Глава 17. Хронічні вірусні гепатити

Міжнародні назви

Зміст

Хронічні вірусні гепатити

Хронічний вірусний гепатит (ХВГ) — це вірусна інфекція, яка характеризується запальними змінами в печінці, дифузним ураженням гепатоцитів різного ступеня вираженості, триває протягом 6 міс і довше без виявлення ознак цирозу печінки (ЦП).

До цього часу доведено існування 8 вірусів — збудників однойменних вірусних гепатитів:

вірус гепатиту А (HAV) — збудник вірусного гепатиту А (ВГА)

вірус гепатиту В (HBV) — збудник вірусного гепатиту В (ВГВ)*

вірус гепатиту C (HCV) — збудник вірусного гепатиту С (ВГС)*

вірус гепатиту D (HDV) — збудник вірусного гепатиту D (ВГD)*

вірус гепатиту E (HEV) — збудник вірусного гепатиту E (BГE)

вірус гепатиту G (HGV) — збудник вірусного гепатиту G (BГG)*

вірус гепатиту TT (НТТV) — збудник вірусного гепатиту TT (ВГ ТТ)

вірус гепатиту SEN (НSENV) — збудник вірусного гепатиту SEN (ВГ SEN).

* Доведено роль вірусу у формуванні хронічного гепатиту.

В етіології ХВГ остаточно доведено роль вірусів В, С, D, питома вага яких складає більше 70% в загальній кількості хворих з хронічними гепатитами. Віруси F та G також можуть спричинювати ХВГ, але їх роль ще вивчається. Роль вірусних гепатитів TT та SEN в етіологічній структурі ХВГ поки що не встановлена.

Характеристика вірусів-збудників, що зумовлюють розвиток ХВГ, наведена в табл. 1.

Вірус гепатиту В (ВГВ) має подвійну оболонку, досягає розмірів 42 нм. Відомі його 3 антигени: HBsAg — австралійський антиген, HВcAg — ядерний (виявляється в ядрі вірусу), HВeAg — тісно пов’язаний з ядерним антигеном. При зараженні ВГВ в організмі виробляються антитіла проти трьох антигенних детермінант: анти-HBs-антитіла до поверхневого антигену, анти-HВc-антитіла до ядерного антигену та анти-НВе-антитіла до е-антигену.

Вирішальну роль у розвитку ВГВ відіграє стан імунної системи. При парентеральному зараженні вірус з плином крові потрапляє на поверхню гепатоцитів, де під впливом протеолітичних ферментів відбувається вивільнення вірусної ДНК і її проникнення безпосередньо в ядро гепатоцита, в якому вона репродукується у великій кількості. У цитоплазмі гепатоцитів формується повний вірус, частина його виходить у вільну циркуляцію й уражає нові гепатоцити. Інша частина синтезованих у гепатоциті вірусних антигенів, блокуючи на мембрані гепатоцита рецептори, зумовлює імунну реакцію, підвищення проникності мембран, зокрема в середині клітинних лізосом. Вихід лізосомальних ферментів у цитоплазму гепатоцитів супроводжується гідролізом білкових структур і розпадом клітини.

Донедавна вважалося аксіомою, що механізм загибелі гепатоцитів при вірусній інфекції полягає в розвитку некрозу. Основні стадії некробіотичних змін вивчено добре. При цьому клітина зазнає певних змін: з’являється цитоплазматична складчастість, набухають органели, пікнотизується хроматин, клітинні органели концентруються навколо ядра та відбувається лізис цитоплазматичної оболонки і загибель клітинних органел (мітохондрій, лізосом тощо). Як правило, навколо клітин, що гинуть, виникає запалення, яке потім трансформується у фіброзні зміни.

Сьогодні активно вивчається інший механізм загибелі клітин — апоптоз. При патології апоптоз можуть індукувати інтерлейкіни, лімфокіни тощо. Найбільше вивчено трансформуючий фактор росту (TGF). Під дією TGF з’являються цитоплазматичні вирости, хроматин розподіляється по краях ядра, ядро фрагментується з утворенням апоптичних тілець, що тривалий час можуть зберігати життєздатність. Навколо таких фрагментованих часток клітини, як правило, не виникає запалення.

Цитоліз ВГВ-інфікованих гепатоцитів залежить головним чином від вираженості клітинних реакцій, що розпізнають інфіковані вірусом клітини печінки та руйнують їх у ході імунної відповіді. У патогенезі деструкції гепатоцитів при гепатиті В встановлено участь Т-клітин, природних кілерів (NK-клітин) та К-клітин, які опосередковують реакцію антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Основними антигенами-мішенями для цитотоксичних клітин при ВГВ-інфекції є HBcAg та HBeAg, експресовані на поверхні інфікованих гепатоцитів.

Результатом цитолізу є вивільнення печінкових аутоантигенів, до яких накопичуються антитіла і запускаються реакції аутоімунної агресії.

