, рідше дрібного калібру, частіше запалення локалізується в ділянці їх біфуркації, рідко до процесу залучаються артеріоли і вкрай рідко — венули. Типовим є фокальний і сегментарний некротизуючий панваскуліт, що поширюється тільки на частину окружності судинної стінки. У гостру фазу розвивається запалення стінки артерії з фібриноїдним некрозом її середньої оболонки. Запальний інфільтрат представлений різними клітинами, переважно нейтрофілами, меншою мірою лімфоцитами і еозинофілами. Пізніше відбувається повне руйнування нормальної архітектоніки судинної стінки, включаючи еластичну мембрану з заміщенням її аморфним матеріалом. У місці пошкодження артерії виявляють формування аневризми з пристінковим тромбозом. При організації затромбованих аневризм з’являються щільні вузлики за ходом судин, що є патогномонічною, але не обов’язковою ознакою захворювання. Частіше вузлики розташовані за ходом судин серця, брижі, нирок, печінки, кишечнику, у підшкірній клітковині. Наслідками ураження судин можуть бути розриви стінки судини, стенози, оклюзія просвіту, розвиток склеротичних змін. Типовим є хвилеподібний розвиток артеріїту, тому на різних ділянках ураженої судини відзначають різні фази запалення. Характерною ознакою ВП є поліморфізм морфологічних змін в органах и тканинах. У різних органах діагностують ішемію, крововиливи, некрози, кровотечі.

Клінічна картина

Клінічні прояви ВП надзвичайно різноманітні. Ще у 1907 р. М.А. Трахтенберг стверджував, що неможливо дати єдину характеристику клінічної картини ВП, оскільки жоден випадок захворювання не схожий на інший. Багато клініцистів підкреслювали хамелеоноподібні, маскуючі прояви цього захворювання.

Г.А. Даштаянц (1966 г.) виділив 3 стадії розвитку ВП: перша — початкова або лихоманково-больова; друга — розгорнута, виражені ураження органів; третя — кінцева з розвитком недостатності функцій різних органів і систем.

Частіше захворювання розпочинається поступово, рідше — гостро з швидким розвитком симптомів. Найбільш характерними симптомами дебюту захворювання є: лихоманка, схуднення, міалгії, артралгії, шкірні висипи. Іноді захворювання розпочинається з ураження внутрішніх органів, симптоми цих уражень можуть з’явитися за декілька місяців і навіть років до системних проявів.

Лихоманку відзначають у 75–88% хворих на ВП. Характерною є постійна фебрильна лихоманка, яка не реагує на антибіотики, а температура тіла знижується лише під дією ГК. Іноді захворювання розпочинається як лихоманка невідомого генезу, але тривалий ізольований лихоманковий синдром для ВП не характерний. Обмінно-дистрофічні зміни в організмі при запаленні зумовлюють прогресуюче схуднення хворого на ВП. При значній активності захворювання схуднення продовжується аж до кахексії.

Шкірні прояви при ВП виявляють в 25–60% випадків. Найбільш інформативними є сітчасте ліведо (livedo reticularis) і підшкірні вузлики, типові для цього захворювання, але тепер трапляються рідко. Часто у хворих наявна геморагічна пурпура, яку виявляють пальпаторно, рідше — везикулярні та бульозні висипи, некрози шкіри і м’яких тканин дистальних фаланг пальців.

Ураження кістково-м’язової системи при ВП, пов’язані з ураженням судин, які кровопостачають ці тканини, реєструють у 30–70% випадків. Типовим є інтенсивний біль у гомілкових м’язах, іноді настільки значний, що хворий не може пересуватися. Ураження суглобів у дебюті хвороби відзначають більш ніж у 50% випадків. Суглобовий синдром варіює від мігруючих артралгій до транзиторного недеформуючого артриту з ураженням одного або декількох суглобів (гомілковостопного, колінного, плечового, ліктьового, променезап’ясткового). Іноді залучаються суглоби кистей і стоп, що може нагадувати РА.

Особливістю клінічного перебігу ВП розгорнутої стадії є ураження різних органів, які виникають іноді одночасно, але частіше послідовно, в найбільш неочікуваному поєднанні. Для клінічної картини цієї стадії характерні 5 клінічних синдромів: неврологічний, нирковий, абдомінальний, кардіальний, легеневий.

Ураження нервової системи, пов’язане з ураженням vasa nervorum, яке призводить до ішемії нервових стовбурів або волокон, є однією із найбільш частих і ранніх ознак захворювання, яку реєструють у 50–75% випадків. Характерним проявом є периферична поліневропатія з множинними асиметричними моно- або поліневритами та руховими і чутливими розладами. Частіше ці зміни пов’язані з ураженням гомілкових нервів і їх гілок, рідше — з ураженням променевого, ліктьового, серединного нервів. Найбільш типовими є чутливі та рухові розлади за типом шкарпеток і рукавичок. Ураження нервової системи проявляється інтенсивним болем, парестезіями з розвитком у подальшому рухових розладів. Можливий розвиток поліневропатії за типом mononeuritis multiplex. При цьому варіанті уражаються чутливі та рухові компоненти багатьох окремих периферичних нервів. У більшості хворих ці два типи ураження периферичної нервової системи поєднуються. Рідко відзначають розвиток синдрому Гійєна — Барре, при якому ушкоджується переважно руховий компонент периферичного нерва. У цих хворих основним проявом є не біль, а м’язова слабкість, яка виникає раптово. При ВП неврологічні порушення різноманітні — від мононевриту до важкого енцефалополімієлорадикулоневриту з тетрапарезом. У процес залучаються і черепні нерви, частіше лицьовий. Рідко можливі ураження ЦНС у вигляді гіперкінетичного синдрому, інфарктів мозку, порушення психіки.

Нирки при ВП уражаються в 45–50% випадків. Морфологічна основа клінічних проявів — васкуліт дугових, інтерлобарних, інтерлобулярних артерій нирок з формуванням множинних аневризм, інфаркти нирок. Рідше клінічні прояви зумовлені ураженням артеріол, а у пізній період хвороби — вторинним ураженням клубочків, стенозом ниркових артерій. Розвиток гломерулонефриту не характерний для ВП. Зазвичай симптоми, які свідчать про ураження нирок, з’являються через 3–6 міс від початку хвороби і належать до несприятливих ознак. Ураження нирок частіше проявляється сечовим синдромом із помірною протеїнурією (втрата білка <3 г/добу), мікрогематурією, яку розцінюють як ознаку активності васкуліту, незначною лейкоцитурією. Артеріальну гіпертензію реєструють у 30–35% хворих. Швидке прогресування ниркової недостатності у хворих на ВП пов’язане з множинними інфарктами нирок. Ниркова недостатність розвивається більш ніж у 20% хворих. Рідше фіксують такі ускладнення, як розрив аневризми ниркових судин з утворенням навколониркової гематоми.

Ураження серцево-судинної системи при ВП відзначають у 40–75% випадків. Найчастіше виявляють коронарит, клінічними проявами якого можуть бути: вторинна стенокардія, гострий коронарний синдром з розвитком інфаркту міокарда, який частіше має атиповий перебіг, у безбольовій формі. Характерним проявом є ураження серця за типом швидкопрогресуючого кардіосклерозу з розвитком порушення серцевого ритму і провідності, хронічної серцевої недостатності.

Ураження ШКТ відзначається у 50% хворих і є типовим проявом та найбільш тяжкою формою органної патології при ВП. Частіше ушкоджуються судини тонкого, товстого кишечнику, шлунка, можуть залучатися судини селезінки, підшлункової залози та інших органів. Ішемія, що розвивається в органах ШКТ, проявляється абдомінальним болем, нудотою, блюванням, діареєю, появою виразок, ускладнених кровотечею, перфорацією, інфарктами органів. Також можна відзначати клінічну картину холециститу, панкреатиту, апендициту. Ішемічний біль у животі, що супроводжується меленою, реєструють при тромбозі мезентеріальних артерій. У літературі описано випадки інфаркту печінки, утворення гематоми в результаті розриву дрібних печінкових судин. Іноді утворюються кісти в підшлунковій залозі.

Легені ушкоджуються у 15% хворих. Частіше реєструють легеневий васкуліт або пневмоніт, рідше діагностують інфаркт легень і плеврит.

Типовим для ВП є розвиток орхіту, епідидиміту, з характерною болісністю при пальпації або болем в яєчках, який є одним із критеріїв діагнозу ВП. Симптоми нецукрового діабету з’являються при артеріїті судин гіпофіза. Ураження очей виявляють у 10% випадків, частіше це васкуліт з оклюзією центральної артерії сітківки, рідко розвиваються кон’юнктивіт, ірит, негранулематозний увеїт.

У частини хворих ушкоджуються периферичні артерії нижніх або верхніх кінцівок, що призводить до ішемії тканин, гангрени пальців, розриву аневризм. Можливе ураження скроневої артерії, що нагадує клінічну картину скроневого артеріїту.

У випадку ВП, асоційованого з вірусом гепатиту В, значних відмінностей у клінічному перебігу не відзначають, але частіше відмічають ураження яєчка, розвиток нефропатії, злоякісної артеріальної гіпертензії, інфаркту нирок. При асоціації ВП з вірусом гепатиту С частіше розвиваються патологія шкіри, печінки, гіпокомплементемія.

