Синдром Жильбера

Содержание

Синдром Жильбера (СЖ) — это аутосомно-рецессивное заболевание метаболизма билирубина в печени. Снижение глюкуронизации билирубина приводит к неконъюгированной гипербилирубинемии (НГ) и рецидивирующим эпизодам желтухи.

В норме около 95% билирубина является неконъюгированным. СЖ не требует лечения и его следует отличать от других нарушений НГ. При обследовании пациентов с НГ следует учитывать альтернативные заболевания, включая нарушения захвата, конъюгации и перепроизводства билирубина.

У большинства больных с СЖ заболевание имеет бессимптомное течение (Chandrasekar V.T. et al., 2023).

Распространенность СЖ составляет 4–16% и чаще проявляется в подростковом возрасте, преимущественно у мужчин. В этот период высокий обмен гемоглобина и ингибирование глюкуронизации билирубина, вызванного эндогенными стероидными гормонами. Больные с СЖ и дефицитом глюкозо-6-фосфатазы предрасположены к длительной неонатальной желтухе.

Причины СЖ

У пациентов с СЖ НГ и желтуха могут быть спровоцированы различными триггерами.

Провоцирующие факторы:

• голодание;
• гемолитические реакции;
• лихорадочные заболевания;
• менструации;
• физические нагрузки.

Снижение ежедневного потребления калорий до 400 ккал может привести к повышению уровня билирубина в плазме крови в 2–3 раза в течение 48 ч. Более того, аналогичный рост билирубина может отмечаться при соблюдении нормокалорийной диеты без приема липидных добавок. Уровень билирубина в плазме крови обычно возвращается к норме в течение 12–24 ч при нормальной диете.

Согласно результатам исследования предложено несколько теорий, объясняющих НБ после диетических манипуляций:

• повышение уровня билирубина посредством энтерогепатической циркуляции;
• снижение конъюгации через снижение уровня УДФ-глюкуроновой кислоты;
• высвобождение билирубина из адипоцитов.

Патофизиология СЖ

Уридиндифосфоглюкуронат-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UG1A1) важна для превращения НБ в конъюгированный.

Так как заболевание аутосомно-рециссивное, гомозиготность по дефекту TATAA box в промоторной области гена UG1A1 приводит к мутации UG1A1, называемой UG1A1*28. Молекулярный дефект вставляет дополнительную динуклеотидную последовательность (ТА) в последовательность инициации транскрипции: от A(TA)6TAA до A(TA)7TAA.

У пациентов с СЖ активность UG1A1 составляет лишь 30% от нормы. В этой группе пациентов уровень моноконъюгированных желчных пигментов повышается на 34%. Пациенты, гетерозиготные по мутации, имеют значения билирубина в плазме крови выше, чем в нормальной популяции. Не у всех гомозиготных пациентов по мутации промотора разовьется СЖ, поскольку для клинического проявления могут иметь значение другие факторы (Chandrasekar V.T. et al., 2023).

Симптомы СЖ

СЖ обычно не вызывает явных симптомов, кроме пожелтения кожи или глаз (желтухи). Желтуха обычно развивается при концентрациях билирубина в плазме крови, превышающих 40–45 мкмоль/л, у некоторых пациентов с СЖ концентрация может достигать 85 мкмоль/л (Wagner К.Н. et al., 2018).

Иногда сообщается о других симптомах:

• жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта;
• усталость;
• слабость;
• боль в животе.

Однако не выяснено, связаны ли эти симптомы напрямую с более высоким уровнем билирубина.

У больных с СЖ нет признаков печеночной декомпенсации, кровотечения из варикозно расширенных вен, асцита, печеночной энцефалопатии, гепаторенального или гепатопульмонального синдромов, портолегочной гипертензии или внепеченочных нарушений, связанных с портальной гипертензией (Chandrasekar V.T. et al., 2023).

Диагностика СЖ

Перед диагностикой СЖ следует провести клиническую оценку, лабораторное обследование, исключение других состояний, связанных с неконъюгированной гипербилирубинемией (НГ), а также рассмотрение других острых и хронических заболеваний печени. Так как диагноз обычно устанавливают методом исключения других причин гипербилирубинемии.

У лиц с изолированной бессимптомной НГ (обычно 17–70 мкмоль/л (1–4 мг/дл)) необходимо тщательно собрать анамнез, включая анализ предыдущих лабораторных записей (часто показывающих периодическую НГ), влияние ксенобиотиков (некоторые препараты могут избирательно влиять на метаболизм билирубина в печени) и семейный анамнез (синдром Жильбера часто выявляется у членов семьи).

