Цитомегаловірусна інфекція

Содержание

Цитомегаловірусна інфекція (цитомегалія) — інфекційне захворювання, яке спричинюється герпесвірусом 5-го типу і характеризується різноманітними клінічними формами — від безсимптомної до тяжкої генералізованої з ураженням багатьох органів та перебігом — від гострого до хронічного.

Перше повідомлення про цитомегаловірусну інфекцію (ЦМВІ) відноситься до 1882 р., коли німецький патологоанатом H. Ribbert під час цитоскопії осадів слини та сечі вперше виявив характерні для цієї інфекції клітини — цитомегали. Ці трансформовані клітини мають велике ядро з вузьким обідком цитоплазми, у зв’язку з чим вони отримали назву «пташине око» або «совине око». У 1921 р. E. Goodpasture та F. Talbot встановили специфічність гігантоклітинного метаморфозу і запропонували назвати захворювання цитомегалією. Збудник ЦМВІ вперше був виділений у 1956 р. M. Smith та W. Rowe. У 1967 р. ЦМВІ як окрема нозологічна одиниця була внесена до Міжнародної номенклатури ВООЗ.

Етіологія

Збудником ЦМВІ є Cytomegalovirus hominis, який належить до родини Herpesviridae, підродини β-Herpesviridae. Вірус містить ДНК, має діаметр 120–200 нм, добре культивується в культурі фібробластів ембріона людини. Збудник цитомегалії термолабільний: інактивується при температурі 56 °С, тривалий час зберігається при кімнатній температурі, швидко втрачає інфекційні властивості при заморожуванні (–20 °С), чутливий до дії ефіру та дезінфекційних розчинів. Вірус має 3 серотипи.

Епідеміологія

ЦМВІ належить до числа найбільш поширених захворювань людини. Результати багатьох досліджень свідчать про те, що від 40 до 100% населення земної кулі мали контакт з ЦМВ. Частота виявлення анти-ЦМВ-антитіл підвищується з віком. Специфічні антитіла виявляють у 30–70% дітей віком до 2 років, у 50–80% осіб у віці 15–19 років і практично у 100% населення старше 50 років.

Інфікованість ЦМВ вище в країнах, які розвиваються, та серед населення з низьким рівнем життя. В Африці кількість серопозитивних дітей дошкільного віку досягає 95–100%, у Великобританії та США — менше 20%.

Факторами передачі ЦМВ можуть бути практично всі біологічні субстрати та виділення, в яких міститься вірус: кров, слина, сеча, спинномозкова рідина, вагінальний секрет, сперма, амніотична рідина, грудне молоко. Потенційним джерелом інфекції є органи і тканини в трансплантології, а також кров та її продукти — в трансфузіології. Виходячи з цього, існують різні шляхи передачі ЦМВІ: повітряно-краплинний, статевий, вертикальний та парентеральний.

Основним джерелом зараження дітей є матері — носії ЦМВ. Трансплацентарне зараження плода можливе як у разі первинної інфекції у матері, так і внаслідок реактивації хронічної інфекції. Внутрішньоутробне інфікування плода ЦМВ у жінок з первинною інфекцією досягає 30–50%. При вторинній інфекції (реактивація латентно-персистуючої інфекції чи інфікування новим штамом ЦМВ серопозитивних жінок) ризик інфікування плода і розвиток тяжких форм ЦМВІ значно нижчі і не перевищують 2%. В інфікованих дітей перебіг природженої ЦМВІ переважно безсимптомний. Це зумовлено тим, що у жінок, які перенесли первинну інфекцію, формується анти-ЦМВ-імунітет, який захищає плід від тяжкої ЦМВІ. Під час пологів у дихальні шляхи плода можуть потрапити інфіковані навколоплідні води, також ЦМВ може проникнути через пошкоджені зовнішні покрови плода з вагінального секрету матері.

ЦМВІ є найбільш частою інфекцією, яка передається трансплацентарним шляхом. Частота внутрішньоутробного інфікування ЦМВ коливається від 1 до 3%. Під час пологів та після них інфікується ще 5–30% новонароджених. Лише у США щороку народжується до 40 тис. дітей, які інфіковані ЦМВ. Із них у 10% відзначають виражену клінічну симптоматику цитомегалії. Серед цих дітей 20% помирають ще у період новонародженості, а у 95% дітей, які залишилися живими, виявляють грубі порушення з боку життєво важливих органів.