Слід відзначити, що саме особливості імунної відповіді, пов’язані або зі слабкою реакцією на НВ-інфекцію, або із сильною та пролонгованою аутоімунною реакцією, що визначає самопрогресуючий перебіг, лежать в основі реплікативного та інтегративного типу ВГВ. У патогенезі реплікативного варіанта ВГВ ключовим механізмом є розвиток імунотолерантності, про що свідчить підвищення сенсибілізації Т-лімфоцитів до вірусспецифічних антигенів, зокрема до НВсAg, за даними реакції гальмування міграції лейкоцитів.

Інтегративний механізм лежить в основі хронічного HBsAg-носійства та супроводжується вбудовуванням послідовно ДНК ВГВ у геном печінкової клітини (у місці локалізації антигенів, що забезпечують синтез альбумінів). Продуктом інтегрованої ділянки ДНК ВГВ є HBsAg, який синтезується у дуже високій концентрації.

Поряд з цим, як відзначалося, у патогенезі хронічного реплікативного гепатиту В істотна роль належить аутоімунній агресії. Саме аутоімунні механізми зумовлюють повторне беззупинне ушкодження печінки, визначають прогресуючий перебіг реплікативного варіанта ХГВ. При цьому медіаторами аутоімунних реакцій є Т-лімфоцити, сенсибілізовані до ліпопротеїду печінки людини та інших білків, розташованих на поверхні гепатоцитів. Щодо хворих з інтегративним типом ХГВ, то для них сенсибілізація Т-лімфоцитів до ліпопротеїду печінки людини — малохарактерна, що визначає відсутність вираженої, а тим більше стійкої аутоімунної агресії.

Для ВГB і ВГС характерною є як печінкова, так і позапечінкова реплікація вірусу. Доведено реплікацію цих вірусів у мітохондріях, мононуклеарах крові, кісткового мозку, лімфатичних вузлів, селезінки, що призводить до уникнення вірусами В и С імунологічного нагляду.

ВГD — це сферична частка діаметром 35–37 нм. Ag вірусу D – стійкий до нагрівання, дії кислот, але інактивується лугами й протеазами.

ВГD займає проміжне місце між вірусами рослин і тварин і, можливо, належить до найбільш старих форм життя. Його називають унікальним вірусом, абсолютно не схожим на всі відомі віруси людини. Структура ВГD складається з геному та білка, що кодує синтез специфічного антигену — HDAg. Вірус не має ні внутрішньої, ні зовнішньої оболонки. Геном його являє собою циркулярну однонитчасту РНК дрібних розмірів, що не зустрічається в інших РНК вірусів. HDAg складається з двох білків з амінокислотним ланцюгом різної довжини, які регулюють швидкість утворення геному. Білок менших розмірів стимулює його синтез, більш великий, — навпаки, гальмує утворення геному. Їх відповідно називають геномним і антигеномним.

Найважливішою особливістю ВГD є його облігатна залежність від наявності допоміжного вірусу (helper vіrus). Тільки за цих умов стає можливою реплікація ВГD. Роль вірусу-помічника в цьому випадку відіграє ВГВ в його зовнішній оболонці, що складається з HВsAg і вбудовується ВГD. Вірус-помічник необхідний для ВГD не тільки для його реплікації, але й для проникнення в середину клітини-мішені.

Зараження обома вірусами може відбутися одночасно, що відповідає розвитку ВГD/ВГВ-коінфекції. Іншим варіантом є проникнення ВГD у раніше ВГВ-інфіковані гепатоцити, що відбувається в основному у хронічних носіїв HВsAg, хворих на ХВГВ. Це називають ВГD/ВГВ-суперінфекцією.

Можливий і 3-й механізм патогенезу гепатиту D: за відсутності ВГВ у латентній формі відбувається автономний розвиток ВГD-інфекції з подальшою трансформацією в клінічну маніфестацію (при виявленні маркерів ВГВ).

ВГС — дрібний, вкритий оболонкою сферичний вірус, 50 нм у діаметрі, з одночастковою лінійною РНК. Геном вірусу кодує структурні та 6 неструктурних білків. До структурних, поряд з білками серцевини (С — сore proteіn), належать і глікопротеїни оболонки (E — envelope proteіn 1 et 2), тоді як неструктурну частину представляє комплекс білків з ферментативною активністю. Серед останніх ключова роль у реплікації ВГС належить NS3-протеазі — ферменту, який каталізує заключний етап синтезу вірусу. Цей білок навіть називають ахіллесовою п’ятою ВГС. Істотною особливістю ВГС є його генетична неоднорідність, що відповідає особливо швидкій замінності нуклідів. У результаті утворюється велика кількість різних генотипів, субтипів, мутантів. Для клінічної практики достатньо визначити 5 генотипів: 1а, 1в, 2а, 2в та 3а.

