Задержка полового созревания

Определение

Задержка полового созревания (ЗПС) — это отсутствие или замедление развития вторичных половых признаков в установленные возрастные сроки.

Половое созревание представляет собой сложный биологический процесс, который сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси и характеризующийся развитием вторичных половых признаков, половым ростом и достижением репродуктивной зрелости. Половое созревание является физиологическим этапом перехода от детского к взрослому возрасту, нередко сопровождается выраженными эмоциональными и физическими изменениями, что делает его стрессовым как для подростков, так и для их семей.

Под воздействием гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипофиз начинает секретировать лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ), которые стимулируют выработку гонадами половых стероидов:

• у мальчиков — ЛГ индуцирует созревание клеток Лейдига, которые секретируют тестостерон и инсулиноподобный пептид 3 (INSL3). Эти вещества играют ключевую роль в опущении яичек в пахово-мошоночную область и обеспечивают рост полового члена. Повышение уровня ФСГ в плазме крови стимулирует пролиферацию клеток Сертоли и герминогенных клеток, составляющих около 90% объема яичек;
• у девочек — ЛГ стимулирует секрецию андрогенов фолликулярными тека-клетками яичников, в то время как под действием ФСГ в гранулезных клетках происходит трансформация андрогенов в эстрогены, что является ключевым этапом в регуляции фолликулогенеза и становлении овариальной функции (Abacı A. et al., 2024).

С повышением секреции андрогенов надпочечниковыми железами (адренархе) у подростка развивается акне, пубертатное и подмышечное оволосение, а также появляется характерный запах тела.

Важно отметить, что адренархе протекает независимо от ГГГ-оси, поэтому наличие признаков адренархе (например оволосения) не исключает диагноз ЗПС, если признаки гонадного созревания отсутствуют.

Половое созревание обычно начинается:

• у девочек — в возрасте 8–13 лет;
• у мальчиков — в возрасте 9–14 лет.

У девочек первым признаком истинного полового созревания (телархе) является развитие молочных желез. У мальчиков началом полового созревания считается увеличение яичек до объема ≥4 мл или длины ≥2,5 см.

В случае отклонений от этих сроков врач-педиатр или эндокринолог должен тщательно наблюдать развитие подростка для исключения патологических или обратимых причин нарушения полового созревания.

О преждевременном половом созревании говорят, если у девочек признаки полового созревания возникают до возраста 8 лет, у мальчиков — до 9 лет.

Диагностические критерии ЗПС у девочек:

• отсутствие развития молочных желез к возрасту 13 лет;
• интервал >4 лет между началом телархе и завершением полового созревания;
• отсутствие менархе к 16 годам.

Диагностические критерии ЗПС у мальчиков:

• отсутствие увеличения яичек к 14 годам;
• интервал >5 лет между началом увеличения яичек и завершением полового созревания (Tang C. et al., 2023).

Классификация ЗПС

В настоящее время в научной литературе отсутствует единый консенсус относительно классификации ЗПС. Согласно результатам исследований, ЗПС условно подразделяют на 3 категории:

• гипергонадотропный гипогонадизм — врожденная или приобретенная форма, обусловленная первичной недостаточностью половых желез;
• постоянный гипогонадотропный гипогонадизм — врожденная или приобретенная форма, связанная с нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы;
• транзиторный гипогонадотропный гипогонадизм, включающий конституциональную задержку роста и полового развития (КЗРП) и функциональный гипогонадотропный гипогонадизм (ФГГ), которые представляют собой временные, обратимые формы нарушения регуляции ГГГ-оси (Abacı A. et al., 2024).

Причины ЗПС

ЗПС может быть следствием как функциональных, так и органических нарушений регуляции ГГГ-оси. Одной из наиболее распространенных причин является функциональный гипогонадотропный гипогонадизм — временное состояние, которое развивается в ответ на системные стрессы и хронические заболевания. Более редкой, но клинически значимой причиной является врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, например при пангипопитуитаризме, который сопровождается дефицитом гормона роста и ранним развитием низкорослости (табл. 1) (Abacı A. et al., 2024).

Симптомы ЗПС

ЗПС у мальчиков

Наиболее частой причиной ЗПС у мальчиков является КЗРП. Это доброкачественное самоограничивающееся состояние, при котором характерно временное замедление темпов роста и полового созревания. КЗРП чаще диагностируют у мальчиков (63%) по сравнению с девочками (30%).