ЦМВ реактивується та розмножується в статевих органах вагітних і по закінченні II триместру виділяється у цервікальний канал. Найбільш високий ризик інфікування дитини у III триместрі вагітності. У більшості хворих ЦМВІ перебігає в субклінічній формі, при цьому хворі можуть виділяти ЦМВ у навколишнє середовище протягом багатьох років.

Діти грудного віку (30–70%) часто інфікуються через грудне молоко, з якого ЦМВ виділяється у 30–40% серопозитивних матерів. Консервація та пастеризація молока значно знижують ризик інфікування ЦМВ.

ЦМВ був виділений з поверхні пластикових іграшок. Це означає, що іграшки можуть бути потенційним фактором поширення вірусу. Найбільш висока частота розвитку ЦМВІ відзначається у віці 1–2 роки, в період, коли діти починають ходити та гратися іграшками. В дитячих садках до 80% дітей інфіковані ЦМВ, а із числа тих, хто знаходяться вдома, інфіковані 40% дітей.

Джерелом інфекції для новонароджених та дітей молодшого віку можуть бути ятрогенні втручання. В країнах, де для переливань використовують цільну кров, питома вага донорів у поширенні ЦМВІ досягає 15%. В США та країнах Європи для переливань використовують тільки еритроцитарну чи тромбоцитарну масу, тому що ЦМВ у великій кількості міститься у лейкоцитах.

Є відомості, що заразитися іноді можна через слину під час поцілунків. Тому ЦМВІ називають «хворобою поцілунків».

Внаслідок інтенсивного розвитку трансплантології виник ще один шлях передачі інфекції — через інфіковані пересаджені органи чи кістковий мозок.

Патогенез

Вхідними воротами для ЦМВ в анте-, інтра- та постнатальний період можуть бути шкірні покриви плода, епітелій дихальних шляхів, травного тракту та геніталій. У місці інокуляції збудника глікопротеїди суперкапсиду ЦМВ взаємодіють з поверхневими білками уражених клітин. ЦМВ проникають у клітину, в ядрі якої відбувається реплікація ДНК та синтез білка. В результаті реплікативного циклу, який триває 4–5 діб, з клітин виділяються дочірні форми вірусу. Протягом 7–40 діб ЦМВ виявляють цитопатичний ефект. При цьому уражена клітина збільшується в розмірах, в ядрі утворюється велике включення, яке оточене світлим обідком. Під мікроскопом такі клітини нагадують совине око.

З місця інокуляції ЦМВ проникають у кров, зумовлюючи віремію. Через 4–6 тиж вірус починає виділятися з сечею, слиною, сльозами, спермою, вагінальним секретом, грудним молоком. Виділення може тривати від декількох місяців до багатьох років. У лейкоцитах крові (моноцити, лімфоцити), мононуклеарних макрофагах або в лімфоїдних органах ЦМВ можуть персистувати довічно. Деякі автори вказують на можливість розмноження ЦМВ у B-лімфоцитах.

Внаслідок віремії відбувається дисемінація ЦМВ до тканин різних органів, де також відбувається реплікація ЦМВ, яка супроводжується цитопатичним ефектом. На аутопсії ЦМВ-цитопатологію виявляють в клітинах слинних залоз, підшлункової залози, надниркових залоз, легенів, печінки, нирок, кишечнику. У новонароджених, які померли внаслідок природженої ЦМВІ, цитопатологічні зміни спостерігають також в полукружних канальцях, вестибулярній мембрані та інших структурах вуха, скроневій кістці, клітинах головного мозку. Цитомегали частіше утворюються в епітеліальній тканині, рідше — у сполучній, м’язовій та нервовій. Найбільшу їх кількість виявляють у вивідних протоках підшлункової та слинних залоз, в епітелії звивистих канальців нирок, у портальних жовчних протоках печінки, в епітелії епендими шлуночків головного мозку, нейронах субепендимної зони, легеневих альвеолах.

Клітинний метаморфоз супроводжується загальною реакцією з утворенням мононуклеарних інфільтратів та гранульом, вогнищевими некрозами. Кінцевий стан характеризується розвитком інтерстиціального та кістозного фіброзу, множинними кальцифікатами.

У формуванні протицитомегаловірусного імунітету беруть участь як неспецифічні фактори, так і специфічні імунні механізми. Найбільш дієвим захистом від ЦМВІ є утворення специфічних анти-ЦМВ-антитіл та специфічних клітин-кілерів (анти-ЦМВ Т-лімфоцитів). Специфічний імунітет при первинному контакті з ЦМВ формується протягом 14–28 днів, при вторинному контакті захисний рівень специфічного імунітету формується на 7–14-й день.