Реплікація вірусу відбувається як у гепатоцитах, так і позапечінково, зокрема, у мононуклеарних клітинах крові. ВГС називають вірусом, що вислизає з-під імунного нагляду.

ВГС, на відміну від ВГВ, має пряму цитопатичну дію, що зумовлює цитоліз і кліренс інфікованих гепатоцитів. Гуморальна імунна відповідь при гепатиті С виражена слабкіше, ніж при гепатиті В.

У патогенезі ВГС-інфекції підтверджено значну роль імуногенетичних факторів. Імунітет при гепатиті С характеризується як субоптимальний, тобто такий, що не забезпечує контроль над інфекційним процесом.

Вірус гепатиту G (ВГG) був відкритий F. Dіenhardt та співавторами у 1967 р. Виділено 2 віруси (РНК-вмісні) GBV-C і HGV-prototype, що належать до родини Flavivirus.

Геном вірусу представлений одноланцюговою РНК, що складається приблизно з 9400 нуклеотидів. РНК вірусу побудована за схемою, характерною для всієї родини Флавівірусів: на 5-му кінці міститься зона, що координує структурні білки, на 3-му — зона, яка координує неструктурні білки. У цілому ВГG має постійні ділянки геному, однак характеризується значною мінливістю.

У 1994 р. на Міжнародному конгресі гастроентерологів у Лос-Анджелесі (США) було прийнято нову класифікацію ХГ.

Класифікація ХГ

За етіологією та патогенезом:

  1. Хронічний вірусний гепатит В
  2. Хронічний вірусний гепатит С
  3. Хронічний вірусний гепатит D
  4. Хронічний вірусний гепатит F
  5. Хронічний вірусний гепатит G
  6. Хронічний вірусний гепатит, спричинений невідомим вірусом
  7. Аутоімунний гепатит
  8. Індукований ліками гепатит
  9. Криптогенний гепатит.

За клініко-біохімічними та гістологічними ознаками:

І. Фази вірусної інфекції:

1. Реплікація* — фаза розмноження вірусу, що визначає активність запального процесу.

2. Нереплікативна фаза — інтеграція2 геному вірусу в геном гепатоцита, що характеризується настанням клінічної та морфологічної ремісії.

ІІ. Ступінь активності:

1. За рівнем амінотрансфераз:

а) низька активність АлАТ — менше 3 норм;

б) помірна активність АлАТ — 3–10 норм;

в) висока активність АлАТ — більше 10 норм.

2. За гістологічними ознаками:

а) низька — перипортальні східчасті некрози гепатоцитів;

б) помірна — східчасті некрози поширюються до середини частки;

в) висока — мультилобулярні та мостоподібні некрози.

ІІI. Стадія ХГ:

0. Фіброзу немає.

  1. Слабковиражений перипортальний фіброз.
  2. Помірний фіброз з порто-портальними септами.
  3. Виражений фіброз з портально-центральними септами.
  4. Цироз печінки.

Ця класифікація ХГ припускає використання двох основних принципів: по-перше, етіологічний і, по-друге — клініко-морфологічний. Основною ідеєю класифікації є визнання того факту, що ХГ — це не єдина хвороба, а клінічний і морфологічний синдроми, які є різноманітними за походженням і виявляються різним ступенем вираженості активного некрозозапального процесу в печінці.

У своєму розвитку ХГ проходить кілька морфологічних стадій, що відображають його динаміку залежно від наявності та ступеня поширеності фіброзу тканини в органі аж до формування цирозу печінки — фінальної, необоротної стадії патологічного процесу.

Діагноз ХВГ та його етіологія встановлюють не стільки на основі анамнезу та клініки, скільки з урахуванням виявлення в крові вірусних маркерів з обов’язковим визначенням фази вірусної інфекції: фаза реплікації1 або фаза інтеграції*. Маркери вірусів гепатитів В, С, D, G представлені в табл. 2.

Критерії морфологічної активності запального процесу в печінці визначають за допомогою індексу гістологічної активності (ІГА) Кноделя (табл. 3).

ІГА від 1 до 3 балів свідчить про мінімальну активність ХВГ; від 4 до 8 балів — про слабковиражену; від 9 до 12 балів — про помірно виражену; від 13 до 18 балів — про виражену активність.

Разом з цим у багатьох клініках Європи використовують шкалу METAVIR, згідно з якою ступінь некрозозапалення у печінці оцінюють від А0 до А3, а стадію фіброзу — від F0 до F3. Вважається, що ця шкала, особливо при ВГС, є більш адекватною.

Якщо хворому не зроблена гепатобіопсія, то ступінь активності ХВГ можна оцінювати і за рівнем АлАТ, однак цей критерій менш надійний, ніж визначення ІГА, через те, що біохімічний критерій оцінки не завжди відповідає глибині морфологічних змін.

