Что такое синдром Стивенса — Джонсона?

Синдром Стивенса — Джонсона — это тяжелая форма многоформной экссудативной эритемы. Это острая, редкая, потенциально фатальная кожная реакция, характеризующаяся поражением кожи и слизистых оболочек, сопровождающаяся системными симптомами. Более чем в 80% случаев причиной ее развития являются лекарственные средства.

Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) имеют схожий патогенез и различаются по площади отслоения кожи:

синдром Стивенса — Джонсона: <10% поверхности тела;
наложение синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза: 10–30% поверхности тела;
токсический эпидермальный некролиз >30% поверхности тела.

Синдром Стивенса — Джонсона: причины

Синдром Стивенса — Джонсона — редкая и непредсказуемая реакция на лекарственные средства, в которой принимают участие цитотоксические лимфоциты CD8⁺, специфичные к препарату, путь апоптоза лиганда Fas-Fas (FasL), гранул-опосредованный экзоцитоз и путь фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) / рецептора летального исхода.

Синдром чаще диагностируют у лиц пожилого возраста и женщин. Значительно повышен риск развития этого синдрома у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Препараты, наиболее часто вызывающие синдром Стивенса — Джонсона:

противосудорожные препараты: ламотриджин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;
аллопуринол, особенно в дозах >100 мг/сут;
сульфаниламиды: котримоксазол, сульфасалазин;
антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, хинолоны, миноциклин;
парацетамол;
невирапин;
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (чаще — оксикамового ряда);
контрастные вещества.

Синдром Стивенса — Джонсона может развиться в течение от нескольких дней до 8 нед после начала приема нового препарата. Последующее применение этого препарата может привести к развитию симптомов в течение нескольких часов.

Синдром Стивенса — Джонсона: патогенез

Точный патогенез развития синдрома на сегодня не до конца изучен.

Заболевание оценивается как гиперергическая реакция. Первым этапом развития синдрома Стивенса — Джонсона, вероятно, является взаимодействие / связывание лекарственно-ассоциированного антигена или метаболита с главным комплексом гистосовместимости I типа или клеточным пептидом с формированием иммуногенного соединения. Синдром Стивенса — Джонсона опосредован преимущественно Т-клетками. Так, определяется периваскулярная инфильтрация Т-лимфоцитами и макрофагами. CD8⁺ клетки находятся в жидкости волдыря и могут индуцировать апоптоз кератиноцитов. Гранулизин, содержащийся в цитотоксических гранулах, является основной причиной апоптоза кератиноцитов.

Цитотоксические Т-клетки экзоцитозируют перфорин и гранзим B, которые создают каналы в мембране клетки-мишени, активируя каспазы, разрушающие кератиноциты.

Также определенную роль в развитии этого синдрома играют другие клетки врожденного иммунитета. Лигандные клетки CD40, которые могут индуцировать высвобождение ФНО-альфа, закиси азота, интерлейкина 8 (ИЛ-8) и антител к клеточной адгезии. ФНО-альфа также индуцирует апоптоз. Закись азота (NO), индуцированная ФНО-альфа и интерфероном (ИФН)-альфа, также может стимулировать каспазы. Отмечаются как Th1-, так и Th2-цитокины. Идентифицируются фиксированные к кератиноцитам иммуноглобулины (Ig) G, реже — IgA и M, фракции комплемента в мелких сосудах дермы.

К другим клеткам, участвующим в развитии синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, относятся нейтрофилы и естественные киллеры (NK).

На сегодня выявлена связь между генетическими вариантами лейкоцитарного антигена человека (Human leukocyte antigen — НLA) и риском развития синдрома Стивенса — Джонсона при применении различных лекарственных средств.

Фармакологическое взаимодействие препаратов с иммунной системой может приводить к связыванию причинного препарата с главным комплексом гистосовместимости-1 и рецептором Т-клеток. Также возможно, что препараты являются прогаптенами, то есть их метаболиты становятся иммуногенными и стимулируют иммунную систему.

При гистологическом исследовании кожи выявляют некроз кератиноцитов, эпидермальный (или эпителиальный) некроз и легкую форму лимфоцитарной инфильтрации дермы.

Синдром Стивенса — Джонсона: диагностика

Синдром Стивенса — Джонсона: клиническая картина

Заболевание начинается остро с неспецифических симптомов, таких как лихорадка и недомогание, а также симптомов со стороны верхних дыхательных путей (кашель, ринит, боль в глазах и миалгия). Возможно наличие продромального гриппоподобного синдрома в течение нескольких дней. В продолжении следующих 3–4 дней на лице, туловище, конечностях и слизистых оболочках формируется пузырьковая сыпь и эрозии. На ранней стадии для синдрома Стивенса — Джонсона характерна преимущественно мишеневидная сыпь. Поражения глаз характеризуются развитием тяжелой формы катарального и часто затем гнойного конъюнктивита, эрозий, изъязвлений, рубцовых изменений роговицы, увеита, панофтальмита. Возможно развитие снижения остроты зрения и даже слепоты. Часто поражаются половые органы. При поражении мочевого пузыря возможно развитие задержки мочи.

Синдром Стивенса — Джонсона: симптомы

эритематозные, мишеневидные, кольцевидные или пурпурные пятна;
вялые буллы;
крупные болезненные эрозии;
положительный симптом Никольского (латеральное надавливание на кожу приводит к отслоению эпидермиса);
изъязвления и эрозии слизистых оболочек могут поражать губы, рот, глотку, пищевод и желудочно-кишечный тракт, глаза, половые органы и верхние дыхательные пути. На слизистой оболочке рта отмечаются пузыри и эрозии с серо-белыми пленками или геморрагическими корками, может поражаться красная кайма губ;
тревога;
боль в пораженных областях;
головная боль;
боль в горле (фарингит);
лихорадка;
общее недомогание;
анорексия;
диарея;
дизурия, задержка мочи;
артралгии;
миалгии;
поражение глаз — боль, слезотечение, светобоязнь, изъязвления, слизистые или гнойные выделения, нарушения зрения;
симптомы, связанные с острым нарушением функции легких, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, почек и крови.