Виділяють обмежену або моноорганну форму ВП, для якої характерне ураження судин одного органа: апендикулярного відростка, жовчного міхура, матки, яєчок, серця, периферичних судин. Іноді захворювання проявляється лише поліневропатією. У 10% випадків ВП діагностують шкірну форму, ознаками якої є зміни шкіри у вигляді пурпури, що пальпується, болісних вузликів, сітчастого ліведо, некротичних виразок.

Лабораторні дослідження

Специфічних лабораторних показників для ВП немає. В активний період відзначають лейкоцитоз, тромбоцитоз, підвищення ШОЕ, рідше — незначну еозинофілію, помірну нормохромну анемію. Рівень підвищення СРБ корелює з активністю хвороби. У 25% випадків в активній фазі ВП знижується рівень С3, С4 компонентів комплементу, підвищується рівень ЦІК, може бути незначне підвищення титру РФ, антинуклеарних антитіл, рідко визначаються антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (АНЦА). При ураженні нирок розвивається помірна протеїнурія, еритроцитурія. Усім хворим на ВП необхідні також серологічні дослідження крові для визначення маркерів вірусу гепатиту B, C, ВІЛ-інфекції.

Інструментальні дослідження

Для підтвердження діагнозу ВП доцільно проводити ангіографію судин нирок і черевної порожнини. На ангіограмах відзначають аневризми і сегментарні стенози артерій середнього калібру й вкорочення периферичних судинних гілок (судин брижі, нирок, печінки). Розміри аневризм становлять 1–1,5 мм, здебільшого судин брижі, нирок, печінки. Потрібно зазначити, що на фоні терапії ці зміни можуть зникати, а можуть розвиватися клиноподібні інфаркти. При проведенні ультразвукової допплерографії зміни у судинах нирок реєструють у 60% хворих. У половині випадків вони представлені стенозами.

Морфологічні зміни

Морфологічне підтвердження діагнозу ВП необхідне, оскільки це один із критеріїв встановлення діагнозу. Переважно застосовують біопсію органів, залучених у патологічний процес. Більш доступним та інформативним є гістологічне дослідження шкіри і м’язів, результати позитивні у 30–50% хворих. Рідше проводять біопсію стегнового нерва, печінки, прямої кишки, яєчок. За неможливості виконання біопсії показана ангіографія, яка також необхідна у випадку, якщо передбачено біопсію печінки і нирок з метою виявлення аневризм, травма яких може зумовити кровотечу. Біопсія нирок доцільна лише у тому випадку, якщо відсутні ураження інших органів, оскільки морфологічні зміни нирок при ВП подібні до таких при всіх васкулітах з ураженням судин середнього калібру. Біопсія нирок також необхідна для диференційної діагностики ВП і МПА.

Діагностика

Діагноз ВП ґрунтується на детальному клінічному обстеженні хворого, вивченні історії хвороби, даних лабораторного, інструментального, морфологічного обстеження хворого.

Класифікаційні критерії ВП розроблено у 1990 р. R. Lightfoot і співавторами (табл. 21.22).

Таблиця 21.22

Класифікаційні критерії ВП

Діагноз ВП можна встановити за наявності 3 і більше будь-яких критеріїв (чутливість — 82,2%, специфічність — 86,6%).

Диференційний діагноз

Симптоми, які нагадують ВП, реєструють при багатьох інших захворюваннях, тому ВП часто є діагнозом виключення. Потрібно зазначити, що ВП має бути виключеним у всіх хворих з лихоманкою, схудненням, ознаками поліорганного ураження (судинна пурпура, множинний мононеврит, сечовий синдром). Виключати необхідно ряд інфекцій, особливо гепатити В, С, стрептококову, ВІЛ-інфекції. Подібні симптоми можуть відзначати при багатьох ревматичних захворюваннях — СЧВ, РА, синдромі Шегрена, ДМ, ССД, есенціальній кріоглобулінемії, рецидивуючому поліхондриті, ГКА, МПА, хворобі Кавасакі, а також гігантоклітинному лейкозі, запальних захворюваннях кишечнику, амфетаміновій наркоманії.

Основні диференційно-діагностичні ознаки ВП і МПА, а також ВП, СЧВ і РА з системними проявами наведено у табл. 21.23, 21.24.

Таблиця 21.23

Диференційно-діагностичні ознаки ВП і МПА

Таблиця 21.24

Диференційно-діагностичні ознаки ВП, СЧВ і РА із системними проявами

У проведенні диференційної діагностики допоможе той факт, що у хворих з АНЦА-асоційованими васкулітами аневризми судин розвиваються рідко, але останні також можуть відзначатися при СЧВ, передсердній міксомі, хворобі Кавасакі, тромбоцитопенічній пурпурі, ендокардиті.

Лікування

Лікування хворого на ВП має відповідати сучасним вимогам, бути комплексним та індивідуальним. Метою лікування є досягнення ремісії, запобігання ураженню життєво важливих органів, підтримка ремісії, зниження ризику загострень, запобігання розвитку побічних ефектів медикаментозної терапії.

Для індукції ремісії необхідне призначення ГК разом із цитостатиками. У якості пригнічувальної терапії призначають преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу (per os) у кілька прийомів (максимально 60 мг/добу), при позитивній клініко-лабораторній динаміці через 7–10 днів дають повну дозу в один прийом вранці. Після досягнення ефекту, частіше через 3–4 тиж, дозу ГК знижують по 5 мг кожні 2 тиж з поступовим уповільненням швидкості зниження протягом 6 міс. Підтримувальна доза становить 0,15–0,2 мг/кг/добу (5–10 мг/добу).

Циклофосфамід призначають (per os) у дозі 1–2 мг/кг/добу (максимально 200 мг/добу) або у вигляді пульс-терапії в дозі 15 мг/кг/добу. Перші 3 курси пульс-терапії проводять з інтервалом 2 тиж, а потім через 3 тиж. Після досягнення ремісії (через 3–6 міс) дозу циклофосфаміду поступово знижують на 1,5 мг/кг/добу. При призначенні циклофосфаміду необхідно контролювати рівень лейкоцитів у периферичній крові, який має бути не нижчим 3–3,5•10⁹/л, нейтрофілів — 1–1,5•10⁹/л. На початку лікування контроль має проводитися через день, після стабілізації рівня лейкоцитів — не рідше ніж 1 раз на 2 тиж. При нирковій недостатності (креатинін >0,17 ммоль/л) та в осіб літнього віку доза циклофосфаміду має бути знижена на 25–50%. Застосування циклофосфаміду більш ніж 6 міс поспіль часто викликає побічні реакції (респіраторну патологію з морфологічними симптомами ураження легень).

Для підтримувальної терапії використовують азатіоприн у дозі 1,5–2 мг/кг/добу або циклофосфамід у дозі 1 мг/кг/добу. Терапію ГК і цитостатиками доцільно проводити протягом не менш ніж 24 міс після досягнення ремісії.

При швидкопрогресуючому тяжкому перебігу, з порушенням функції життєво важливих органів використовують ескалаційну терапію. Призначають 7–10 процедур плазмаферезу протягом 14 днів (видалення плазми в обсязі 60 мл/кг маси тіла з заміщенням її рівнозначним обсягом 4,5–5% людського альбуміну) у комбінації з пульс-терапією метилпреднізолоном у дозі 15 мг/кг/добу й циклофосфамідом у дозі 10 мг/кг/добу, в/м ін’єкції бетаметазону 1 мл, за необхідності повторне введення через тиждень або внутрішньошкірно 0,2 мл/см² бетаметазону (рівномірне обколювання місця ураження, не більше 1 мл/тиж).

При обмеженому ураженні судин і відсутності ознак прогресування захворювання призначають середні дози ГК (преднізолон 40–60 мг/добу) протягом 30–45 днів, при досягненні клінічно-лабораторного ефекту дозу поступово знижують до підтримувальної.

У хворих із ушкодженням лише судин шкіри ефективним є метотрексат (17,5–20 мг/тиж).

У разі виявлення у хворого маркерів реплікації вірусу гепатиту B призначають противірусні препарати. Інтерферон-альфа зараз застосовують рідко, що пов’язано з великою кількістю побічних проявів. Частіше призначають ламівудин в дозі 100 мг/добу (упродовж 6 міс) та середні дози ГК з плазмаферезом.

Також при лікуванні ВП використовують лімфоцитаферез, імуносорбцію, проводять лікування артеріальної гіпертензії та іншу симптоматичну терапію.

Прогноз

Із введенням у терапію хворих на ВП комбінації ГК і цитостатиків 5-річна виживаність становить 60–80%, у той час як до цього відзначали лише 15%. Несприятливий прогноз зумовлений ураженням серцево-судинної системи, ЦНС, ШКТ, нирок, а також початком захворювання у віці старше 50 років.

Мікроскопічний поліангіїт

МПА (поліартеріїт) — це некротизуючий васкуліт з мінімальною кількістю або відсутністю імунних депозитів, при якому ушкоджуються переважно дрібні судини (капіляри, венули або артеріоли), рідко — артерії малого й середнього калібру, у клінічній картині якого домінують явища некротизуючого гломерулонефриту і легеневі капілярити.