Крім того, класифікація передбачає визначення стадії ХГ за ступенем та поширеністю фіброзу, порушенням процесу та стадії формування цирозу печінки (слабковиражений, помірний та виражений фіброз).

Слід відзначити, що на сьогоднішній день не виключається можливість розвитку первинно-хронічного інфекційного ураження печінки у дітей. Більшою мірою первинно-хронічний гепатит відповідає природженому гепатиту В у новонароджених з перинатальним інфікуванням від матері. Природжений гепатит характеризується розвитком морфологічних ознак ХВГ та персистуючої НВs-антигенемії вже в ранній постнатальний період. Клінічні прояви ВГВ при цьому майже не виявляються. Інколи спостерігається збільшення розмірів печінки, рідше — селезінки. Жовтяниця буває рідко. Рівень трансаміназ — у межах норми, інколи незначно підвищений. Однак під час морфологічного дослідження біоптатів органа вже в перші місяці життя дитини відзначають ознаки ХГ, що зберігаються і прогресують протягом декількох років з наступним формуванням ЦП.

Інколи у дитини віком 3–4 роки спостерігаються хвилеподібні загострення, переважно з підвищенням рівня АлАТ з подальшою тривалою багаторічною ремісією.

Прогноз при ХВГВ у цілому несприятливий. Приблизно третина пацієнтів, які досягають зрілого віку, вмирають від ЦП або гепатокарциноми.

Є також підстави припустити можливість формування і набутого первинно-хронічного гепатиту В, про що свідчать подібні особливості перебігу ВГВ у ВІЛ- інфікованих. При первинному дослідженні серологічного профілю у цих хворих визначають ознаки не гострого, а хронічного інтегративного варіанта ураження печінки за відсутності вказівок на раніше перенесений ГВГ. Можливий також розвиток набутого первинно-хронічного гепатиту і при імунодефіцитних станах, а також у пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями.

Клініко-лабораторна характеристика хронічних вірусних гепатитів у дітей

Різним за етіологією ХВГ у дітей властиві загальні патогенетичні механізми, такі, як імунозапальні, гепатоцитолітичні тощо, які виявляються клінічними симптомами і синдромами. При цьому вираженість клінічних симптомів і їх сполучення визначаються не тільки етіологічним фактором, але й ступенем активності запального процесу, який оцінюється біохімічними та гістологічними критеріями. Наявність тих чи інших симптомів ХВГ залежить від наявності реплікативної або інтегративної фази розвитку вірусу.

Клінічні прояви ХВГ надзвичайно варіабельні та різноманітні: від повної безсимптомності до виражених позапечінкових симптомів. У значної частини дітей клінічна симптоматика захворювання стерта, перебіг латентний, патогномонічні симптоми відсутні, що значною мірою утруднює діагностику захворювання, особливо на початкових його стадіях.

При великій варіабельності клінічних симптомів ХВГ у дітей визначають такі найбільш значущі синдроми:

1. Астеновегетативний синдром — найчастіший у початковий період захворювання. Характеризується наявністю у дитини слабості, підвищеної втомлюваності, дратівливості, сонливості.

2. Синдром загальної інтоксикації характеризується винятково клінічними критеріями, що відображають реакцію організму на накопичення токсичних речовин. Інтоксикаційний синдром є одним з діагностичних критеріїв, що дозволяють оцінити тяжкість перебігу захворювання. У початковий період ХВГ у дітей може виникати ряд загальних симптомів, таких, як відсутність апетиту, підвищення температури тіла, блювання. З подальшим прогресуванням патологічного процесу при порушенні функції гепатоцитів, пов’язаного з їх цитолізом, у клінічній картині захворювання з’являються ознаки порушення функції ЦНС (в’ялість, сонливість, дратівливість).

3. Біль у животі. На фоні явищ хронічної інтоксикації нерідко відзначається біль у правому підребер’ї, як правило, неінтенсивний, тупий, постійний. У частини дітей біль з’являється або посилюється після прийому грубої їжі або після фізичного навантаження. Інколи діти скаржаться на відчуття важкості, дискомфорту в правому підребер’ї.

4. Диспепсичний синдром при ХВГ виявляється нудотою, блюванням, характеризується гіркотою в роті, метеоризмом, рідше — діареєю.

5. Жовтяничний синдром — одна з основних ознак, що свідчать про паренхіматозне ураження печінки. Синдром жовтяниці характерний, як правило, для тяжких форм ХВГ. Жовтяниця виникає в результаті цитолізу гепатоцитів, скупчення у шкірі і слизових оболонках жовчних пігментів і свідчить про найвищий ступінь активності патологічного процесу. Жовтяниця характеризується шафрановим відтінком шкіри. Слід відзначити, що у початковий період цитолізу іктеричність шкіри і слизових оболонок може бути слабковиражена, однак батьки дитини і діти старшого віку можуть вже помітити знебарвлення калу і темний колір сечі.