Синдром Стивенса — Джонсона: лабораторные анализы и другие методы обследования

Биопсия кожи: выявляют некроз всей толщины кожи.
Прямая иммунофлуоресценция: отрицательная.
Общий анализ крови: выявляют анемию, лимфопению, нейтропению, эозинофилию, атипичный лимфоцитоз.
Функциональные пробы печени: характерно повышение уровня трансаминаз, гипоальбуминемия.
Определение функции почек: микроальбуминурия, в биохимическом анализе крови — снижение клубочковой фильтрации, повышение уровня креатинина и мочевины, гипонатриемия, снижение уровня бикарбоната в плазме крови.
Бронхоскопия: отторжение слизистой оболочки бронхов.
Рентгенография органов грудной клетки: интерстициальные инфильтраты.
Электрокардиография, эхокардиография: могут быть выявлены нарушения работы сердца.

Синдром Стивенса — Джонсона: лечение

Госпитализация в отделение интенсивной терапии и/или ожоговое отделение.
Прекращение приема предполагаемых препаратов, вызвавших заболевание.
Оценка состояния питания: может потребоваться кормление через назогастральный зонд.
Контроль температуры тела: согревание пациента.
Оксигенотерапия и в некоторых случаях — интубация с искусственной вентиляцией легких.
Асептические условия и наложение неплотно прилегающих стерильных повязок.
Тщательное очищение слизистых оболочек.
Осторожное удаление некротизированной кожи / слизистой ткани.
В востановительный период показана диетотерапия, физиотерапия, консультация психолога.

Синдром Стивенса — Джонсона: медикаментозная терапия

Инфузия кристаллоидов.
Антибиотики при вторичном инфицировании пораженной кожи и/или слизистых оболочек. Рекомендуется проводить бактериологический посев с поражений кожи, подмышечных впадин и паховой области для оценки вторичного инфицирования каждые 2 дня.
Обезболивание.
Системные глюкокортикостероиды в течение 3–5 дней.
Местно могут применяться подсушивающие и антисептические средства.
Применение местных анестетиков на пораженные слизистые оболочки.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) при тяжелой нейтропении.
Также могут быть показаны циклоспорин, ингибиторы ФНО-альфа, N-ацетилцистеин и внутривенные Ig.

Синдром Стивенса — Джонсона: профилактика

После перенесенного синдрома Стивенса — Джонсона настоятельно рекомендуется носить предупреждающий браслет с указанием токсического агента или аллергена.

Возможны перекрестные реакции между препаратами одной группы — например, при применении бета-лактамных антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, противосудорожных средств и т.д. Лицам, перенесшим Синдром Стивенса — Джонсона, рекомендуется применять препараты из той же группы, что и причинный препарат, с большой осторожностью.

Учитывая генетическую предрасположенность, членов семьи пациента с синдромом Стивенса — Джонсона / токсическим эпидермальным некролизом следует предупредить о риске развития этого заболевания и необходимости соблюдать осторожность при приеме любых лекарственных средств, связанных с риском развития этого заболевания.

Синдром Стивенса — Джонсона: дифференциальная диагностика

Синдром Лайелла.
Болезнь Рейтера.
Синдром Бехчета.
Синдром лекарственной гиперчувствительности.
Острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Многоформная эритема.
Афтозный стоматит.
Синдром стафилококковой ошпаренной кожи.
Пемфигус обыкновенный и листовидная пузырчатка.
Острая реакция «трансплантат против хозяина».

Синдром Стивенса — Джонсона: осложнения

Сепсис.
Задержка мочи.
Пневмония.
Бронхит, бронхоэктатическая болезнь, облитерирующий бронхиолит, бронхообструктивный синдром.
Легочная недостаточность.
Острая почечная недостаточность.
Острая печеночная недостаточность.
Полиорганная недостаточность.
Поражения глаз (включая конъюнктивит, увеит, панофтальмит, неоваскуляризацию роговицы, сухость глаз, заворот век, снижение остроты зрения и слепоту).
Средний отит.
Дистрофия ногтевых пластинок.
Пигментные изменения кожи.
Формирование новых меланоцитарных невусов.
Рубцы.
Зуд.
Нарушение роста волос на голове.
Стриктуры, например, стриктура пищевода, уретры.
Гематурия, кровотечение из мочевого пузыря.
Желудочно-кишечное кровотечение.
Вульвовагинит.
Сухость во рту, заболевания пародонта, воспаление десен, синехии.
Стеноз или окклюзия вульвовагинального канала у женщин и фимоз у мужчин.

Синдром Стивенса — Джонсона: прогноз

Прогноз зависит от степени тяжести поражения кожи. Даже у пациентов с легкой степенью сыпи поражения обычно заживают через 12–16 нед. Даже при легком течении синдрома возможно формирование рубцов и нарушений остроты зрения. При тяжелом течении синдрома существует высокий риск развития тяжелых осложнений и летального исхода.

К факторам, неблагоприятно влияющим на исход патологии, относятся пожилой возраст, лейкопения, наличие сопутствующих заболеваний, злокачественных новообразований, нарушение функции почек, гипергликемия и поражение >10% поверхности тела.