Ще в середині минулого сторіччя відзначено, що в ряді випадків при ВП спостерігається переважно васкуліт дрібних судин і домінує патологія нирок. З відкриттям АНЦА інтерес до цієї проблеми посилився, оскільки в 70–90% хворих на МПА виявляють саме ці антитіла. Клінічні спостереження й досягнення в галузі імунології дозволили в 1985 р. виділити з ВП ще одну нозологічну форму — МПА. Разом з гранулематозом Вегенера та синдромом Черджа — Стросс МПА належить до групи АНЦА-асоційованих захворювань.

Захворюваність на МПА становить 0,36 на 100 тис. населення на рік. МПА діагностують у 10 разів частіше, ніж ВП, і у 2 рази частіше, ніж гранулематоз Вегенера. Хворіють переважно чоловіки середнього віку (співвідношення чоловіків і жінок 1,4:1).

Етіологія

Причина захворювання невідома. Чіткої генетичної схильності не встановлено, але в останні роки відзначено підвищення частоти Hla-dqw7 при АНЦА-васкулітах, включаючи МПА. На сьогодні домінує думка щодо важливої ролі АНЦА в патогенезі МПА. До 30% хворих на МПА є АНЦА-негативними.

Морфологія

За морфологічними і клінічними ознаками МПА займає проміжне становище між ВП і гранулематозом Вегенера.

Васкуліт має наступні особливості:

• до патологічного процесу залучаються переважно дрібні судини мікроциркуляторного русла (капіляри, венули, артеріоли);
• некротизуючий васкуліт має розповсюджений характер;
• мікроскопічно в запальному інфільтраті переважають нейтрофіли, немає імунних комплексів або антитіл до базальної мембрани;
• морфологічною особливістю є відсутність гранульом, тому при МПА, на відміну від гранулематозу Вегенера, не відбувається розпаду тканин, на відміну від ВП — рідко пошкоджуються судини середнього калібру та не формуються аневризми;
• ушкоджуються судини різних органів, але найбільш характерні зміни виявляють у нирках, шкірі, легенях;
• в нирках формується сегментарний некротизуючий гломерулонефрит, який у 80–90% випадків поєднується з екстракапілярною проліферацією епітеліальних клітин і формуванням півмісяців.

Клінічна картина

Продромальний період короткий. Звичайно МПА починається із загальних, неспецифічних скарг, так званого грипоподібного синдрому, який супроводжує більшість запальних захворювань. Хворого турбують слабкість, міалгії, артралгії, схуднення. Але, по-перше, ці симптоми менш яскраво виражені, ніж при ВП, а по-друге, — для МПА не характерний тривалий ізольований продромальний період, а типовим є швидке залучення до патологічного процесу інших органів. Найбільш значні патологічні зміни виникають у шкірі, нирках і легенях.

При МПА у ⅓ хворих в дебюті відзначають зворотне ураження верхніх дихальних шляхів у вигляді атрофії слизової оболонки носа, некротичного риніту. У 30–40% випадків реєструють патологію придаткових пазух носа й середнього вуха. На відміну від гранулематозу Вегенера, деструкцій тканин верхніх дихальних шляхів, деформацій носа не виявляють, гранульоми в біоптатах не визначаються. У незначної частини хворих реєструють стійкі неерозивні артрити великих суглобів, які на початку хвороби помилково розцінюють як ознаки РА.

У початковій стадії МПА типовим є ураження шкіри, які відзначають у 80% хворих, у вигляді пурпури, що пальпується, папул, везикуло-бульозних висипів, некрозів шкіри й підлеглих тканин, виразок, крововиливів під нігті (табл. 21.25).

Таблиця 21.25

Клінічна класифікація МПА (АРУ, 2004)

Ураження нирок при МПА, яке найчастіше клінічно проявляється швидкопрогресуючим гломерулонефритом, діагностують у всіх хворих. Типовим є нефротичний синдром, рідше відзначають сечовий синдром з відповідними змінами сечі та крові. Особливістю ураження нирок є, як правило, відсутність артеріальної гіпертензії або наявність м’якої артеріальної гіпертензії, швидкий розвиток ниркової недостатності, про що свідчать зниження швидкості клубочкової фільтрації і підвищення в сироватці крові рівня креатиніну.

Легені уражаються у 12–29% хворих. Частіше виявляють легеневий капілярит, але трапляються випадки інтерстиціального фіброзу легень. Ознаки останнього можуть з’явитися за декілька років до інших симптомів. Найбільш часті клінічні прояви: кашель, біль у грудній клітці. Характерні кровохаркання й легенева кровотеча, в 10% випадків — смертельні.

У цій стадії хвороби в 70% хворих відзначають ураження кістково-м’язової системи у вигляді артралгій, неерозивних артритів великих суглобів, міалгій. У 25–32% пацієнтів ушкоджуються судини ШКТ, що клінічно проявляється болем в животі, шлунково-кишковими кровотечами. У результаті ураження нервової системи у 14–58% хворих розвивається периферична поліневропатія або множинний мононеврит. Ураження очей проявляється склеритом, епісклеритом, увеїтом. Ураження серця для МПА не характерне.

Виділяють гострий, підгострий і хронічний варіанти перебігу, а також ступені активності: 0 (відсутній), I (мінімальний), II (помірний), III (високий).

Характерною рисою перебігу МПА є часті рецидиви хвороби із залученням у патологічний процес органів, незалучених у дебюті. Важливою ознакою початку рецидиву є виникнення слабкості, симптомів з боку м’язів і суглобів.

При так званих абортивних формах можуть відзначати або осередковий гломерулонефрит, який проявляється мікрогематурією, або легеневий капілярит, який призводить надалі до кровохаркання.

Лабораторні дослідження

У хворих реєструють помірну гіпохромну анемію, нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення ШОЕ, підвищення концентрації в крові СРБ. Майже в половини хворих виявляють РФ у низьких титрах, рідше визначається АНФ. Маркери вірусу гепатиту B, гіпокомплементемія, еозинофілія відсутні. При дослідженні сечі в 100% випадків захворювання виявляють мікрогематурію, трохи рідше — протеїнурію. При порушенні функції нирок визначається креатинемія і зниження швидкості клубочкової фільтрації. За допомогою імунофлуоресценції виявляють перинуклеарні АНЦА, імуноферментним методом — АНЦА, що реагують із мієлопероксидазою. Позитивний результат імунофлуоресцентного дослідження бажано підтвердити імуноферментним методом.

Морфологічні зміни

Для діагностики використовують біоптати шкіри, нирок й легень. У шкірі знаходять лейкоцитокластичний васкуліт. У нирках при МПА розвивається капілярит клубочків і виникає сегментарний некротизуючий гломерулонефрит, який у 80–90% випадків поєднується з екстракапілярною проліферацією епітеліальних клітин і формуванням півмісяців. До ранніх гістологічних проявів належать мікротромбози у капілярах клубочків. Також виявляють гострий тубулярний некроз та тубулоінтерстиціальний нефрит. Відсутність імуноглобулінів і комплементу при імуногістологічному дослідженні, а також електронно-щільних депозитів при електронному мікроскопічному дослідженні в капілярах клубочків не дає можливості говорити про імунокомплексний генез ураження при МПА. У легенях відзначають септальні капілярити з нейтрофільною інфільтрацією, рідше — некротизуючий альвеоліт з геморагічним синдромом.

Інструментальні дослідження

При рентгенологічному дослідженні виявляють транзиторні легеневі інфільтрати без розпаду, ознаки альвеоліту.

Діагноз

Діагноз МПА ґрунтується на клінічній картині, даних морфологічного та імунологічного дослідження. Гістопатологічні зміни на фоні типової клінічної картини відповідають достовірному діагнозу. Якщо дані біопсії негативні, основне значення для діагностики має результат аналізу на АНЦА. Сьогодні не існує класифікаційних критеріїв захворювання. Zashin S. та співавтори у 1990 р. запропонували наступні діагностичні критерії МПА:

• лихоманка, нездужання, схуднення;
• артрит, міалгія;
• легеневі інфільтрати, часто з фатальною кровотечею;
• швидкопрогресуючий гломерулонефрит;
• шкірні прояви (некротизуючий васкуліт дрібних судин);
• HNO-cимптом;
• моно- або поліневропатія;
• серологія: АНЦА, що реагують із мієлопероксидазою.

Диференційний діагноз

Найчастіше доводиться проводити диференціювання із ВП, МПА, гранулематозом Вегенера та синдромом Черджа — Стросс. При МПА, на відміну від ВП, практично не пошкоджуються судини середнього калібру і не формуються аневризми. У нирках при ВП уражаються міжчасточкові судини, виникають мікроаневризми, стенози, інфаркти нирок, реноваскулярна гіпертензія, а при МПА відмічають некротичний гломерулонефрит, який поєднується з екстракапілярною проліферацією епітеліальних клітин і формуванням півмісяців, а клінічно формується швидкопрогресуючий гломерулонефрит. Для МПА не характерний тривалий ізольований продромальний період — грипоподібний синдром, симптоми його виражені меншою мірою, ніж при ВП, і швидко приєднуються зміни інших органів. При ВП частіше розвиваються й переважають ураження суглобів, периферичної і центральної нервової системи, інфаркти внутрішніх органів, функція нирок порушується незначно. Для ВП не характерні рецидиви захворювання, для МПА вони типові. У сироватці крові хворих на МПА присутні АНЦА до мієлопероксидази, але відкладення імунних комплексів у стінках уражених судин відсутні. Відсутні при МПА й маркери хронічного вірусного гепатиту В. Зниження концентрації С3, С4 компонентів комплементу не характерне для МПА.