Жовтяничному синдрому відповідає підвищення в крові вільної та зв’язаної фракцій білірубіну з підвищенням активності трансаміназ. Рідко у дітей в основі цього синдрому лежить холестатичне походження жовтяниці. У таких випадках у пацієнтів більш виражене підвищення рівня зв’язаного білірубіну, відзначається білірубін-трансаміназна дисоціація, про що свідчить значне підвищення рівня білірубіну при невисоких показниках активності трансаміназ. Крім того, у пацієнтів з ознаками холестазу жовтяниця дуже часто супроводжується шкірним свербінням, безпосередньо причиною якого є неспецифічний цитотоксичний вплив некон’югованих жовчних кислот на мембрани клітин. Протеолітичні ензими, що вивільняються при цьому, зумовлюють шкірне свербіння. Крім того, протеолітичні ензими активують тирозиназу епідермісу і це спричинює буру пігментацію шкіри, що нерідко спостерігається при тривалому холестазі.

5. Гепатолієнальний синдром. Основними клінічними проявами ХВГ є збільшення, ущільнення печінки та її чутливість під час пальпації. Розмір органа за рахунок як правої, так і лівої частки значно коливається. У тяжких випадках поверхня печінки горбиста.

Приблизно в половини дітей з ХВГ відзначають збільшення селезінки. Це зумовлене як реакцією ретикулоендотелію органа на інтоксикацію і цитоліз, так і застоєм крові у ворітній вені.

6. Синдром портальної гіпертензії в основному характерний для ЦП в зв’язку з утрудненням кровотоку з органів черевної порожнини по ворітній вені в результаті внутрішньопечінкового блоку, але може розвинутися і при тяжких формах ХВГ.

Основними клінічними ознаками портальної гіпертензії є: збільшення розмірів живота, кровотеча з портокавальних анастомозів, зокрема, розширених вен стравоходу і гемороїдальних вен, набряки на нижніх кінцівках, асцит, розширення вен на передній черевній стінці, наявність малих печінкових знаків, таких, як «зірочки» на шкірі, пальмарна еритема. Ці ознаки свідчать про зниження дезінтоксикаційної функції печінки через порушений метаболізм естрогенів, пролактину, серотоніну.

7. Геморагічний синдром супроводжує перебіг тяжких форм захворювання. У пацієнтів з ХВГ відзначаються крововиливи у шкіру, слизові оболонки, кон’юнктиву. Спостерігаються носові кровотечі, підвищена кровоточивість ясен, кровотечі з різних відділів шлунково-кишкового тракту, маткові кровотечі, гематурія. Підвищена кровоточивість у дітей з ХВГ зумовлена депресією білково-синтетичної функції печінки, пригніченням синтезу практично всіх факторів системи згортання крові.

8. Синдром цитолізу. Ступеню цитолізу відповідають коливання індикаторних ферментів, таких, як АлАТ, АсАТ, альдолаза, лактатдегідрогеназа, глутаматдегідрогеназа тощо. Однак остаточно верифікувати наявність цитолізу та оцінити його ступінь можна тільки на основі морфологічного вивчення біоптату печінки.

9. Синдром гіперспленізму. За даними аналізу периферичної крові констатують наявність ознак гіперспленізму. Синдром гіперспленізму розвивається при багатьох захворюваннях, що супроводжуються значним і стійким збільшенням селезінки. Суть гіперспленізму полягає в порушенні функції селезінки, пов’язаної з елімінацією зруйнованих форменних елементів крові. Як правило, ступінь вираженості гіперспленізму прямо пропорційний ступеню збільшення селезінки. Селезінка продукує антитіла до клітин крові й активізує фагоцитоз клітин крові. У таких випадках у дітей із ХВГ у периферичній крові відзначають тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Частіше зменшується кількість тромбоцитів і, відповідно, розвиток на цьому фоні геморагічного синдрому з плямисто-петехіальним типом кровоточивості. На мієлограмі у початковий період розвитку гіперспленізму виявляють гіперплазію клітинних елементів, а надалі — ознаки, що свідчать про виснаження кістковомозкового кровотворення.

10. Гепатопривний синдром відомий як прояв гепатоцелюлярної недостатності або малої печінкової недостатності і характеризується зниженням синтетичної функції печінки. Звичайно його спостерігають у тих, хто тривалий час хворіє на ХВГ чи ЦП, коли кількість повноцінних гепатоцитів, що залишилися, не в змозі повною мірою виконувати свої функції. При цьому синдромі у пацієнтів знижується рівень загального білка в сироватці крові, альбумінів, розвивається диспротеїнемія з відносним підвищенням рівня гаммаглобулінів. У результаті зменшення продукції протромбіну, фібриногену та інших факторів згортання крові у хворого посилюються прояви геморагічного синдрому. Крім того, синдром гепатоцелюлярної недостатності супроводжується зниженням у крові рівня холестерину, церулоплазміну, холінестерази (табл. 4).