Пациенты, как правило, физически здоровы, но отличаются низкорослостью для своего хронологического возраста:

• при рождении их рост соответствует возрастной норме, однако замедление темпов роста начинается в возрасте 3–6 мес. К возрасту 3–4 лет дети часто находятся ниже 3-го процентиля роста, но продолжают расти параллельно этой кривой;
• в подростковом возрасте, когда у сверстников начинается пубертатный скачок роста, у таких мальчиков рост остается замедленным (2–4 см/год), а половое развитие запаздывает.

У здоровых мальчиков пубертатный скачок роста обычно происходит при объеме яичек около 10 мл (III–IV стадия по Таннеру, возраст 13–15 лет). При КЗРП скачок роста отмечается позднее — в 15–17 лет. После начала пубертата рост продолжается до достижения генетически обусловленной высоты, обычно к 17–18 годам.

Кроме того, при ЗПС у мальчиков костный возраст отстает от хронологического возраста на ≥2 года, что отражает ЗПС. Часто выявляется семейный анамнез позднего роста, например, у отца пубертатный скачок роста начинался в 15–16 лет.

КЗРП является диагнозом исключения патологических форм гипогонадизма:

• гипогонадотропный гипогонадизм обусловлен стойким нарушением секреции ГнРГ гипоталамусом или уменьшением выработки ЛГ и ФСГ гипофизом. В результате развивается дефицит тестостерона. Состояние может быть идиопатическим или врожденным;
• при сочетании гипогонадизма с аносмией (отсутствием обоняния) диагностируют синдром Каллмана — наследственное заболевание, вызванное мутациями генов KAL1 или FGFR1. Нарушение миграции нейронов ГнРГ во время эмбриогенеза приводит к гипоплазии обонятельных структур и уменьшению выработки гонадотропинов. Сопутствующие признаки могут включать заячью губу и волчью пасть, гиподонтию, пороки развития глаз и слухового анализатора;
• гипергонадотропный гипогонадизм — развивается при первичной недостаточности гонад, когда повреждение яичек приводит к снижению уровня тестостерона и компенсаторному повышению уровней ЛГ, ФСГ и ГнРГ. Приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма развиваются вследствие облучения яичек, орхита (в том числе при паротите), хирургического удаления при крипторхизме или перекруте. Наиболее распространенная врожденная форма гипергонадотропного гипогонадизма — синдром Клайнфельтера (47,XXY). Клинические признаки: высокий рост, евнухоидное телосложение, гинекомастия, плотные яички <4 мл, олигоспермия или азооспермия, возможные когнитивные и поведенческие нарушения.

ЗПС у девочек

У девочек значительно реже диагностируют КЗРП, чем у мальчиков. При наличии семейного анамнеза позднего пубертата состояние, как правило, имеет доброкачественное течение.

Причины ЗПС у девушек:

• функциональный гипогонадотропный гипогонадизм. Заболевание часто развивается при нервной анорексии, чрезмерных физических нагрузках, хронических заболеваниях и истощении. В основе функционального гипогонадотропного гипогонадизма — снижение уровня лептина в плазме крови, что приводит к угнетению секреции ГнРГ, ЛГ и ФСГ и, как следствие, уменьшению выработки эстрогенов. Это состояние обратимо при нормализации массы тела и восстановлении энергетического баланса. Также редкой причиной ЗПС у девочек является синдром Каллмана;
• гипергонадотропный гипогонадизм. При первичной недостаточности яичников уровень эстрогенов в плазме крови снижается, а уровень гонадотропинов повышается. Причины гипергонадотропного гипогонадизма — лучевая терапия и химиотерапия при злокачественных новообразованиях, а также аутоиммунное разрушение яичников (при полигландулярных синдромах I и II типов).
• синдром Тернера (45,X) — наиболее распространенная хромосомная причина задержки полового созревания у девочек. Клинические признаки синдрома Тернера — низкий рост, крыловидная шея, широкая грудная клетка с широко расставленными сосками, лимфедема, кистозная гигрома у новорожденных. Синдром Тернера часто сопровождается пороками развития сердца (двустворчатый аортальный клапан, коарктация аорты), почек (подковообразная почка), аутоиммунными заболеваниями (целиакией, тиреоидитом Хашимото).

Также КЗРП необходимо исключить из числа опухолей ГМ — аденомы или краниофарингиомы. Эти опухоли диагностируют редко, но чаще становятся причиной ЗПС у мальчиков, чем девочек. Симптомы, указывающие на объемное новообразование — головная боль, головокружение, рвота, нарушения зрения (Abacı A. et al., 2024).

Диагностика ЗПС

Перед проведением лабораторных и инструментальных исследований для установления диагноза ЗПС необходимо определить прогнозируемый целевой рост пациента. Он рассчитывается на основании роста биологических родителей и сопоставляется с фактическими антропометрическими данными (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ)) для выявления отклонений от ожидаемого роста.

Сбор анамнеза и оценка признаков полового созревания

Врач должен уточнить у пациента и/или его родителей, какие признаки полового созревания уже проявились:

• развитие молочных желез (у девочек);
• увеличение объема яичек (у мальчиков);
• появление запаха тела, акне;
• рост волос в подмышечных впадинах и на лобке.

Следует различать адренархе — активацию секреции андрогенов надпочечниковыми железами, и истинное половое созревание, связанное с активацией ГГГ-оси.

Общеклиническое обследование

Необходимо провести полный осмотр всех систем организма с целью исключения сопутствующих заболеваний:

• уменьшение массы тела, утомляемость могут свидетельствовать о хронических заболеваниях (серповидноклеточной анемии, муковисцидозе, язвенном колите, депрессии, недостаточном питании);
• головная боль, нарушения зрения, все это необходимо для исключения внутричерепных новообразований (аденомы гипофиза, краниофарингиомы).

Медицинский и лекарственный анамнез

Врач должен собрать информацию о:

• течении беременности и родов;
• статусе вакцинации;
• наличии хронических заболеваний (например бронхиальной астмы, муковисцидоза);
• проведенных ранее курсах лучевой или химиотерапии, которые могут вызвать повреждение гонад и развитие гипергонадотропного гипогонадизма;
• приеме глюкокортикостероидов или других препаратов, влияющих на эндокринную систему;
• перенесенных хирургических вмешательствах, особенно по поводу крипторхизма.

Генетическая и эндокринная оценка

Рекомендовано провести диагностику на предмет наследственных синдромов, сопровождающихся эндокринными нарушениями, таких как:

• синдром Клайнфельтера;
• синдром Тернера;
• синдром Каллмана.

Психосоциальная оценка

Необходимо оценить социальную и семейную обстановку пациента. Например, проживает ли он с обоими родителями, имеются ли стрессовые факторы, признаки тревожности, эмоциональной нестабильности или депрессии. У подростков психогенные факторы нередко способствуют развитию функционального гипогонадотропного гипогонадизма.

Диагностический алгоритм при ЗПС:

• оценка кривых роста — изучение динамики роста ребенка с учетом возраста, пола, массы тела и ИМТ. При наличии нескольких последовательных измерений врач должен оценить характер и скорость роста;
• определение костного возраста с помощью рентгенографии левой кисти и запястья, где можно определить степень костного роста и соотнести ее с хронологическим возрастом. Отставание костного возраста более чем на 2 года типично для КЗРП;
• инструментальные методы исследования — ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза у девочек для оценки состояния яичников и матки (при синдроме Тернера может выявляться наличие стромальных (полосчатых) гонад). УЗИ яичек — применяется у мальчиков для исключения крипторхизма, новообразований или структурных аномалий. Магнитно-резонансная томография (МРТ) ГМ — показана при подозрении на опухоли гипоталамо-гипофизарной области, включая краниофарингиому или аденому гипофиза, особенно при сочетании задержки полового развития с головной болью, нарушением зрения или другими неврологическими симптомами;
• лабораторные исследования. Для диагностики ЗПС у девочек необходимо определить уровни ЛГ и ФСГ, эстрадиола в плазме крови. У мальчиков — ЛГ, ФСГ, общий тестостерон. В зависимости от клинической картины, необходимо сделать общий анализ крови и биохимическую панель для исключения хронических заболеваний. А также определить свободный Т₄ и тиреотропный гормон (ТТГ) в плазме крови для оценки функции щитовидной железы. Дополнительно необходимо определить скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — для диагностики хронических воспалительных процессов; пролактин — при наличии галактореи с ЗПС (для исключения пролактиномы) и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) — при подозрении на преждевременное или изолированное адренархе, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) — при подозрении на дефицит гормона роста или пангипопитуитаризм.

Дополнительно при подозрении на хромосомные аномалии (например синдром Тернера, Клайнфельтера или другие нарушения половых хромосом) показано кариотипирование (Harrington J. et al., 2022).

Лечение ЗПС

После подтверждения диагноза КЗРП тактику ведения необходимо определять с учетом возраста пациента, степени ЗПС и психосоциальных факторов.

Во многих случаях, особенно если признаки полового созревания уже начались и не вызывают выраженного психологического дистресса, целесообразно динамическое наблюдение без медикаментозного вмешательства. Важно проводить регулярную оценку стадии развития ребенка по Таннеру, оценивать темп роста и костный возраст.

При выраженном психоэмоциональном дискомфорте, связанном с ЗПС, например, при эпизодах травли, снижении самооценки, социальной изоляции или отказе от школьных и спортивных мероприятий — рекомендована кратковременная терапия половыми стероидами в низких дозах:

• у мальчиков — тестостерон во внутримышечной форме (табл. 2);
• у девочек — низкодозовая терапия пероральными эстрогенами, реже — парентеральными формами.

Важно учитывать, что индукцию полового созревания следует проводить при достижении мальчиками хронологического возраста ≥14 лет и костного возраста ≥12 лет, а у девочек — хронологического возраста ≥13 лет и костного возраста ≥11 лет.

Терапия проводится в течение 3–6 мес, после чего назначается период наблюдения длительностью 3–6 мес для оценки наличия самостоятельного «рывка» пубертата. При отсутствии прогрессирования полового развития возможен повторный курс терапии с повышением дозы гормонов. Если и после второй стимуляции полового созревания не отмечается устойчивого эффекта, рассматривается вопрос о начале долгосрочной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (Abacı A. et al., 2024).

У пациентов с подтвержденным постоянным гипогонадизмом (вследствие первичной гонадной недостаточности или стойкого поражения ГГГ-оси) необходима долговременная ЗГТ:

• у мальчиков — внутримышечное введение тестостерона. Терапия начинается с низких доз, которые постепенно повышаются до достижения физиологического уровня тестостерона взрослых мужчин. Цель ЗГТ тестостероном заключается в индукции вирилизации, то есть развитии вторичных половых признаков, однако она не направлена на стимуляцию сперматогенеза. В противоположность этому, пульсирующая терапия ГнРГ или гонадотропинами в течение 6–24 мес обеспечивает увеличение объема яичек практически у всех пациентов и индуцирует сперматогенез у 80–95% мужчин, не имеющих крипторхизма;
• у девочек — для индукции полового созревания назначают различные формы эстрогенов, а именно 17-β-эстрадиол (перорально или трансдермально), этинилэстрадиол (перорально), конъюгированные конские эстрогены (перорально). Важно учитывать, что дозовые эквиваленты различных препаратов значительно различаются — 0,1 мг трансдермального 17-β-эстрадиола ≈2 мг перорального 17-β-эстрадиола ≈20 мкг перорального этинилэстрадиола ≈1,25 мг перорального конъюгированного эстрогена. Типичная начальная доза эстрогена составляет 0,25–0,5 мг перорального 17-β-эстрадиола (или 5 мкг/кг/сут). При выборе трансдермального препарата рекомендовано выбирать дозу 3,1–6,2 мг (соответствует 1/8–1/4 пластыря 17-β-эстрадиола 25 мг/24 ч). Подбор дозы проводится индивидуально с постепенным повышением до развития признаков пубертата (Abacı A. et al., 2024).

Осложнения ЗПС

ЗПС может оказывать значительное влияние на психоэмоциональное и социальное благополучие подростка. Неполное физическое развитие в сравнении со сверстниками нередко вызывает чувство тревоги, неуверенности, социальной изоляции и снижает самооценку. Это, в свою очередь, может привести к трудностям в межличностных отношениях, снижению академической успеваемости и развитию депрессивных или тревожных расстройств.

Если ЗПС обусловлена эндокринными, генетическими, хроническими или психосоциальными нарушениями — важно своевременно провести комплексное обследование для установления точного диагноза и начала терапии. Осложнения и долгосрочные последствия в таких случаях зависят от основного заболевания и степени его компенсации (Tang C. et al., 2023).

Прогноз ЗПС

КЗРП имеет благоприятный прогноз. У большинства пациентов половое созревание и рост в конечном итоге достигают нормальных показателей без необходимости длительного медицинского вмешательства. При необходимости с помощью кратковременной гормональной терапии возможно ускорить половое развитие и улучшить психоэмоциональное состояние, не влияя на конечный рост или репродуктивную функцию.

В случаях функционального гипогонадотропного гипогонадизма прогноз также может быть благоприятным при устранении провоцирующих факторов — хронического заболевания, дефицита питания, чрезмерных физических нагрузок или психоэмоционального стресса (Tang C. et al., 2023).