Диференціація МПА із гранулематозом Вегенера та синдромом Черджа — Стросс представлено у табл. 21.26.

Таблиця 21.26

Диференціація МПА із гранулематозом Вегенера та синдромом Черджа — Стросс

Також слід проводити диференційну діагностику з пурпурою Шенлейна — Геноха, ЕКВ, синдромом Гудпасчера (легенево-нирковий синдром), для якого характерним є утворення антитіл до базальної мембрани судин, СЧВ, саркоїдозом, сепсисом, грибковими інфекціями, злоякісними новоутвореннями та іншими хворобами, для яких характерне ушкодження багатьох органів.

Приклад формулювання діагнозу

МПА, підгострий перебіг, активність II ступеня. Ураження легень (легеневі інфільтрати, ексудативний плеврит, дихальна недостатність II ступеня), нирок (гломерулонефрит, артеріальна гіпертензія, хронічна ниркова недостатність II ступеня), суглобів (поліарталгії), нервової системи (поліневропатія).

Лікування

Метою лікування є досягнення ремісії, запобігання ураженню життєво важливих органів, підтримка ремісії, зниження ризику рецидиву, запобігання розвитку побічних ефектів лікарської терапії. Терапія має відповідати сучасним схемам, бути комплексною та індивідуальною.

У більшості випадків для індукції ремісії при МПА застосовують комбіновану терапію ГК і цитостатиками. У якості пригнічувальної терапії призначають преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу (максимально 60 мг/добу) per os у кілька прийомів, при позитивній клініко-лабораторній динаміці через 7–10 днів дають повну дозу в один прийом вранці. Після досягнення ефекту, частіше через 3–4 тиж, дозу ГК знижують по 5 мг кожні 2 тиж з поступовим уповільненням швидкості зниження протягом 6 міс. Підтримувальна доза становить 0,15–0,2 мг/кг/добу (5–10 мг/добу). Циклофосфамід призначають (per os) у дозі 1–2 мг/кг/добу (максимально — 200 мг/добу) або у вигляді пульс-терапії в дозі 15 мг/кг/добу. Перші 3 курси пульс-терапії проводять з інтервалом 2 тиж, а наступні — через 3 тиж. Після досягнення ремісії (через 3–6 міс) дозу циклофосфаміду поступово знижують на 1,5 мг/кг/добу. При призначенні циклофосфаміду необхідно контролювати рівень лейкоцитів у периферичній крові, який має бути не нижчим 3–3,5•10⁹/л, нейтрофілів — 1–1,5•10⁹/л. На початку лікування контроль необхідно проводити через день, після стабілізації рівня лейкоцитів — не рідше ніж 1 раз на 2 тиж. При нирковій недостатності (креатинін >0,17 ммоль/л) і в осіб літнього віку доза циклофосфаміду має бути зниженою на 25–50%. Застосування циклофосфаміду більше 6 міс часто викликає побічні реакції (респіраторну патологію з морфологічними симптомами ураження легень).

Для підтримувальної терапії застосовують азатіоприн у дозі 1,5–2 мг/кг/добу або метотрексат (12,5–20 мг/тиж). Терапію ГК й цитостатиками доцільно проводити протягом не менш ніж 12 міс після досягнення ремісії.

При швидкопрогресуючому ураженні нирок проводять ескалаційну терапію. Призначають 7–10 процедур плазмаферезу протягом 14 днів (видалення плазми в обсязі 60 мл/кг маси тіла із заміщенням її рівнозначним обсягом 4,5–5% людського альбуміну) у комбінації з пульс-терапією метилпреднізолоном у дозі 15 мг/кг/ добу і циклофосфамідом у дозі 10 мг/кг/добу. Після пульс-терапії призначають в/в імуноглобулін у дозі 0,2–2 г/кг протягом 5 днів (можливе одноразове введення в дозі 2 г/кг).

При обмеженому ураженні судин і відсутності ознак прогресування захворювання призначають середні дози ГК (преднізолон 40–60 мг/добу) протягом 30–45 днів, при досягненні клінічно-лабораторного ефекту дозу поступово знижують до підтримувальної.

При рефрактерному перебігу, АНЦА-асоційованому варіанті призначають одну із наступних схем терапії: ГК з ритуксимабом або ГК з мофетилмікофенолатом або ГК з лефлуномідом, або ГК с інфліксимабом. В якості підтримувальної терапії в цьому випадку призначають ГК або ГК з ритуксимабом.

Також використовують лімфоцитаферез, імуносорбцію, проводять симптоматичну терапію.

Прогноз

Прогноз в основному зумовлений тяжкістю ураження нирок, рідше причиною смерті є легеневі кровотечі, інфекційні ускладнення, пов’язані із проведеною терапією. За умови застосування ГК і цитостатиків (циклофосфамід) 5-річна виживаність становить >65%.

Церебральний ангіїт (нейроваскуліт)

Церебральний ангіїт — захворювання, в основі якого лежить гранулематозне запалення дрібних і середніх артерій мозку. Синонімами терміну «церебральний ангіїт» є «ізольований ангіїт ЦНС», «первинний васкуліт (ангіїт) ЦНС», «ідіопатичний васкуліт (ангіїт) ЦНС».

Морфологія

При гістологічному дослідженні біоптатів виявляють запалення судин, лейкоцитарну інфільтрацію з переважанням лімфоцитів, нерідко — гранульоми, що свідчить про проліферативний характер запалення.

Епідеміологія

Ця форма васкуліту належить до рідкісних захворювань. Вік пацієнтів варіює від 7 до 70 років, частіше захворювання розвивається в період 40–60 років. Чоловіки і жінки захворюють однаково часто.

Етіопатогенез

У більшості випадків хвороби причина її невідома. У деяких хворих виявляють цитомегаловіруси, вірус Variolla zoster, піогенні бактерії. Визначено зв’язок з сифілісом, лімфогранулематозом. При люмбальній пункції у хворих реєструють ознаки хронічного менінгіту.

Клінічна картина

Захворювання дебютує сильним головним болем, вогнищевою неврологічною симптоматикою, парезами, фокальними епілептичними нападами, прогресуючим спастичним парапарезом, порушеннями чутливості. Основні прояви васкуліту включають: персистуючий сильний головний біль; порушення свідомості; психічні порушення; полівогнищеву неврологічну симптоматику; епілептичні напади. Захворювання характеризується одним із представлених нижче синдромів (табл. 21.27).

Таблиця 21.27

Синдроми, які проявляються при церебральному ангіїті

Нерідко уражаються черепні нерви. Багатовогнищеве ураження призводить до деменції з психотичними та маніакальними станами, зрідка — до паркінсонізму. Іноді переважають симптоми хронічного менінгіту або ураження спинного мозку. Виникають гострі порушення мозкового кровообігу, субарахноїдальні крововиливи. Периферична нервова система не уражається.

Перебіг захворювання гострий (з летальним наслідком протягом 1 року), підгострий або хронічний. При хронічному перебігу клінічні симптоми хвороби розвиваються в одних випадках поступово, в інших — після тривалого субклінічного перебігу настає різке загострення. Як правило, ознак ураження інших органів немає.

Діагностика

Зміни, які виявляють при лабораторному та інструментальному обстеженні хворих, наведено в табл. 21.28.

Таблиця 21.28

Зміни, які виявляють при лабораторному та інструментальному обстеженні хворих на церебральний ангіїт

Чутливість комбінації дослідження спинномозкової рідини та МРТ становить 100%.

Діагностичні критерії ізольованого ангіїту ЦНС за Moore (1989) наведено в табл. 21.29.

Таблиця 21.29

Діагностичні критерії ізольованого ангіїту ЦНС (за: Moore R.A., 1989)

Діагноз встановлюють (верифікують) на підставі результатів церебральної ангіографії та біопсії тканини мозку і мозкових оболонок. Також виключають інші причини стенозування мозкових артерій. У цілому діагностика хвороби є надзвичайно тяжкою, особливо у осіб похилого віку. Діагноз виключається у тому випадку, коли відзначають нормальна картина МРТ за відсутності змін спинномозкової рідини. Обов’язковою для підтвердження діагнозу є ангіографія, яка виявляє мультисегментарне звуження або оклюзію судин з постстенотичним розширенням, сповільнене виведення контрасту, наявність численних судинних анастомозів. Слід враховувати, що у 10–30% хворих ангіографія не виявляє змін. Діагностиці ангіїту мало сприяє МР-ангіографія, оскільки вона майже не виявляє змін в дрібних артеріях. При мультифокальному або дифузному ураженні мозку, яке розвинулося підгостро, завжди слід думати про ізольований ангіїт ЦНС.

Диференціація

Його диференціюють з великою кількістю захворювань:

• гострі порушення мозкового кровообігу;
• розсіяним склерозом;
• епілепсією;
• пухлинами головного мозку;
• абсцесом мозку;
• менінгітом;
• тромбоемболією;
• системними васкулітами (ВП, ГКА, артеріїтом Такаясу);
• СЧВ;
• первинним АФС;
• туберкульозом;
• саркоїдозом;
• токсоплазмозом.