11. Синдром печінкової гіперазотемії є результатом глибокого порушення дезінтоксикаційної функції печінки і розвивається звичайно після гепатопривного синдрому. Синдром печінкової гіперазотемії спостерігається у хворих з тяжким перебігом ХВГ і у випадках трансформації в термінальну стадію ЦП. У клінічній картині синдрому основними є ознаки інтоксикації і печінкової енцефалопатії. У таких випадках у хворих відзначаються сплутаність свідомості, ейфорія, порушення нічного сну і підвищена сонливість у денний час. Поява печінкового солодкуватого запаху з рота (як наслідок порушеного метаболізму меркаптанів) — також один із об’єктивних діагностичних критеріїв печінкової гіперазотемії. Потім настає загальмованість, що переходить у ступор, а надалі — у кому.

Для верифікації цього синдрому важливого значення слід надавати результатам біохімічних досліджень крові — підвищення рівня аміаку, ароматичних амінокислот та інших азотвмісних метаболітів (див. табл. 4).

12. Імунозапальний синдром (або поліклональна гаммапатія) розглядають як прояв аутоімунного ураження печінки. Цей синдром, як правило, поєднується з різним ступенем вираженості цитолізом, холестазом. При цьому в крові хворих виробляються антитіла проти мікросом печінки і нирок. Саме в дитячому віці частіше відзначають такий тип аутоімунної реакції при ХВГ. У клінічній картині превалюють різні позапечінкові прояви захворювання. Насамперед, це зміни з боку шкіри — уртикарний висип, вузлувата еритема, фотодерматоз. Характерні поява артралгії, розвиток артриту, міокардиту, лімфаденопатії, гемолітичної анемії тощо. Як правило, у хворих підвищується температура тіла.

Ураження печінки у дітей із ХВГ, переважно з вираженим імунозапальним синдромом, нерідко сполучається з іншими аутоімунними захворюваннями, частіше з тиреоїдитом, неспецифічним виразковим колітом. Підтвердженням поліклональної гаммапатії є позитивні результати біохімічних та імунологічних досліджень (див. табл. 4). Особливо значущі підвищення фракції гаммаглобулінів, а також підвищення в крові рівня циркулюючих імунних комплексів. Аутоімунний характер процесу в печінці підтверджується і морфологічними даними — переважанням в біоптаті печінки плазматичних і лімфомакрофагальних клітин.

13. Синдром патологічної регенерації та пухлиноподібного росту у дітей практично не зустрічається і в більшості випадків виникає у дорослих у вигляді гепатоцелюлярної карциноми. При цьому трансформація ЦП на рак печінки клінічно проявляється посиленням вираженості абдомінального синдрому, прогресивним наростанням асциту, лихоманкою, а також збільшенням вираженості геморагічного синдрому та інших ознак печінкової декомпенсації. Печінка болюча, збільшена у розмірах, щільної консистенції, горбиста. За даним біохімічного аналізу крові визначається підвищення активності АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази. Особливо характерним є підвищений вміст у крові α-фетопротеїну.

Характер ураження печінки, зокрема його вогнищевість, підтверджується даними УЗД і результатами сцинтиграфії. Остаточно підтвердити діагноз карциноми можна за даними морфологічного дослідження біоптату печінки.

Лікування дітей з хронічними вірусними гепатитами

Лікування дітей з ХВГ складається з базисної, етіотропної, симптоматичної і посиндромної терапії.

Базисна терапія включає дієту і лікувальний режим.

Дієта повинна бути не тільки збалансованою за основними інгредієнтами і відповідати фізіологічним потребам організму дитини, але й складатися з набору продуктів, які виключають зайві метаболічні навантаження на гепатоцити. Таким вимогам відповідає дієта № 5 за Певзнером, яка є енергетично повноцінною, механічно і хімічно щадною. З раціону виключають гострі, солоні, жирні, копчені і смажені страви, екстрактивні речовини, гострі приправи, маринади, шоколад, консерви, жирні сорта м’яса, свиняче, яловиче, бараняче сало. Перевагу слід надавати рослинній рафінованій олії та вершковому маслу в натуральному вигляді. Дієта № 5 збагачена молочними продуктами, фруктами й овочами. З раціону усувають шпинат, щавель, редис, часник, сиру цибулю. Важливо дотримуватися режиму прийому їжі (4–5 разів на добу) та уникати переїдання.

У період активності патологічного процесу дієту № 5 замінюють на № 5а, яка відрізняється тим, що в ній усі страви протерті, обмежено вміст жирів і солі.

Лікувальний режим. У разі перебігу захворювання з помірною і низькою активністю необхідно обмежити фізичні і психоемоційні навантаження. За високої активності процесу доцільно дотримуватись ліжкового режиму. Необхідно також передбачити усунення факторів, що несприятливо впливають на печінку (вакцинація, інсоляція, переохолодження, фізіопроцедури, прийом гепатотоксичних препаратів з приводу супутніх або інтеркурентних захворювань).