Під дією факторів імунного захисту ЦМВ «ховається» в клітинах, його реплікація уповільнюється або зовсім припиняється. Цей період називається станом персистенції. Активація збудника в майбутньому можлива в тих випадках, коли знижується активність специфічного імунітету. Цей процес називається реактивацією ЦМВІ. Ураження внутрішніх органів і розвиток генералізованих форм інфекції можливі тільки за умов неадекватної імунної відповіді (при імунодефіцитних станах у плода та новонародженого).

З виникненням первинної ЦМВІ у вагітної за відсутності специфічного імунітету відбувається інтенсивна реплікація ЦМВ, яка супроводжується віремією. З кров’ю через плацентарний бар’єр вірус проникає в організм плода, в якому активно реплікується. Це зумовлено відсутністю трансплацентарних анти-ЦМВ-антитіл та незрілістю імунітету у плода.

З реактивацією латентної інфекції в період вагітності специфічні анти-ЦМВ-антитіла суттєво стримують реплікацію вірусу, ступінь віремії та сприяють більш легкому перебігу ЦМВІ у плода, хоча не виключають виникнення різних порушень у стані здоров’я дитини в подальшому (сенсорна глухота, затримка психомоторного та розумового розвитку, мала мозкова дисфункція та інші неврологічні зміни).

ЦМВ прямо впливає на Т-лімфоцити. Найбільш виражені зміни відбуваються в субпопуляції хелперів/індукторів, рівень яких знижується, тоді як рівень супресорів/кілерів підвищується, а співвідношення CD4/CD8 й активність кілерів знижуються. Крім того, у порушенні імунної відповіді при ЦМВІ лежить порушення системи інтерлейкінів.

Клініка

Розрізняють природжену та набуту форми ЦМВІ.

Природжена ЦМВІ

Залежно від терміну вагітності, в якому відбулось інфікування ЦМВ, виникають різні ураження (бластопатії, ембріопатії та фетопатії).

При зараженні на 1–14-й день вагітності розвиваються бластопатії: загибель зародка, викидень або формування системної патології, подібної до генетичних захворювань.

При зараженні на 15–75-й день розвиваються ембріопатії: вади розвитку на органному або клітинному рівні (справжні вади) чи викидні. Серед вад розвитку: з боку ЦНС частіше відзначають мікроцефалію, мікрогірію, гідроцефалію, порушення архітектоніки головного мозку; з боку серцево-судинної системи — дефект міжшлуночкової та міжпередсердної перегородок, фіброеластоз ендокарда, вади розвитку клапанів аорти, легеневого стовбура. Можливе виникнення вад розвитку травного тракту, нирок, легенів, нижніх кінцівок та інших органів.

При зараженні на 76–180-й день вагітності розвиваються ранні фетопатії: запальні реакції з альтеративним та ексудативним компонентом і виникненням фіброзно-склеротичної деформації органів (хибні вади). Можливе переривання вагітності.

При зараженні з 181-го дня до пологів розвиваються різні фетопатії: маніфестні запальні реакції з ураженням різних органів і систем (гепатит, енцефаліт, тромбоцитопенія, пневмонія тощо).

Найбільш типовим симптомокомплексом клінічної картини природженої ЦМВІ є: тромбоцитопенічна пурпура (76%), жовтяниця (67%), гепатоспленомегалія (60%), мікроцефалія (53%), гіпотрофія (50%), недоношеність (34%), гепатит (20%), а також енцефаліт, хоріоретиніт, пневмонія, нефрит.

При інтранатальному інфікуванні перебіг захворювання в основному визначається особливостями преморбідного стану новонародженого (зрілість, доношеність, супутні захворювання та ін.). У недоношених, ослаблених дітей з обтяженим перинатальним анамнезом клінічна маніфестація ЦМВІ можлива вже на 3–5-му тижні життя.

Найбільш характерним для природженої ЦМВІ є ураження ЦНС. Рефлекси у новонароджених при цьому пригнічені, інколи спостерігаються розлади ссання та ковтання, синдром пригнічення. Часто виявляють ураження з боку черепних нервів з появою косоокості, ністагму, асиметрії обличчя. М’язова гіпотонія змінюється підвищенням тонусу м’язів кінцівок. З перших днів захворювання можливі судоми.