Лікування

До препаратів, що дозволяють досягти ремісії, належать ГК і циклофосфамід (їх поєднання). Преднізолон (1 мг/кг/добу) і циклофосфамід (2 мг/кг/добу) застосовують протягом 3–12 міс з подальшим зниженням дози препаратів протягом 6 міс до підтримувальних (до 20 мг). При стабільному стані циклофосфамід відміняють після завершення 1 року лікування. При тяжкому гострому початку захворювання лікування починають з 3-денної пульс-терапії метилпреднізолоном або 3 процедур плазмаферезу. Надалі призначають преднізолон у поєднанні з азатіоприном (2 мг/кг/добу). У процесі лікування повторюють дослідження спинномозкової рідини та МРТ. Під час лікування кількість лейкоцитів в крові не має зменшуватися нижче 4000/мкл. При передчасній відміні терапії виникають рецидиви хвороби. Адекватна терапія дозволяє досягти повного одужання або тривалої ремісії.

Прогноз

Іноді виникають спонтанні ремісії. У цілому прогноз несприятливий, особливо за відсутності лікування та у випадку гострого перебігу хвороби.

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера — захворювання, що характеризується гранулематозним запаленням респіраторного тракту (верхніх і нижніх відділів), некротизуючим васкулітом, що уражує судини дрібного та середнього калібру (капіляри, венули, артеріоли, артерії), некротизуючим гломерулонефритом. Для цього захворювання характерно:

• наявність некротизуючого артеріїту, що уражує дихальну систему і нирки;
• виразкування слизової оболонки носових пазух, носоглотки, гортані, трахеї;
• розвиток некротичних гранульом з ділянками некрозу, що нагадують географічну карту;
• ураження нирок у вигляді гломерулонефриту (з утворенням півмісяців);
• виявлення у 70% пацієнтів цитоплазматичних АНЦА;
• швидке прогресування хвороби за відсутності лікування, розвиток ниркової недостатності;
• висока ефективність циклофосфаміду.

Код за МКХ-10

М31.3 Гранулематоз Вегенера.

Епідеміологія

Поширеність захворювання становить 1–3 випадки на 100 тис. населення. Вважають, що гранулематоз Вегенера розвивається рідше, ніж СЧВ, РА, РПМ, скроневий артеріїт. Середній вік хворих — близько 40 років. Чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою.

Етіологія

У генезі та загостренні хвороби етіологічну роль відводять інфекції. Як можливі етіологічні чинники розглядаються Mycobacterium avium, Chlamydia, Helicobacter pylori, віруси гепатиту В і С, Herpes zoster, цитомегаловіруси, вірус Епштейна — Барр. Розвитку гранулематозу Вегенера часто передує бактеріальна інфекція верхніх дихальних шляхів. Визначається асоціація з парвовірусом В19 і стафілококами. Наслідком інфекції є імунне і токсичне ушкодження ендотеліоцитів, інших судинних структур. Тригерну роль відіграє гіперчутливість до антибіотиків, туберкулостатиків і противірусних засобів. Некротизуючий васкуліт з ерозивно-виразковим ураженням верхніх дихальних шляхів може виникнути після прийому сульфаніламідів, антибіотиків, протитуберкульозних засобів, дифенілгідантоїну, введення протиправцевої сироватки, тривалого прийому наркотиків (лікарські засоби — гаптени — при поєднанні з білками організму стають антигенами). Значення має також ідіосинкразія до сироваток, вакцин.

Патогенез

Патогенез також залишається значною мірою невідомим. Припускають надходження через верхні дихальні шляхи якогось антигена, що викликає розвиток гранулематозного запалення внаслідок алергічної реакції уповільненого типу. Роль імунних комплексів, які виявляють в крові та судинній стінці деяких хворих, не доведена. Не доведено також етіологічну роль антитіл до цитоплазми нейтрофілів (протеази-3), які визначають у крові хворих. Немає пояснень тому факту, що в змивній рідині з трахеобронхіального дерева переважно знаходять нейтрофіли (при інших гранулематозних захворюваннях — лімфоцити).

Патоморфологічні зміни

У стінках дрібних артерій і вен, а також в оточуючих тканинах виявляють запальні гранульоми. Некротичний васкуліт, гранульоми, порожнини утворюються в тканині легень. Внаслідок запалення, фіброзу і рубцювання розвивається обструкція бронхів. Гранулематозне запалення і некроз (з васкулітом або без) відмічають в слизових оболонках верхніх дихальних шляхів, додаткових пазухах носа, носоглотці. У нирках гранульоми виникають рідко, спочатку з’являються морфологічні ознаки вогнищевого гломерулонефриту, а потім екстракапілярного. Гранульоми в травному тракті та дихальних шляхах некротизуються (у них мало клітин фібробластичного ряду), у печінці й нирках — рубцюються. У слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів розвивається гранулематозне запалення, васкуліт і некроз тканин (табл. 21.30).

Таблиця 21.30

Морфологічні зміни у верхніх дихальних шляхах при гранулематозі Вегенера

У тканині легені виникає запальний процес, який розвивається гостро або хронічно (табл. 21.31).

Таблиця 21.31

Характер запального процесу в легенях при гранулематозі Вегенера

Гостре запалення переходить в хронічне гранулематозне. Як правило, у більшості хворих із гранулематозом Вегенера реєструють як гостре, так і хронічне запалення з переважанням одного з них. Вогнища гострого та хронічного запалення розсмоктуються без утворення рубця або з відкладенням в цих ділянках колагену.

При гістологічному дослідженні легень виявляють характерну тріаду ознак: некротичні поліморфно-клітинні гранульоми, васкуліт, вогнища некрозу (табл. 21.32).

Таблиця 21.32

Тріада морфологічних ознак в легенях при гранулематозі Вегенера

У легенях бронхіальні артерії та вени уражуються більшою мірою, ніж судини легеневих артерій та легеневих вен. Процес розвивається білатерально, локалізується переважно в середніх та нижніх відділах легень, де виникають інфільтрація, геморагічні інфаркти, наявні порожнини розпаду (часто інфіковані). Крім гострого деструктивного процесу, розвивається пневмосклероз, адгезивний плеврит. У мікроциркуляторному руслі, у тому числі в альвеолярній тканині легень, виявляють капілярити, венуліти. Вони можуть супроводжуватися деструкцією, геморагічною інфільтрацією тканин. Відзначають ураження артерій середнього та дрібного калібру у вигляді мукоїдної дезорганізації сполучної тканини, фібриноїдного некрозу стінок з наступним склерозом та стенозуванням. Внаслідок деструкції стінок судин розвиваються аневризматичні розширення, які призводять до кровотеч. Таким чином, ураження судин носить системний характер із залученням вен усіх калібрів. У верхніх дихальних шляхах, бронхах, легенях виникають множинні артеріїти, панфлебіти, тромбофлебіти. При інфікуванні розвиваються септичні флебіти з гнійним розплавленням стінок.

Класифікація

Клінічну класифікацію гранулематозу Вегенера наведено в табл. 21.33.

Таблиця 21.33

Клінічна класифікація гранулематозу Вегенера (АРУ, 2004)

Умовно виділяють локальну, обмежену і генералізовану форми хвороби (табл. 21.34).

Таблиця 21.34

Умовні форми гранулематозу Вегенера

Клінічна картина

Основні клінічні прояви гранулематозу Вегенера включають класичну тріаду:

• виразково-некротичні зміни у верхніх дихальних шляхах, трахеї та бронхах;
• ураження легень;
• ураження нирок.

Але можливе ураження (гранулематозне запалення, васкуліт, васкуліт + гранулематозне запалення) будь-якого іншого органа.

Характерні скарги пацієнтів із гранулематозом Вегенера:

• закладеність носа;
• стійкий нежить із серозно-кров’яними або гнійними виділеннями;
• носові кровотечі;
• біль у ділянці додаткових пазух;
• охриплість голосу;
• кашель із виділенням значної кількості гнійно-кров’яного мокротиння;
• підвищена температура тіла.

На початку хвороби розвивається ураження верхніх дихальних шляхів і легень, а в надалі приєднується ураження нирок. Рідше захворювання починається з виразкового стоматиту, ураження очей, вух. У дебюті захворювання відзначають ряд характерних проявів:

• виразково-некротичні ураження слизової оболонки носа, додаткових пазух, іноді — ротової порожнини;
• риніт, пансинусит (закладеність носа і сухість слизової оболонки переходять у стійкий нежить);
• серозно- або гнійно-кров’яні виділення з носа;
• носові кровотечі;
• порушення носового дихання, нюху;
• звуження носових ходів;
• перфорація носової перегородки;
• сідлоподібна деформація носа.

При огляді хворих виявляють сухі або гнійно-кров’яні кірочки на слизовій оболонці носа, набряклість спинки носа, біль при постукуванні пальцем у проекції додаткових пазух. Можливе виявлення виразкового стоматиту, глоситу, хейліту, а також однобічного екзофтальму (ураження орбіти), гнійного отиту.

Дещо пізніше, ніж ураження носа, ротової порожнини, розвивається виразково-некротичне ураження слизової оболонки глотки, гортані, трахеї, бронхів. З’являється охриплість голосу, біль у горлі, кашель із виділенням кров’яного мокротиння, кровохаркання. У разі розвитку стенозу гортані та трахеї виникає стридорозне дихання.

