Определение

Верруциформный акрокератоз Гопфа (ВАГ, болезнь Гопфа) — это редкий генодерматоз, который проявляется в виде кератотических поражений кожи на тыльной поверхности кистей и стоп. Лоб, волосистая часть головы, сгибы и слизистая оболочка полости рта никогда не поражаются при этом заболевании. Впервые заболевание было описано Гопфом (Hopf) в 1931 г. (Rallis E. et al., 2005).

Для ВАГ характерно хроническое течение, заболевание не склонно к спонтанной ремиссии. Его характерное проявление начинается, как правило, в раннем детстве, но заболевание может развиться и в более зрелом возрасте, вплоть до 50 лет. Этиологически заболевание связано с мутацией гена ATP2A2, который также может быть вовлечен в патогенез болезни Дарье. Изучение гистологических характеристик и клинических проявлений заболевания играет важную роль в его диагностике и дифференциации от других дерматозов.

ВАГ — редкий генодерматоз, без расовой или гендерной предрасположенности. Заболевание также может быть врожденным (Williams G.M. et al., 2023).

Причины ВАГ

ВАГ является результатом единичного генетического дефекта в гене ATP2A2, расположенном на хромосоме 12q24. Этот ген кодирует Ca²⁺-АТФазу, важный фермент, регулирующий кальциевый обмен в клетках эпидермиса. Мутация в гене ATP2A2 приводит к нарушению регуляции клеточного кальция, что, в свою очередь, вызывает дерматологические проявления заболевания.

Одной из известных гетерозиготных мутаций в гене ATP2A2 является мутация pro602Leu. Эта мутация приводит к замене пролина на лейцин в 602-й позиции белка, что вызывает дефект кальциевой АТФазы — фермента, отвечающего за транспорт кальция в саркоэндоплазматическом ретикулуме. Нарушение функции этого фермента приводит к дисфункции клеточной кальциевой регуляции, что, в свою очередь, нарушает процесс кератинизации эпидермиса.

Стоит отметить, что мутации в этом гене также ассоциированы с развитием болезни Дарье, однако заболевания различаются по клиническим проявлениям. Несмотря на наличие одинакового генетического дефекта, болезнь Дарье и ВАГ имеют разные морфологические проявления и патогенез.

Согласно результатам исследования, у пациентов с болезнью Дарье и ВАГ в очагах поражений кожи можно определить вирус папилломы человека 17-го типа (ВПЧ-17). В этих поражениях была выявлена экспрессия капсида L1 вируса в цитоплазме клеток в областях гипергранулеза, что указывает на возможную восприимчивость к ВПЧ у пациентов с этими заболеваниями. Это открытие предполагает, что инфекция ВПЧ может играть роль в модификации течения заболевания или приводить к развитию кожных изменений у пациентов с мутацией в гене ATP2A2.

Мутация ATP2A2 наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Это означает, что не у всех носителей мутации обязательно проявляются клинические симптомы заболевания, и у некоторых пациентов с генетическим дефектом может не быть заметных проявлений. В связи с неполной пенетрантностью семейный анамнез заболевания может отсутствовать, несмотря на наличие мутации в гене. Если семейный анамнез заболевания существует, он может охватывать несколько поколений (Williams G.M. et al., 2023).

Симптомы ВАГ

ВАГ проявляется характерными дерматологическими изменениями в виде множественных плоских кератотических папул, а также бородавчатых бляшек, которые имеют цвет кожи и плотную текстуру. Эти поражения, как правило, не воспаляются и не зудят, но при механическом трении могут образовываться везикулы, что связано с раздражением или микротравмированием пораженных участков.

Поражения кожи чаще всего локализуются на тыльной поверхности кистей и стоп, что является характерным признаком заболевания. Реже изменения могут развиваться на других участках тела — ногах, коленях, предплечьях и локтях. Эти локализации помогают отличить ВАГ от других дерматозов, таких как болезнь Дарье, где изменения часто затрагивают более широкий спектр участков кожи. Эти поражения имеют хроническое течение и не склонны к ремиссии. В отличие от других кожных заболеваний, такие изменения не сопровождаются спонтанным уменьшением выраженности симптомов, что обусловлено доминантным типом наследования. Тем не менее поражения кожи редко подвергаются злокачественной трансформации в плоскоклеточный рак (Ranjan E. et al., 2023).

Помимо поражений кожи, у пациентов с ВАГ могут фиксироваться сопутствующие изменения в области ногтей. Типичными признаками являются:

утолщение ногтевой пластины;
лейконихия — появление белых пятен на ногтях;
продольные бороздки на поверхности ногтей (Williams G.M. et al., 2023).

Диагностика ВАГ

Для точной диагностики ВАГ необходима биопсия кожи с последующим гистологическим исследованием. Гистологически пораженные участки кожи характеризуются:

папилломатозом — утолщение эпидермиса с образованием сосочков;
акантозом — утолщение эпидермиса за счет увеличения количества клеток в базальном слое;
гиперкератозом — утолщение рогового слоя эпидермиса;
гипергранулезом — увеличение количества гранул в верхних слоях эпидермиса.