Під час обстеження цих дітей за допомогою методу ядерно-магнітно-резонансної томографії виявляють розширення бокових шлуночків мозку та субарахноїдального простору, оліго- та пахігірію, уповільнену та патологічну мієлінізацію, паравентрикулярні кісти, кальцифікацію речовини мозку. Найбільш тяжким ураженням ЦНС при ЦМВІ є енцефаліт, який виникає ізольовано чи на фоні генералізованої інфекції. Лихоманка при енцефаліті носить затяжний характер, температурна крива — неправильного типу чи хвилеподібна. Зміни з боку ЦНС характеризуються загальномозковими та вогнищевими симптомами. У всіх дітей відзначають підвищену судомну готовність — від сіпань до дифузних клоніко-тонічних судом. Тяжкість ураження може підвищуватися внаслідок крововиливів у мозок, які характерні для ЦМВІ. Частими проявами природженої ЦМВІ є сліпота та глухота.

Однією з характерних ознак природженої ЦМВІ є інтерстиціальна пневмонія з ураженням бронхів та бронхіол і розвитком перибронхіту, який не піддається традиційним методам лікування. У третини хворих уражаються нирки з можливим нефротичним синдромом.

У 90–97% дітей відзначають субклінічну форму природженої ЦМВІ. Але результати подовжених спостережень свідчать, що у 30–90% з них у найближчі 2–7 років розвиваються різні дефекти слуху, зору, зубів, розумова відсталість, епісиндром, відзначають розлади поведінки, погану успішність у школі. Зниження слуху може прогресувати до 3–4 років, а іноді навіть до шкільного віку. Вважають, що 1 на 1000 всіх випадків глухоти у дітей є наслідком внутрішньоутробної ЦМВІ. Природжений хоріоретиніт може мати рецидивуючий перебіг і призводити до втрати зору.

Набута ЦМВІ

Симптоми набутої ЦМВІ залежать від віку, шляху інфікування та стану імунітету хворого.

При інтранатальному та ранньому неонатальному інфікуванні клінічні ознаки хвороби виникають частіше через 1–2 міс після пологів. Захворювання може проявлятися ізольованим ураженням слинних залоз чи ураженням внутрішніх органів. У таких дітей з’являється млявість, яка періодично змінюється збудженням, адинамією, сонливістю, зригуваннями, блюванням, зменшенням маси тіла. У 20% хворих можливий розвиток гідроцефалії, спастичних паралічів. Усі ці діти відстають у фізичному та розумовому розвитку.

Залежно від провідного клінічного синдрому у дітей перших місяців життя умовно виділяють респіраторну, церебральну, абдомінальну, гепатобіліарну, ниркову, гематологічну форму. Також можуть бути ураження надниркових залоз, щитовидної залози, яєчників, яєчок, очей, шкіри.

У недоношених дітей, яким переливали інфіковану ЦМВ кров, спостерігають гепатоспленомегалію, інтерстиціальну пневмонію, жовтяницю, геморагічний синдром, тромбоцитопенію, анемію, атиповий лімфоцитоз. Такі ж симптоми можуть виникати у дітей раннього віку при інфікуванні через серопозитивну кров.

Захворювання, як правило, характеризується затяжним, рецидивуючим перебігом.

У дітей старшого віку ЦМВІ у 99% випадків має субклінічну форму. Найбільш частим проявом набутої ЦМВІ у дітей віком старших 1 року є мононуклеозоподібний синдром, який клінічно не відрізняється від інфекційного мононуклеозу, спричиненого вірусом Епштейна — Барр. Характерні слабкість, лихоманка до 39–40 °С, тонзилофарингіт, лімфаденопатія, гепатомегалія. Спленомегалія буває рідше, ніж при інфекційному мононуклеозі. Макулопапульозний висип може спостерігатися незалежно від призначення ампіциліну. Характерний лімфоцитоз з атиповими лімфоцитами. У 90% випадків відзначають підвищення активності трансаміназ крові, в 5% — підвищення рівня білірубіну. Мононуклеоз, спричинений ЦМВ, слід підозрювати в кожному випадку мононуклеозу з негативними результатами серологічного дослідження на вірус Епштейна — Барр.

Під час сероконверсії (перехід від серонегативності щодо ЦМВ до появи противірусних антитіл) може спостерігатися клініка гострого респіраторного захворювання у вигляді фарингіту, ларингіту, бронхіту.

Набута ЦМВІ може супроводжуватися ізольованим ураженням слинних залоз (частіше привушних, рідше підщелепних та під’язичкової). Перебіг сіалоаденіту може бути затяжним, рецидивуючим чи хронічним з розвитком фіброзу або склерозу строми слинної залози.

Характерним проявом ЦМВІ є інтерстиціальна пневмонія. В імунокомпетентних хворих вона має сприятливий перебіг, іноді виявити її можна тільки рентгенологічно. В імуноскомпрометованих пацієнтів пневмонія має тяжкий затяжний перебіг і становить загрозу для життя.

Початковим проявом ЦМВІ може бути гепатит. Він супроводжується нудотою, блюванням, гепатомегалією, незначним підвищенням активності печінкових ферментів у крові. Жовтяниця виникає рідко. Перебіг захворювання сприятливий. Однак в імуноскомпрометованих хворих внаслідок тривалої персистенції вірусу відзначено переродження епітелію жовчних проток і ендотелію судин печінки. Формуються цитомегалічні клітини, навколо яких розташовані запальні мононуклеарні інфільтрати. Цитомегалічні клітини злущуються, заповнюють просвіт жовчних проток, що призводить до внутрішньопечінкового холестазу. Такий гепатит має підгострий або хронічний перебіг з провідним холестатичним синдромом. Він супроводжується тривалою субіктеричністю шкіри та склер, гепатоспленомегалією, збільшенням прямої фракції білірубіну, незначним підвищенням активності трансаміназ крові, високим рівнем лужної фосфатази, холестерину при нормальній тимоловій пробі.

ЦМВІ може початися з гематологічних порушень: тромбоцитопенії, гемолітичної анемії.

У 11–23% хворих з синдромом Гієна — Барре та іншими периферичними нейропатіями виявляють серологічно підтверджену первинну ЦМВІ.

Рідко ЦМВІ в імунокомпетентної дитини проявляється ураженням ЦНС, але, на думку деяких дослідників, за умови достатнього рівня імунітету ЦМВ- енцефаліт не виникає.

При ЦМВ-енцефаліті відбуваються специфічні зміни клітин нейроглії, епендими шлуночків, ендотелію судин. Навколо них утворюються запальні інфільтрати, ділянки некрозу. Клінічно це проявляється як підгострий енцефаліт, який інколи має хвилеподібний рецидивуючий перебіг. Тяжкість перебігу процесу посилюється з виникненням крововиливів у мозок, інколи з проривом у субарахноїдальний простір. Зі зменшенням вираженості проявів хвороби зміни у головному мозку набувають продуктивного характеру, на місці некрозу відбувається гліозна проліферація, утворюються кальцифікати, які розташовані перивентрикулярно. Клінічно це супроводжується тяжкими резидуальними неврологічними порушеннями у вигляді тяжкого епісиндрому, спастичних парезів. Однак за умови своєчасного раннього лікування залишкових явищ вдається уникнути.

При ЦМВІ можливе полікістозне переродження підшлункової залози з клінічними симптомами панкреатиту або муковісцидозу. Не виключається виникнення вторинного цукрового діабету. Досить часто відбувається специфічний метаморфоз клітин епітелію звивистих канальців нирок, сечоводу, сечового міхура, надниркових залоз. Клінічно це проявляється інтерстиціальним нефритом, циститом, адреналовою недостатністю.

Хоріоретиніт, виявлений у дитини старшого віку, частіше є проявом активації природженої ЦМВІ, що свідчить про значну імуносупресію організму. Порушення зору, як правило, прогресуюче і необоротне, особливо при залученні у процес сітківки. Розвиток процесу можна призупинити шляхом призначення противірусної терапії.

У пацієнтів після хіміотерапії, променевої терапії, пересадки органів, при імунодефіцитах або ВІЛ-інфекції частота і тяжкість ЦМВІ підвищуються залежно від ступеня порушення клітинного імунітету. ЦМВІ у таких хворих має різноманітні клінічні прояви, в першу чергу енцефаліт, пневмонію, хоріоретиніт. Часто захворювання нагадує бактеріальний сепсис. Крім того, виникає значне ураження травного тракту у вигляді езофагіту, пептичної виразки шлунка та виразкового коліту.

Інвазія ЦМВ в організм дитини завжди супроводжується суттєвими змінами в системі імунної відповіді. В основі цих порушень лежать пошкодження ЦМВ системи інтерлейкінів, Т-хелперів, природних кілерів. Імунодепресія, зумовлена ЦМВ, може призвести до тяжкого, атипового перебігу бактеріальних інфекцій, а також їх генералізації.

Лабораторна діагностика

Лабораторна діагностика ЦМВІ грунтується на різних методах виявлення ЦМВ, його антигенів та специфічних антитіл.

Для виявлення ЦМВ і його антигенів використовують:

1. Традиційну ізоляцію вірусу на культурі клітин фібробластів ембріонів та диплоїдних клітин людини. Метод є достовірним, чутливим, але достатньо тривалим (2–3 тиж) і дорогим.
2. Прискорений метод культивування вірусу протягом 6 год з подальшим застосуванням моноклональних антитіл для виявлення ранніх антигенів.
3. Метод молекулярної гібридизації, ПЛР, які дозволяють виявити вірусну ДНК безпосередньо в зразках, що досліджуються.
4. Метод цитоскопії осадів слини, сечі, вмісту цервікального каналу, сперми, грудного молока, спинномозкової рідини, шлункового вмісту, який дозволяє виявити трансформовані за гигантським типом клітини з великим ядром та вузькою каймою цитоплазми. Цей метод є «найстарішим», але за неможливості проведення перших трьох, його застосування відіграє важливу роль у лабораторній діагностиці ЦМВІ.

Для виявлення ЦМВ-антитіл проводять:

1. Реакцію зв’язування комплементу (РЗК) — визначення сумарних антитіл. Метод недостатньо чутливий.
2. Імунофлюоресцентний аналіз — можна виявляти як анти-ЦМВ імуноглобуліни класів М і G, так і ЦМВ-антиген.
3. Імуноферментний аналіз (пероксидазний) — найбільш чутливий метод для виявлення антитіл класів М і G.
4. Твердофазний радіоімунологічний аналіз, який дозволяє достовірно визначити антитіла класів М і G.
5. ІБ — сучасний метод, що дозволяє найбільш точно оцінити співвідношення анти-ЦМВ-антитіл різних класів.
6. Метод точкової ДНК-гібридизації з використанням ДНК-зонда, міченого 32Р клонованого фрагмента ДНК ЦМВ.
7. Метод латекс-аглютинації для діагностики ЦМВІ (розробляється).

Протокол сучасної лабораторної діагностики гострої і хронічної ЦМВІ у дітей і дорослих включає три рівні досліджень:

Перший рівень (скринінговий): визначення специфічних антитіл класу ІgG за допомогою методу ІФА та класу ІgМ у пуповинній крові новонароджених у випадках діагностики вертикальної трансмісії ЦМВ.

Другий рівень: виявлення за допомогою методу ІФА специфічних антитіл класу ІgМ у крові та цитологічне дослідження слини, сечі на клітини-цитомегали.

Третій рівень: визначення за допомогою методів ПЛР ДНК ЦМВ у різних біосубстратах (кров, слина, сеча, спинномозкова, слізна та амніотична рідина, вагінальний секрет, зскрібки епітеліальних клітин, секційний матеріал).

Негативний скринінговий тест на анти-ЦМВ-ІgG виключає хронічну ЦМВ-інфекцію, крім випадків природженого імунодефіциту, який супроводжується альфа- або гіпогаммаглобулінемією. При позитивному результаті проводять дослідження другого та третього рівнів.

ПЛР-діагностика на сьогодні — основний лабораторний тест для встановлення реплікативної форми ЦМВІ і критерій призначення та ефективності противірусної терапії, хоча й не дає можливості визначити фенотип вірусу, його резистентність та цитопатичність.

Допоміжним методом діагностики реактивованих форм хронічної ЦМВ-інфекції є цитологічний. Слід зазначити, що виділення ДНК ЦМВ у біосубстраті свідчить про реплікацію вірусу в організмі, але не є абсолютним критерієм захворювання. Тільки виявлення ДНК ЦМВ у різних субстратах, наявність клітин-цитомегалів у слині та сечі дає впевненість в тому, що захворювання асоціюється з даним вірусом.

При підозрі на природжену ЦМВІ необхідно проводити ідентифікацію збудника у різних біологічних середовищах організму (кров, спинномозкова рідина, сеча, слина, мазки із статевих органів, мокротиння). Останніми роками для цього найчастіше використовують ПЛР. Якщо антиген ЦМВ виявляють у крові чи спинномозковій рідині, це свідчить про активну внутрішньоутробну інфекцію, якщо в інших біологічних субстратах, — необхідне визначення специфічних антитіл методом ІФА. При цьому досліджують пуповинну кров та кров новонародженого на рівень специфічних ІgМ та IgG. Наявність IgМ та низькоавідних IgG свідчить про внутрішньоутробну антигенну стимуляцію плода. Виявлені тільки IgG обов’язково слід співставляти з рівнем IgG у матері, оскільки можлива їх трансплацентарна передача. Тільки за результатами дослідження їх в динаміці з інтервалом 14–21 день можна зробити висновок про їх походження. Якщо титри IgG під час повторного дослідження знижуються у 1,5–2 рази, то вони є материнськими. Діагностика природженої ЦМВІ у дітей старших 6 міс складна. Про наявність останньої може свідчити виявлення в крові дитини високоавідних антитіл. Низькоавідні антитіла чи IgM вказують на постнатальне інфікування, гострий період інфекції.