Генералізованого характеру патологічний процес набуває через декілька тижнів або місяців від початку хвороби. Уражуються легені і нирки, з’являється задишка, біль в грудній клітці. Бронхіт (іноді — бронхіальна астма), що розвивається, сприяє формуванню легеневого серця. При ураженні легень не відзначають повної відповідності між фізикальними проявами і рентгенологічними даними: рентгенологічні зміни виявляють у 100% пацієнтів, а фізикальні — тільки у 50%. Рентгенологічно визначаються:

• множинні вогнищеподібні тіні;
• тонкостінні порожнини;
• інфаркти легень;
• ателектази;
• плеврит.

Порожнини в тканині легень, що виникають внаслідок розпаду, можуть інфікуватися бактеріями і грибами. Клінічні варіанти ураження легень і відповідні морфологічні та рентгенологічні еквіваленти наведено в табл. 21.35.

Таблиця 21.35

Клінічні варіанти ураження легень і відповідні морфологічні та рентгенологічні еквіваленти

Можуть виникати легеневі кровотечі, збільшення лімфатичних вузлів середостіння, бронхоплевральні нориці. На КТ виявляють потовщення стінок бронхів (сегментарних, субсегментарних), міжальвеолярних перегородок, ателектази, стенози бронхів, трахеї, гортані. Знижується дифузійна здатність легень, порушується їх функція як за обструктивним типом (більш ніж в 50% випадків), так і рестриктивним (у 30–40% пацієнтів). Часто виникає колапс бронхів, пневмонія (постобструктивна), у 20% випадків прогресує легенева недостатність як результат фіброзу і пневмоніту, викликаних циклофосфамідом. У бронхоальвеолярному лаважі в активну фазу гранулематозу Вегенера виявляють макрофаги, нейтрофіли, еозинофіли, при помірній активності — лімфоцити (CD4+Th1-клітини), у разі альвеолярних геморагій (субклінічних, дифузних) — сидерофаги.

Симптоматика ураження нирок у хворих із гранулематозом Вегенера

У більшості хворих клінічні симптоми ураження нирок повністю відсутні, але наявні зміни в аналізах сечі (гематурія, піурія, протеїнурія, циліндрурія). Клінічні прояви виявляють у 15% пацієнтів. За відсутності нефропатії говорять про локальну (обмежену) форму гранулематозу Вегенера.

Варіанти ураження нирок при гранулематозі Вегенера:

• вогнищевий сегментарний некротичний гломерулонефрит;
• дифузний гломерулонефрит;
• гломерулонефрит з «півмісяцями»;
• некротичний гранулематозний васкуліт ниркових судин;
• розвиток гострої та хронічної ниркової недостатності при тяжкому ураженні нирок.

Ураження нирок у хворих на гранулематоз Вегенера не супроводжується підвищенням артеріального тиску.

Загальну характеристику клінічних проявів гранулематозу Вегенера наведено в табл. 21.36.

Таблиця 21.36

Клінічні прояви гранулематозу Вегенера

У літературі є повідомлення про ураження в деяких випадках легеневої артерії, молочних залоз, привушних слинних залоз, шийки матки, піхви, яєчок, сечового каналу. Поява лихоманки у хворих на гранулематоз Вегенера зумовлена як гранулематозним запаленням, яке супроводжується посиленим синтезом цитокінів, так і приєднанням вторинної інфекції. Частоту клінічних проявів при гранулематозі Вегенера наведено (за: Malyak M., 1999) в табл. 21.37.

Таблиця 21.37

Частота клінічних проявів при гранулематозі Вегенера

Порушення в нервовій системі відзначають у 33% пацієнтів, РФ виявляють у 50–60% випадків.

Характерні бактеріальні ускладнення у хворих на гранулематоз Вегенера наведено в табл. 21.38.

Таблиця 21.38

Бактеріальні ускладнення у хворих на гранулематоз Вегенера

Слід враховувати, що циклофосфамід викликає розвиток легеневого фіброзу.

Діагностика

Діагностичні критерії гранулематозу Вегенера наведено в табл. 21.39.

Таблиця 21.39

Діагностичні критерії гранулематозу Вегенера (ACR, 1990)

Установити діагноз дозволяє наявність у хворого 2 і більше будь-яких критеріїв (чутливість — 88%, специфічність — 92%).

Зміни лабораторних показників

Відзначають неспецифічні зміни: нейтрофільний лейкоцитоз, тромбоцитоз, нормохромну анемію, підвищення показника ШОЕ, СРБ, зниження вмісту в крові альбуміну і підвищення — ЦІК (у окремих хворих), гамма-глобулінів (переважно за рахунок імуноглобуліну A), появу РФ. Для гранулематозу Вегенера не характерна лейкопенія і тромбоцитопенія, що слід враховувати при проведенні диференційної діагностики. Істотно не змінюється рівень комплементу в крові. Серологічним маркером хвороби є АНЦА до протеїнази-3. Їх визначення має основне значення для діагностики і оцінки активності гранулематозу Вегенера. Майже в усіх хворих на дану патологію визначають цитоплазматичні АНЦА і тільки у деяких — перинуклеарні. Цитоплазматичні АНЦА відображають присутність в крові антитіл до протеїнази-3. Титр цитоплазматичних АНЦА відповідає ступеню активності гранулематозу Вегенера в 60% випадків, він підвищується при загостренні хвороби і не змінюється при приєднанні гострих інфекцій.

Частоту виявлення цитоплазматичних АНЦА при васкулітах наведено в табл. 21.40 (Вест С.Дж., 1999 (ред.)).

Таблиця 21.40

Частота виявлення АНЦА при васкулітах

Слід зазначити, що виявлення цитоплазматичних АНЦА є характерним для обмеженої кількості захворювань. Водночас перинуклеарні АНЦА і атипові АНЦА (коли тип світіння визначити неможливо) зустрічаються при багатьох захворюваннях (СЧВ, РА, виразковий коліт, хвороба Крона, первинний склерозуючий холангіт та ін.).

Основа діагнозу гранулематозу Вегенера

Діагноз ґрунтується на наявності характерної клінічної картини (тріади), результатах біопсії (особливо тканин легень). Серологічні дослідження (визначення антитіл до протеази-3) малоінформативні, оскільки високий титр антитіл зберігається роками. Тільки у 66% хворих з 4-разовим підвищенням титру виникають рецидиви. Частіше усього біоптати для гістологічного дослідження беруть з уражених ділянок слизової оболонки назофарингеальної зони. У них виявляють ознаки васкуліту, паренхіматозного некрозу, гранулематозного запалення:

• фібриноїдний некроз судинних стінок (артерій, венул, капілярів), формування мікроабсцесів, дистрофію;
• периваскулярну лейкоцитарну інфільтрацію навколо некротичних вогнищ;
• гранульоми, що містять макрофаги, лімфоцити і гігантські багатоядерні клітини.

Найбільш інформативним є гістологічне вивчення біоптатів легень (табл. 21.41).

Таблиця 21.41

Інформативність інструментальних досліджень при гранулематозі Вегенера

Диференціація гранулематозу Вегенера

Досить складно диференціювати локальний та обмежений (лімітований) гранулематоз Вегенера. До захворювань, що супроводжуються розвитком легенево-ниркового синдрому, належать синдром Гудпасчера, МПА, синдром Черджа — Стросс, СЧВ, геморагічний васкуліт. Слід врахувати, що до розвитку гломерулонефриту може призвести пневмонія стрептококової та мікоплазмової етіології. Некротичними змінами на шкірі, в легенях, ураженням нирок можуть супроводжуватися лімфоми, пухлини підшлункової залози. Пухлини можуть індукувати імунні реакції, у тому числі пов’язані з АНЦА. Захворювання, з якими диференціюють гранулематоз Вегенера, наведено в табл. 21.42.

Таблиця 21.42

Захворювання, з якими диференціюють гранулематоз Вегенера

Досить складно диференціювати локальний та обмежений гранулематоз Вегенера. При проведенні диференційної діагностики визначають також титр антитіл до протеази-3. До захворювань, з якими диференціюють гранулематоз Вегенера, належать геморагічний васкуліт, стрептококова пневмонія з гломерулонефритом, ангіоцентрична злоякісна лімфома, лімфоматоїдний гранулематоз, саркоїдоз, туберкульоз, сифіліс, системні мікози, пухлини. Слід враховувати, що деструктивні процеси в дихальних шляхах можуть викликати пухлини, збудники сифілісу, туберкульозу, гриби, ліки (при інгаляціях). У таких випадках необхідно проводити культуральні дослідження. До числа захворювань, з якими необхідно диференціювати гранулематоз Вегенера, входять вторинні васкуліти і васкулопатії (табл. 21.43).

Таблиця 21.43

Вторинні васкуліти і васкулопатії

Для паранеопластических васкулітів характерний хронічний перебіг, схильність до тромбоемболічних ускладнень, резистентність до терапії. Їх найчастіше виявляють при новоутвореннях легень, органів травлення, нирок.

Необхідне проведення у дітей та дорослих диференційної діагностики хвороби Вегенера, а також МПА, пурпури Шенлейна — Геноха, СКВ з синдромом Гудпасчера. Нерідко у хворих із цим синдромом відзначають артралгії, міалгії, можливий розвиток церебрального васкуліту, двобічного ретиніту, увеїту. Першим проявом церебрального васкуліту може бути епілептичний статус, при цьому ураження головного мозку піддається дії імуносупресантів, зокрема циклофосфаміду. При синдромі Гудпасчера, який дебютував у дитячому віці, окрім анти-БМК-антитіл (базальна мембрана капілярів), знаходять у крові АНЦА. АНЦА визначаються не менш ніж у 20% хворих дорослих із синдромом Гудпасчера. Іноді діагностують «перехрещення» з гранулематозом Вегенера. Нерідко анти-БМК-антитіла в крові з’являються пізніше, ніж АНЦА, при цьому підвищується тяжість ураження легень і нирок. Формування синдрому Гудпасчера можливе при таких аутоімунних захворюваннях, як пурпура Шенлейна — Геноха, міастенія, виразковий коліт. При первинному біліарному цирозі анти-БМК-антитіла визначаються в крові одночасно з антимітохондріальними антитілами та антитілами до мієлопероксидази. Синдром Гудпасчера може одночасно асоціюватися з цукровим діабетом 2-го типу, макроглобулінемією Вальденстрема. Вважаємо за необхідне привести клінічну характеристику цього синдрому.

Приклад формулювання діагнозу

Гранулематоз Вегенера, хронічний перебіг, активність II ступеня. Ураження верхніх дихальних шляхів (риніт, синусити), слизової оболонки порожнини рота (виразково-некротичний стоматит), легенів (інфільтрація, порожнини, дихальна недостатність II ступеня), нирок (гломерулонефрит, хронічна ниркова недостатність II ступеня).

Основні принципи лікування

Лікування включає призначення імуносупресорів і ГК (табл. 21.44).

Таблиця 21.44

Принципи терапії пацієнтів з гранулематозом Вегенера імуносупресорами і ГК

Сьогодні широко застосовують азатіоприн і метотрексат, які у поєднанні з преднізолоном дозволяють досягти швидкої і повної ремісії. Особливості терапії при різних варіантах перебігу хвороби (за: Насонов Е.Л., 2005; 2010 (ред.)) представлено в табл. 21.45.

Таблиця 21.45

Терапія при різних варіантах гранулематозу Вегенера

Високі дози ГК ефективні на ранніх стадіях хвороби, при тяжкому ураженні нирок і легень лікування ними безуспішне. Більш ефективним є застосування комбінації ГК та імуносупресорів (азатіоприн, метотрексат), а найбільший ефект дає циклофосфамід. Слід враховувати, що циклофосфамід викликає ускладнення: у 43% пацієнтів розвивається цистит, у 5% — рак сечового міхура, у 2% — мієлодиспластичний синдром. Поєднане лікування цим препаратом та преднізолоном дозволяє контролювати хворобу. При запізнілому початку лікування навіть цей засіб може не попередити розвиток тяжкого дифузного гломерулонефриту з нирковою недостатністю. При швидкопрогресуючому та вкрай тяжкому перебігу гранулематозу Вегенера циклофосфамід вводять в/в (5–10 мг/кг/добу) протягом 2–7 днів, потім продовжують лікування per os. При досягненні клініко-лабораторної ремісії переходять на підтримувальну дозу 50–25 мг/добу тривалістю 12–18 міс. Контроль за ефектом лікування включає динаміку ШОЕ, рівня сироваткового креатиніну, його кліренсу, систематичне дослідження крові, кількості лейкоцитів. Розвиток лейкопенії вимагає негайного зниження дози циклофосфаміду. Для попередження геморагічного циститу хворим рекомендують випивати до 2,5 л рідини на добу. У випадку появи висипу на шкірі, ураження очей та серозних оболонок (особливо перикарду) призначають короткий курс преднізолону (30–40 мг/добу) у поєднанні з циклофосфамідом.

При розвитку субглоткового стенозу гортані проводять негайну трахеотомію або планову хірургічну корекцію — механічну або лазерну дилатацію трахеї, ларинготрахеопластику. У випадку гострої дихальної недостатності (внаслідок дифузних альвеолярних геморагій) проводять штучну вентиляцію легень.

Критерії ефективності лікування

Вони включають позитивну динаміку клінічних симптомів, поліпшення/нормалізацію лабораторних показників, у тому числі ШОЕ, СРБ, РФ, білкових фракцій.

Після досягнення ремісії рецидиви виникають у 50% випадків. Позитивним є той факт, що ремісії можна досягти знову. Про персистенцію активності гранулематозу Вегенера (BVAS/WEG — Birmingham vasculitis activity score/WEG) мова йде тоді, коли присутні клінічні прояви хвороби і не поглиблюються протягом 28 діб з моменту попереднього огляду. До віддалених ускладнень належать хронічна ниркова недостатність, стеноз гортані, туговухість, зниження слуху, деформація носа, хронічний синусит.

Прогноз

Нелікована хвороба Вегенера — смертельне захворювання, найбільш тяжке з групи системних васкулітів. Водночас сучасна терапія гранулематозу Вегенера забезпечує задовільний прогноз. У разі пізньої діагностики хворі помирають протягом першого року від легенево-серцевої і ниркової недостатності, приєднання інфекції. При генералізованій формі смерть хворих настає протягом 5 міс. При лікуванні циклофосфамідом і ГК 4-річна виживаність становить 93% (Насонов Е.Л., 2005), 5-річна — більше 75% (Насонов Е.Л., 2010 (ред.)). Тяжкі ураження органів можуть виникати і через тривалий час. Причиною смерті можуть бути також серцево-судинні катастрофи, злоякісні новоутворення (зокрема рак сечового міхура).

Хвороба Бехчета

Хвороба Бехчета — системний васкуліт, для якого характерним є ураження шкіри, слизової оболонки порожнини рота, статевих органів, очей, а також нервової системи.

Код за МКХ-10

М35.2 Хвороба Бехчета.

Епідеміологія

У Європі і США щорічно реєструють 6 випадків хвороби на 100 тис. населення, в Японії — 10, в Туреччині — 190. Середній вік початку захворювання становить близько 40 років, з однаковою частотою хворіють чоловіки і жінки.

Етіологія і патогенез

Вони не з’ясовані. Припускають інфекційний (вірусний) генез хвороби Бехчета, трапляються її епідемічні спалахи.

Патоморфологічні зміни наведено в табл. 21.46.

Таблиця 21.46

Патоморфологічні зміни при хворобі Бехчета

Класифікація

Клінічну класифікацію хвороби Бехчета представлено в табл. 21.47.

Таблиця 21.47

Клінічна класифікація хвороби Бехчета (АРУ, 2004)

Клінічна картина

У 25–75% пацієнтів першим проявом хвороби є афтозний стоматит. Афти розвиваються несподівано, локалізуються переважно на слизовій оболонці губ (не переходять за червону облямівку), ясен, щік і язика. Рідше уражуються піднебіння, мигдалики і глотка (на відміну від синдрому Рейтера або синдрому Стівенса — Джонсона). Афти мають жовтий колір в центрі та оточені віночком еритеми. Діаметр їх варіює від декількох міліметрів до 1,5 см. Виразки утворюють скупчення (кількість виразок може досягати 100) і заживають протягом 10 днів без утворення рубців. Появі виразки спочатку передує червона пляма, а потім бульбашка. Тривалість виразкового стоматиту становить від декількох днів до 1 міс. Він завершується утворенням невеликих рубців або проходить безслідно. Виразки схильні до рецидивування і різко болісні.

Комбінований афтоз

Йдеться про хворих, у яких немає системних проявів хвороби Бехчета, водночас спостерігається рецидивуюче афтозне ураження ротової порожнини і зовнішніх статевих органів або постійно наявні множинні афти на слизовій оболонці ротової порожнини. Слід врахувати, що ці ознаки можуть бути першим проявом хвороби Бехчета.

Частоту клінічних проявів наведено в табл. 21.48 (Enzenauer R.J., 1999).

Таблиця 21.48

Частота клінічних проявів при хворобі Бехчета

Особливості виразкового ураження статевих органів

Найчастіше уражуються мошонка і вульва, рідше — статевий член, слизова оболонка піхви, періанальні складки. На вигляд ці виразки аналогічні виразкам у ротовій порожнині, але глибші та залишають після себе рубці. Виразки у чоловіків відрізняються значною болісністю. При локалізації у піхві вони можуть бути безболісними. Можливі інші причини розвитку виразок на зовнішніх статевих органах (табл. 21.49).

Таблиця 21.49

Інші можливі причини розвитку виразок на зовнішніх статевих органах

Клінічні прояви з боку очей

До них належать передній/задній увеїт, кон’юнктивіт, виразка рогівки, папіліт зорового нерва й артеріїт. До сліпоти в основному призводить задній увеїт (в середньому сліпота розвивається через 4 роки від початку захворювання). Можливий розвиток гіпопіону — скупчення гною в передній камері ока, зміни кришталика, склоподібного тіла. Може розвиватися васкуліт сітківки. Необхідно враховувати, що гіпопіон реєструють при тяжкому увеїті, що асоціюється з HLA-B27. Увесь спектр очних уражень при хворобі Бехчета:

• іридоцикліт (частіше двобічний);
• увеїт;
• скупчення гною в передній камері ока (гіпопіон);
• глаукома;
• катаракта;
• хоріоретиніт;
• крововилив у склоподібне тіло;
• епісклерит;
• кератит, виразки рогівки;
• кон’юнктивіт;
• тромбофлебіт вен сітківки;
• інфаркти сітківки;
• неврит зорового нерва;
• втрата зору.

На ранній стадії хвороби Бехчета ураження очей (іридоцикліт, увеїт) не розвиваються, вони характерні для пізніших стадій.

Особливості артриту, що розвивається при хворобі Бехчета

Дуже часто виникають артралгії (частіше, ніж артрити), несиметричне ураження суглобів у вигляді мігруючого моно- або олігоартриту розвивається у 30–50% хворих. В основному до патологічного процесу залучаються колінні, гомілковостопні, ліктьові та променезап’ясткові суглоби, рідше уражуються плечові, кульшові, дрібні суглоби кистей і стоп, суглоби хребта. Можливий розвиток поліартриту, що нагадує перебіг РА, але ерозії суглобових поверхонь виникають вкрай рідко. У синовіальній рідині виявляються 5000–10 000 лейкоцитів в 1 мкл з переважанням нейтрофілів. Перебіг артриту підгострий (в більшості випадків суглобові прояви тривають не більше 3 міс) або хронічний, нерідко зустрічається сакроілеїт.

Шкірні прояви хвороби Бехчета. Відзначають гіперреактивність шкіри (патергія) на ін’єкцію або укол (що зв’язують з підвищеною хемотаксичною реакцією нейтрофілів), вугреподібний висип, папули, везикули, вузлики, вузлувату і багатоформну еритему. У 25–75% хворих через 48 год після підшкірного уколу стерильною голкою виникає еритематозна папула розміром більше 2 мм. Поява шкірного васкуліту характерна для раннього періоду хвороби, а надалі розвиваються його рецидиви. Шкірний висип переважно локалізується на гомілках.

Характер ураження судин. Ураження судин частіше зустрічається у чоловіків (4:1) і поєднується з вузлуватою еритемою. Основним судинним розладом при хворобі Бехчета є тромбоз вен. У пацієнтів виникає поверхневий тромбофлебіт нижніх кінцівок, у 30–40% спостерігаються тромбози глибоких вен кінцівок, верхньої та нижньої порожнистих вен, інтракраніальних судин. При цьому тромбоз глибоких вен часто поєднується з тробофлебітом поверхневих. Можливий розвиток синдрому Бадда — Кіарі.

Васкуліт частіше проявляється ураженням очей, ЦНС, легенів, нирок, але можуть уражуватися будь-які відділи судинної системи. При хворобі Бехчета можливий розвиток тромбозів великих вен і артерій з утворенням артеріальних аневризм. Відзначають формування тромбів в судинах, закупорку порожнистих, воротної та печінкових вен. Ураження артерій становить 12% від усіх судинних проявів, основним його типом є утворення аневризм (у 75% випадків). Аневризми артерій малого кола кровообігу, що розвиваються, можуть бути причиною смертельної кровотечі. Патологічний процес розвивається в судинах будь-якої локалізації та калібру, у тому числі коронарних. Найчастіше піддаються ураженню аорта, легенева, стегнова, підколінна, підключична та загальні сонні артерії. Можливий розрив аневризм аорти і легеневої артерії. Морфологічно в аневризматичних ділянках виявляються ознаки активного запалення. В уражених ділянках судин гістологічно виявляють периваскулярну інфільтрацію лімфоцитами і плазматичними клітинами, набряк і проліферація ендотелію, руйнування еластичної мембрани, дегенерацію середньої оболонки, васкуліт vasa vasorum. Призначення ГК й імуносупресивної терапії супроводжується зменшенням розмірів аневризм. Ураження артерій проявляється через 3–8 років від початку хвороби, тобто розвивається пізно. Гістологічні ознаки васкуліту знаходять в біоптатах шкіри, м’язів, кишечнику, серця. Прояви системного васкуліту, які виникають на пізніх стадіях хвороби Бехчета, наведено в табл. 21.50.

Таблиця 21.50

Прояви системного васкуліту на пізніх стадіях хвороби Бехчета

Неврологічні прояви хвороби Бехчета. Неврологічні прояви виникають у 20–40% хворих і можуть бути першим проявом хвороби. До них належать головний біль (у 52% хворих), атаксія внаслідок ураження мозочка, менінгоенцефаліт (у 28%), геміплегія/парапарез, паралічі черепних нервів (16%), псевдобульбарні паралічі, судомні напади (13%), екстрапірамідні симптоми, порушення зору (Enzenauer R.J., 1999). Загострення неврологічної симптоматики відзначають під час чергової хвилі виразкового ураження ротової порожнини і зовнішніх статевих органів, суглобового синдрому. Ураження ЦНС нагадує розсіяний склероз або васкуліт. Наслідком мультифокального ураження може бути псевдобульбарний параліч, когнітивні та емоціональні розлади. При гострому розвитку хвороби виникають сплутаність свідомості, часто спостерігається біль за типом мігрені та при напруженні. Зрідка причиною головного болю є серозний менінгіт, доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія, тромбоз венозних синусів. Про інсульт свідчить раптова поява геміпарезу, афазії, геміанопсії. Причиною його буває тромбоз мозкових вен, оклюзія мозкової артерії. Зрідка розвивається сенсомоторна поліневропатія, множинна мононевропатія. Тяжке ураження ЦНС, що розвивається через 1–7 років від початку хвороби, призводить до смерті 40% хворих.

Ураження, що належать до MAGIC-синдрому. До нього відносять поєднання рецидивуючого поліхондриту з хворобою Бехчета (MAGIC-синдром — виразкове ураження рота і зовнішніх статевих органів із запаленням хряща — mouth and genital ulceration with inflamed cartilage).

Діагностика

Зміна лабораторних показників при хворобі Бехчета. Специфічних змін немає. У плазмі крові в період загострення підвищується вміст імуноглобулінів (IgG, IgA, IgM), СРБ, α2-глобулінів, відзначається лейкоцитоз, збільшення ШОЕ. У лікворі за наявності неврологічної симптоматики підвищується вміст білка і клітин (в основному лімфоцитів). У 55–85% визначається HLA-B5.

Основою діагнозу є клінічні прояви хвороби. Діагностичні критерії хвороби Бехчета наведено в табл. 21.51.

Таблиця 21.51

Діагностичні критерії хвороби Бехчета (Міжнародна група з вивчення хвороби Бехчета, 1990)

Чутливість і специфічність цих діагностичних критеріїв становить відповідно до 95 і 98%.

Про наявність хвороби Бехчета можуть свідчити: підшкірний тромбофлебіт/тромбоз глибоких вен; епідидиміт; артеріальна оклюзія і/або аневризми; ураження ЦНС; артралгії/артрит; хвороба Бехчета у родичів; ураження травного каналу.

Діагностуванню хвороби Бехчета можуть сприяти наступні прояви:

• хвороба Бехчета у родичів;
• тромбофлебіт підшкірних вен;
• тромбоз глибоких вен;
• артеріальна оклюзія та/або аневризми;
• ураження ЦНС;
• артралгії/артрити;
• ураження ШКТ;
• епідидиміт.

Диференціація хвороби Бехчета. Слід проводити диференціацію з хворобою Крона, СЧВ, синдромом Рейтера, системними васкулітами. Афтозний стоматит може розвиватися у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику, целіакією, дефіцитом вітаміну В12, фолієвої кислоти, заліза. У більшості випадків причина афтозного стоматиту залишається невідомою.

Слід зазначити, що А.С. Фаучі відносить хворобу Бехчета до так званих змішаних васкулітів. У цю групу він включив також вузлувату еритему, синдром Когана, стійку припідняту еритему, хворобу Ілза. Вузлувата еритема — це розповсюджене захворювання, яке вважають проявом гіперчутливості при ряді інших патологічних станів. Вона проявляється болісним вузлуватим ураженням дерми та підшкірних тканин. Синдром Когана характеризується інтерстиціальним кератитом у поєднанні з вестибулослуховими симптомами. Хвороба може бути зумовлена системним васкулітом, який уражує судини різного калібру, а також клапан аорти. Стійка припіднята еритема — хронічне шкірне захворювання невідомої етіології (припускають зв’язок хвороби зі стрептококовою інфекцією), яке характеризується розвитком постійних червоних, пурпурових, жовтуватих папул, плям, вузликів. Вони розташовуються симетрично на розгинальній поверхні кінцівок. При дослідженні біоптатів виявляють лейкоцитокластичний васкуліт, запалення венул з лейкоклазією в поєднанні з вираженим запальним інфільтратом дерми. Хвороба Ілза являє собою ретинальний васкуліт, на який хворіють переважно чоловіки на другому-третьому десятилітті життя. Хвороба характеризується синдромом рецидивуючих крововиливів у сітківку ока та склоподібне тіло.

Приклад формулювання діагнозу

Хвороба Бехчета, хронічний перебіг з ураженням шкіри і підшкірної клітковини (вузлувата еритема), слизових оболонок (виразковий стоматит, увеїт, афти на статевих органах), суглобів (поліартрит з ураженням колінних суглобів, недостатність функції суглобів I ступеня), нервової системи (поліневропатія).

Лікування

Рекомендації EULAR з лікування при хворобі Бехчета наведено в табл. 21.52.

Таблиця 21.52

Рекомендації EULAR з лікування пацієнтів з хворобою Бехчета