Рекомендовано провести физическое и лабораторное обследование пациента с целью выявления основного гемолитического или хронического заболевания печени. Определение общего анализа крови (явный гемолиз исключается при количестве ретикулоцитов <1,5% и отрицательный тест Кумбса), активности ферментов печени (аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) — в пределах физиологического диапазона).

Рекомендовано провести УЗИ печени, когда подозреваются сопутствующие структурные заболевания печени или спленомегалия (возможная причина гемолиза). Если результаты этих исследований в норме, пациента следует повторно обследовать через 6–12 мес. Если не появляются ни симптомы, ни новые гематологические или биохимические отклонения, диагностируют синдром Жильбера (Vitek L. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика СЖ

Неконъюгированная гипербилирубинемия:

• увеличение продукции билирубина: рекомендовано провести дифференциальную диагностику с внесосудистым и внутрисосудистым гемолизом, рассасывающейся гематомой, дизэритропоэзом, болезнью Вильсона — Коновалова;
• нарушение захвата билирубина печенью: рекомендовано провести дифференциальную диагностику с сердечной недостаточностью, портосистемными шунтами, приемом лекарственных средств;
• нарушение конъюгации билирубина: рекомендовано провести дифференциальную диагностику с синдромом Криглера — Найяра I и II типов, прогрессирующими заболеваниями печени.

Конъюгированная гипербилирубинемия:

• нарушение канальцевого транспорта органических анионов: синдром Дабина — Джонсона;
• дефект синусоидального обратного захвата конъюгированного билирубина: синдром Ротора;
• внепеченочный холестаз: холедохолитиаз, злокачественные новообразования поджелудочной железы, первичный склерозирующий холангит, панкреатит, паразитарная инфекция;
• внутрипеченочный холестаз: вирусный гепатит, алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, первичный билиарный холангит, сепсис, инфильтративные заболевания, парентеральное питание, серповидноклеточная анемия, беременность, терминальная стадия заболевания печени (Chandrasekar V.T. et al., 2023).

Для дифференциальной диагностики рекомендовано провести генетическое тестирование с анализом активности UG1A1 и полимеразной цепной реакцией для выявления полиморфизма генов в TATAA box UG1A1.

При подозрении на вирусный гепатит следует назначить серологические тесты на гепатиты А, В и С. При подозрении на аутоиммунный гепатит, кроме серологических исследований, рекомендовано провести пациенту количественный анализ на иммуноглобулины и биопсию печени. При подозрении на первичный билиарный холангит также рекомендованы лабораторные обследования, биопсия печени. При подозрении на болезнь Вильсона следует рассмотреть возможность проведения анализов на церулоплазмин, исследование меди в моче, биопсию печени и исследование на щелевой лампе колец Кайзера — Флейшера. Если рассматривается дефицит альфа-1-антитрипсина, рекомендовано сдать анализ на уровень альфа-1-антитрипсина.

Лечение СЖ

Пациенты с СЖ не нуждаются в лечении.

Пациентам с гипербилирубинемией в сочетании с нарушениями активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы потребуется дальнейшее обследование, включая тестирование на вирусные, метаболические, аутоиммунные или лекарственные заболевания печени.

Пациентов с признаками печеночной декомпенсации, включая кровотечение из варикозно-расширенных вен, асцит и печеночную энцефалопатию, следует направлять к гастроэнтерологам или гепатологам для дополнительного обследования, лечения и возможной оценки трансплантации печени.

Диета при СЖ

Эксперты отмечают, что нет необходимости менять диету, хотя следует избегать употребления алкоголя, а употребление большого количества воды может помочь предотвратить обезвоживание.

Также важно:

• соблюдать здоровую, сбалансированную диету с большим количеством свежих фруктов и овощей;
• питаться регулярно и не пропускать приемы пищи;
• избегать голодания и очень низкокалорийных диет.

В период обострения заболевания (усиление желтухи) назначают щадящую диету стол № 5, витаминотерапию, желчегонные средства. Но, как правило, эпизод желтухи разрешается самостоятельно.

Прогноз СЖ

Прогноз для пациентов с СЖ отличный. У больных с легкой НГ возможные положительные эффекты: снижение заболеваемости атеросклерозом, раком эндометрия, лимфомой Ходжкина и летального исхода от наличия злокачественных новообразований (Chandrasekar V.T. et al., 2023).

Чем опасен СЖ? При повышенных уровнях свободного билирубина постепенно могут снижаться выделение желчи, развиваться желчнокаменная болезнь, холецистит или дуоденит.