Показання до обстеження новонароджених на наявність ЦМВІ (Володін Н.Н. та співавт., 2001)

Клінічні:

• Ураження ЦНС (вогнищева неврологічна симптоматика, судоми, мікроцефалія, гідроцефалія, кісти, кальцифікати в головному мозку).
• Жовтяниця, пряма гіпербілірубінемія, гепатоспленомегалія, підвищення активності АлАТ.
• Геморагічний синдром, тромбоцитопенія, анемія з ретикулоцитозом.
• Недоношеність, синдром затримки внутрішньоутробного розвитку.

Анамнестичні:

• Перенесене матір’ю в період вагітності мононуклеозоподібне захворювання.
• Виявлення у матері сероконверсії до вірусу цитомегалії.
• Виявлення в період вагітності активної реплікації ЦМВ.

У діагностично складних випадках, коли клінічно не можна виключити ЦМВІ (енцефаліт), а ПЛР негативна, рекомендують досліджувати анти-ЦМВ-ІgG у спинномозковій рідині, наявність яких можна трактувати як етіологічне підтвердження топічного діагнозу.

При сприятливому перебігу ЦМВІ, як правило, спостерігається негативація реакції ПЛР в субстратах та клітин-цитомегалів — у слині та спинномозковій рідині. Рівень анти-ЦМВ-IgG спочатку підвищується, а потім поступово знижується.

Високий рівень анти-ЦМВ-IgG не відображує активність інфекційного процесу, а лише підтверджує факт інфікування ЦМВ. Деякі автори відзначають зворотну залежність між рівнем специфічних ІgG і реплікативною активністю ЦМВІ.

Наявність антитіл до ЦМВ не попереджує реактивації хронічної ЦМВІ, а також вертикальної трансмісії вірусу та інфікування плода. Але антитіла відіграють суттєву роль у модифікації інфекції — у серонегативних пацієнтів ЦМВІ має більш тяжкий перебіг.

Лікування

Хворим на ЦМВІ призначають етіотропну та симптоматичну терапію. Показаннями до проведення етіотропної терапії є активний період захворювання та ураження внутрішніх органів. Критеріями активності ЦМВІ є лабораторні маркери активної реплікації вірусу (віремія, ДНК-емія, антигенемія). Менш інформативні серологічні маркери (сероконверсія, анти-ЦМВ-ІgM, підвищення в динаміці рівня анти-ЦМВ-IgG). Це пов’язано з можливістю хибнопозитивної трактовки, коли виявлені у новонародженого анти-ЦМВ-IgG є материнськими, які передані трансплацентарно. Крім того, у дітей з імунодефіцитом може бути хибнонегативний результат. При ураженні ЦНС інформативним є виявлення ЦМВ, його геному або антигену в спинномозковій рідині.

З віростатичних анти-ЦМВ-препаратів використовують ганцикловір.

Ацикловір у лікуванні хворих на ЦМВІ неефективний, що пов’язано з відсутністю у ЦМВ гену, який детермінує синтез клітинної тимідинкінази.

Валацикловір застосовують для профілактики ЦМВІ у реципієнтів органів та спинного мозку.

Широке застосування ганцикловіру обмежене в педіатричній практиці через його високу токсичність, яка сприяє розвитку лейкопенії і тромбоцитопенії, ураженню печінки та нирок. Однак за наявності життєвих показань токсичність препарату не повинна ставати причиною відмови від його застосування. Лікування необхідно проводити у спеціалізованій клініці під контролем педіатра та гематолога. Результати аналізу крові необхідно контролювати кожні 2 дні.

Ганцикловір призначають у дозі 10 мг/кг на добу і вводять кожні 12 год протягом 2–3 тиж, надалі — у дозі 5 мг/кг на добу кожні 12 год до зникнення симптомів захворювання і негативації лабораторних маркерів активного процесу.

Хворим з природженою ЦМВІ ганцикловір призначають у дозі 12 мг/кг протягом 6 тиж. Терапія ганцикловіром призупиняє розвиток ретиніту та гідроцефалії, покращує перспективу нервово-психічного розвитку, усуває симптоми гепатиту і пневмонії. Однак є точка зору, згідно з якою ганцикловір та фоскарнет у хворих з природженою ЦМВІ використовувати недоцільно. Це зумовлено, з одного боку, високою токсичністю цих препаратів, а з іншого — відсутністю позитивних результатів лікування.