Етіотропна терапія при ХВГ. Відповідно до нової класифікації ХГ перед складанням програми лікування оцінюють маркери вірусних гепатитів, враховують фазу вірусного процесу (реплікативна або інтегративна), визначають ступінь активності запального процесу в печінці. Основна мета етіотропної терапії при ХВГ — пригнічення реплікації вірусу. Раніше з цією метою застосовували багато відомих противірусних засобів, зокрема ацикловір, ганцикловір тощо. Однак застосування зазначених противірусних препаратів при ХВГ не дало бажаного результату і, крім того, усі вони тією чи іншою мірою виявилися гепатотоксичними.

Сьогодні препаратами вибору в лікуванні ХВГ є ІФ — група природних білків, що мають противірусну, антимікробну, протипухлинну та імунорегуляторну активність. Система ІФ спрямована на розпізнавання та елімінацію чужорідної генетичної інформації. Доведено, що призначення α-ІФ при ХВГ блокує подальше проникнення вірусу в середину гепатоцитів, індукує продукцію противірусних антитіл, подавляє реплікацію вірусу. Слабка відповідь ІФ при вірусних гепатитах, дефіцит його накопичення у клітинах-мішенях — важливі механізми хронізації інфекційного процесу. Використання ІФ при ХВГ етіологічно і патогенетично обгрунтоване.

Сьогодні у лікуванні дітей з ХВГ віддають перевагу рекомбінантним формам α-ІФ. Всі рекомбінатні α-ІФ вводять внутрішньом’язово чи підшкірно, існують також форми для ректального застосування.

Показання до призначення α-ІФ при ХВГ у дітей:

  1. Ознаки активної реплікації вірусу.
  2. Висока біохімічна активність (підвищення активності АлАТ у 1,5 разу і більше) протягом більше 6 міс.
  3. Гістологічна картина біоптатів печінки з характерними для ХВГ ознаками активності запального процесу (бажано).
  4. Відсутність протипоказань.

Критерії до призначення α-ІФ при ХВГ:

  1. Рівень гемоглобіну вище 100 г/л.
  2. Рівень тромбоцитів вище 100•109/л.
  3. Рівень лейкоцитів вище 2•109/л.
  4. Рівень креатиніну, сечовини у межах норми.
  5. Рівень заліза у сироватці крові у межах норми.
  6. Вік старше 2 років.
  7. Згода батьків на лікування.

Протипоказання до призначення α-ІФ при ХВГ:

  1. Наявність у хворого, крім ХВГ, інших захворювань печінки (аутоімунний гепатит тощо).
  2. Наявність ознак декомпенсованого ЦП.
  3. Наявність в анамнезі нервово-психічних захворювань, судом, травм черепа.
  4. Наявність в анамнезі аутоімунних захворювань.
  5. Наявність в анамнезі тяжких алергічних реакцій.
  6. ВІЛ-інфікування та СНІД.
  7. Серцева, ниркова та легенева недостатність.
  8. Тяжкі форми цукрового діабету.
  9. Захворювання щитовидної залози.

Побічні ефекти α-ІФ:

1. Грипоподібний синдром (підвищення температури тіла, головний біль, біль у м’язах, озноб).

2. Нудота, блювання.

3. Артралгія.

4. Лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія;

а) при гранулоцитопенії нижче 0,75•109/л та тромбоцитопенії нижче 50•109/л дозу інтерферону знижують наполовину, а при гранулоцитопенії нижче 0,5•109/л та тромбоцитопенії нижче 30•109/л інтерферонотерапію відміняють.

5. Підвищена втомлюваність чи збудливість.

6. Зменшення маси тіла.

7. Алопеція.

8. Психічні розлади.

9. Аутоімунний тиреоїдит.

10. Відставання дітей у психічному та фізичному розвитку.

Дози ІФ:

  • при ХВГВ, спричиненому диким штамом вірусу (HBV DNA +, HВe ag +), — 5 000 000 ОД/м2 (не більше 5 000 000 ОД на 1 введення) 3 рази на тиждень протягом 6 міс;
  • при ХВГВ, спричиненому мутантним штамом вірусу (HBV DNA +, HВe ag — , anti-HВe +), — 5 000 000 ОД/м2 (не більше 5 000 000 ОД на 1 введення) 1 раз щоденно протягом 6 міс дітям старшим 14 років.
  • при ХВГС — 3 000 000 ОД/м2 (не більше 3 000 000 ОД на 1 введення) 3 рази на тиждень протягом 12 міс для всіх дітей молодших 7 років і всім хворим не з 1в-генотипом вірусу С.

Дітям віком 8–12 років з 1в-генотипом вірусу — по 6 000 000 ОД/м2 (не більше 6 000 000 ОД на 1 введення) 3 рази на тиждень протягом 3–6 міс, потім по 3 000 000 ОД/м2 (не більше 3 000 000 ОД на 1 введення) 3 рази на тиждень до 12 міс.