При этом паракератоз (наличие ядер в верхних слоях эпидермиса) в пораженных участках отсутствует (Ranjan E. et al., 2023).

С помощью гистопатологических изменений возможно отличить ВАГ от других схожих заболеваний.

Поскольку ВАГ имеет аутосомно-доминантное наследование, для выявления заболевания важно провести обследование ближайших родственников пациента. Наличие подобных поражений кожи у родственников может указывать на наличие генетического дефекта и подтвердить диагноз. Однако следует отметить, что из-за неполной пенетрантности заболевания семейный анамнез не всегда бывает положительным, даже если у пациента имеется мутация (Williams G.M. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика ВАГ

Клинические проявления ВАГ могут быть схожи с рядом других дерматологических заболеваний, что затрудняет диагностику (таблица).

Таблица. Дифференциальная диагностика ВАГ

Заболевание	Основные клинические признаки	Ключевые отличия
ВАГ	Множественные плоские и полигональные папулы, бородавчатые бляшки на тыльной поверхности кистей и стоп. Изменения ногтей: утолщение, лейконихия, продольные бороздки.	Не поражает фолликулярных зон, слизистых оболочек и сальных желез. Хроническое течение с частыми рецидивами.
Эпидермодисплазия верруциформная	Бородавчатые образования, склонные к злокачественной трансформации. Поражения могут локализоваться на коже и слизистых оболочках.	Поражения могут развиваться на слизистых оболочках, что отличает от ВАГ. Склонность к трансформации в рак.
Штукатурный кератоз (stucco keratosis)	Плоские гиперкератотические поражения на кожных покровах, чаще всего на кистях и стопах, похожих на застывшие капли штукатурки.	Менее выраженная папилломатозность, обычно ограничено кистями и стопами, не вызывает рецидивов.
Обыкновенная бородавка (verruca vulgaris)	Папулы с характерной текстурой, возвышенные, с ороговевшими образованиями. Локализуются на разных участках кожи, включая лицо, руки и ноги.	От ВАГ отличается типичной «цветочной» текстурой и отсутствием поражений ногтей.
Болезнь Дарье	Плоские, красные, часто воспаленные папулы и бляшки на коже, чаще в области лица, волосистой части головы, туловища. Может сопровождаться поражениями слизистых оболочек.	Поражения на волосистой части головы, наличие воспалений, поражение слизистых оболочек, склонность к инфицированию.

Лечение ВАГ

Для лечения ВАГ применяют различные терапевтические методы, направленные на удаление кератотических образований и улучшение косметического состояния кожи. Однако важно отметить, что из-за хронического характера заболевания и склонности к рецидивам лечение требует долгосрочного наблюдения.

Методы лечения ВАГ:

поверхностная абляция — удаление пораженных участков кожи с помощью механического или химического иссечения, что позволяет значительно уменьшить выраженность кератотических образований;
криотерапия — метод, при котором применяется низкотемпературное воздействие (криоаппараты с жидким азотом) для удаления пораженных участков. Криотерапия эффективна, но может сопровождаться болевыми ощущениями и воспалительными реакциями в области обрабатываемой зоны;
лазерная терапия. Лазерное удаление является достаточно эффективным методом для лечения ВАГ, поскольку позволяет точно воздействовать на пораженные участки, минимизируя повреждение здоровой кожи. Этот метод может быть использован для удаления как отдельных папул, так и крупных бляшек;
кератолитические растворы — применяют для размягчения и отслоения кератотических участков. Кератолитические средства, такие как препараты на основе салициловой кислоты, могут быть эффективными в случаях, когда заболевание не вызывает обширных поражений;
хирургическое иссечение — в случаях крупных или устойчивых к лечению образований может потребоваться хирургическое иссечение.

Хотя различные методы лечения могут значительно улучшить состояние кожи, часто развиваются рецидивы заболевания, особенно при использовании менее радикальных методов, таких как криотерапия, лазерная терапия или кератолитические растворы. Это связано с хроническим течением заболевания и его склонностью к рецидивированию даже после успешного удаления поражений (Williams G.M. et al., 2023).

Прогноз ВАГ

ВАГ характеризуется хроническим течением с периодическими рецидивами, что обусловлено наследственным дефектом гена ATP2A2. Несмотря на хронический характер заболевания, ВАГ обычно имеет доброкачественное течение и в большинстве случаев не приводит к значимым осложнениям. Поражения кожи часто ограничиваются областями кистей и стоп и не вызывают системных нарушений.

Хотя ВАГ обычно имеет доброкачественное течение, в редких случаях он может трансформироваться в плоскоклеточный рак. Эта злокачественная трансформация чаще всего отмечается в случае длительного течения заболевания или при наличии факторов, обусловливающих развитие рака, таких как хроническое воспаление или повреждения кожи. Однако такие случаи являются исключением, и у большинства пациентов с ВАГ нет злокачественных изменений (Williams G.M. et al., 2023).