Одночасно з використанням противірусних препаратів призначають засоби для підвищення імунітету. Рекомендується застосування специфічних імуноглобулінів — анти-ЦМВ-імуноглобуліну, який нейтралізує ЦМВ специфічними анти-ЦМВ-антитілами класу ІgG, що містяться в препараті. Ці антитіла комплементарні глікопротеїнам оболонки вірусу (др 58, др 86, 116). Враховуючи, що саме ці глікопротеїни відповідальні за зв’язування ЦМВ з рецепторами клітин і проникнення в середину клітини, їх нейтралізація попереджує інфікування вірусом неуражених клітин. Таким чином, анти-ЦМВ-імуноглобулін стримує поширення ЦМВ в організмі й знижує подальшу реплікацію вірусу, а також активізує антитіло-залежну цитотоксичність Т (СD8+)-лімфоцитів. Препарат нейтралізує віруси, які розташовані позаклітинно або зв’язані з мембранами клітин, але на віруси, що знаходяться внутрішньоклітинно, не діє. Препарат (цитотект) призначають у дозі 2 мл/кг на добу в/в через день, на курс — 3–5 введень або до усунення клінічних симптомів. Препарат можна вводити за іншою схемою: по 4 мл/кг на добу 3 рази через 3 дні, а потім — 2 мл/кг на добу через 3 дні до зникнення проявів активності процесу.

Анти-ЦМВ-імуноглобулін (цитогам) призначають у дозі 150 мг/кг в/в 5 разів через 2 дні, потім — 100 мг/кг в/в 1 раз у 2 тиж 4 рази, а далі — 50 мг/кг 1 раз у 4 тиж 2 рази.

При ЦМВІ імуноскомпрометованим хворим рекомендують призначати неспецифічні імуноглобуліни для внутрішньовенного введення в дозі 500 мг/кг на добу 2 рази на тиждень. Однак їх ефективність значно нижча, ніж специфічного імуноглобуліну.

Є відомості про ефективне лікування хворих з легкими формами ЦМВІ та її рецидивами препаратами рекомбінантного інтерферону чи індукторами інтерферону. Ці препарати сприяють активації імунних і неспецифічних механізмів захисту, виявляють противірусну дію, але при тяжких, природжених формах ЦМВІ препарати інтерферону вважаються малоефективними.

Препарати інтерферону призначають по 500 тис. — 1 000 000 МО 1 раз на день протягом 14 днів, потім через день протягом 1 міс при гострій формі і впродовж 3–6 міс при реактивації хронічної інфекції.

Критеріями ефективності лікування хворих з ЦМВІ є зникнення симптомів захворювання, анти-ЦМВ-IgM в крові, ЦМВ-антигену в сечі та крові, зниження титру IgG.

Діти з природженою ЦМВІ або народжені матерями, які хворіли на ЦМВІ в період вагітності, підлягають диспансерному нагляду і контрольному обстеженню на активність інфекційного процесу (визначення рівня специфічних IgM та IgG) через 1, 3, 6 та 12 міс після виписки зі стаціонару з наступним щорічним обстеженням неврологом, отоларингологом та окулістом до досягнення ними віку 7 років.

Профілактика. Госпіталізація хворих в окремі палати не потрібна. Персоналу рекомендоване постійне миття рук. Вагітних із числа персоналу, який обслуговуює дітей з ЦМВІ чи з підозрою щодо активних форм інфекції, необхідно переводити на іншу роботу.

Зважаючи на те, що у разі годування немовлят грудним молоком від серопозитивної матері існує високий ризик виникнення ЦМВІ у недоношених дітей, деякі автори пропонують проводити термічну обробку грудного молока. Вплив високої температури (72 °С) протягом 10 с повністю інактивує ЦМВ. При цьому цінність грудного молока не зменшується.

Жінкам дітородного віку, серонегативним щодо ЦМВ, рекомендується контролювати серологічний статус у період вагітності.

Під час переливання крові та пересадки органів необхідно проводити обстеження донорів на наявність антитіл до ЦМВ. Неприпустиме переливання крові або пересадка органа, взятого у серопозитивних осіб, серонегативним реципієнтам. Без чітких показань переливання цільної крові має бути повністю виключене.

Сьогодні розробляється ЦМВ-вакцина. Основними претендентами для активної імунізації можуть бути серонегативні вагітні та серонегативні реципієнти. Однак використання живих вакцин може бути неефективним у зв’язку з варіабельністю циркулюючих штамів ЦМВ. Проводяться дослідження по розробленню субодиничних та рекомбінантних вакцин.