Дітям старшим 12 років з 1в-генотипом вірусу — 6 000 000 ОД/м2 (не більше 6 000 000 ОД на 1 введення) 1 раз на день протягом 1 міс, потім по 6 000 000 ОД/м2 (не більше 6 000 000 ОД на 1 введення) через день протягом 5 міс, потім по 3 000 000 ОД/м2 (не більше 3 000 000 ОД на 1 введення) 3 рази на тиждень ще протягом 6 міс.

Ефективність терапії ХВГ у дітей з використанням ІФ, за даними різних авторів, не перевищує 50%. Вона значно підвищується при комбінованому застосуванні α-ІФ та ламівудину (до 90%). Останній показаний не тільки для комбінованого лікування хворих з ХВГВ, але й у тих випадках, коли інтерферонотерапія не дає очікуваного ефекту: захворювання, яке спричинене мутантним штамом вірусу В, декомпесований ЦП з активною реплікацією вірусу, позапечінкові прояви ХВГВ, вік до 2 років.

Ламівудин в комбінації з ІФ призначають дітям в дозі 3 мг/кг (не більше 100 мг на добу) 1 раз на день протягом 6 міс, ізольовано — протягом 12–18 міс. При комбінованій терапії ламівудин у перші 3 міс призначають як монотерапію, а потім комбінують з ІФ.

Протипоказаннями до призначення ламівудину є нейтропенія, анемія при рівні гемоглобіну нижче 100 г/л, ниркова недостатність, вік до 3 міс.

В літературі є дані щодо ефективності комбінування при ХВГВ та ХВГС ІФ з римантадином, урсодеоксихоловою кислотою, есенціальними фосфоліпідами, препаратами силімарину, токоферолом.

Враховуючи, що ефективність і безпека лікування ХВГ противірусними препаратами у дітей до сьогодні остаточно не вивчені, призначати ІФ та інші противірусні препарати можна тільки у спеціалізованих гепатологічних центрах, які займаються цією проблемою.

Ефективність терапії при ХВГ слід оцінювати за програмою «EUROHEP», відповідно до якої визначають:

  1. Первинну ремісію — 2 послідовних нормальних значення рівня АлАТ в процесі лікування з інтервалом не менше 2 тиж, зникнення РНК ВГС чи ДНК ВГВ в кінці терапії.
  2. Стабільну ремісію — нормальні значення АлАТ, відсутність РНК ВГС чи ДНК ВГВ протягом 6 міс після закінчення курсу терапії.
  3. Тривалу ремісію — нормальні значення АлАТ, відсутність РНК ВГС чи ДНК ВГВ в крові протягом 24 міс після закінчення терапії.
  4. Зникнення ремісії (рецидив) — протягом 6 міс лікування після нормалізації рівня АлАТ підвищення її значення (2 послідовних аналізи з інтервалом 2 тиж), повторна поява в крові РНК ВГС чи ДНК ВГВ після їх зникнення.
  5. Часткову ремісію — нормалізація рівня АлАТ, зниження вірусного навантаження.
  6. Відсутність ремісії — підвищений рівень АлАТ, наявність в крові РНК ВГС чи ДНК ВГВ в кінці терапії, але не раніше 3 міс лікування.

Показники ефективності лікування:

  1. Нормалізація рівня АлАТ.
  2. Сероконверсія НВеag на anti-Hвe-антитіла.
  3. Зникнення з крові ВГВ-ДНК чи ВГС-РНК.

Контроль за лікуванням:

  1. Клінічне обстеження 1 раз на 2 тиж.
  2. Загальний аналіз крові 1 раз на 2 тиж.
  3. Визначення активності АлАТ 1 раз на 2 тиж.
  4. Визначення маркерів ХВГ 1 раз на 3 міс.

При ХВГ з відсутністю активності або при мінімальній активності процесу у фазі інтеграціїї вірусу призначають гепатопротектори (препарати силімарину та ін.), мембраностабілізуючі (есенціальні фосфоліпіди, токоферол) та жовчогінні препарати. Для попередження кишкової аутоінтоксикації при ХВГ у дітей призначають ферментні препарати, пробіотики, ентеросорбенти. Ефективність лікування хворих на ХВГ підвищується завдяки включенню до комплексної терапії препарату лактулози — Дуфалаку в дозі 5–20 мл тричі на добу протягом 14 днів. Використання Дуфалаку знижує токсичне навантаження на печінку, сприяючи виводу токсичних продуктів аутолізу гепатоцитів, та полегшує перебіг захворювання.

У разі субклінічного перебігу хронічної печінкової енцефалопатії призначення Дуфалаку запобігає прогресивному перебігу цирозу печінки і значно покращує якість життя хворих.

Дата добавления: 11.06.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko