Синдром Пейтца — Егерса

Содержание

Синдром Пейтца — Егерса (СПЕ) — это наследственный синдром, который характеризуется полипозом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), пигментированными пятнами на слизистой оболочке и коже и предрасположенностью к определенным видам рака. СПЕ был впервые описан Джаном Пейтцом (Peutz Jan) в 1921 г., а концепция заболевания была предложена Гарольдом Егерсом (Harold Jeghers) и соавторами в 1949 г. (Yamamoto H. et al., 2023).

Пациенты с СПЕ подвержены повышенному риску развития рака ЖКТ (рака желудка, колоректального рака, рака поджелудочной железы), а также к развитию рака молочной железы, матки, шейки матки, легкого, яичника и яичка (таблица) (McGarrity T.J. et al., 2021).

Среди различных злокачественных новообразований при СПЕ наиболее распространен колоректальный рак с пожизненным риском 39% и рак молочной железы у женщин с пожизненным риском 32–54%. Средний возраст развития рака составляет 42 года.

СПЕ — редкое заболевание, частота 1:25 000–300 000 живорождений. Например, количество заболевших СПЕ в Японии составляет около 600–2400 человек (Yamamoto H. et al., 2023). СПЕ может развиваться в любой этнической группе, мужчины и женщины подвержены заболеванию в равной степени (Wu M. et al., 2023).

Причины СПЕ

СПЕ является аутосомно-доминантным наследственным заболеванием с зародышевым патогенным вариантом в гене STK11. СПЕ проявляется, когда унаследованные мутации гена STK11 на хромосоме 19p13.3 дополняются повреждениями второго аллеля этого гена в клетках организма (Yamamoto H. et al., 2023).

Ген STK11 (также известный как LKB1) выполняет функцию супрессора опухолей, контролируя нормальный процесс деления клеток. Ген STK11 кодирует серин/треониновую киназу 11, которая играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Мутации в STK11 диагностируют у 50–80% семей с СПЕ; у остальных пациентов СПЕ развивается в результате мутаций de novo (Wu M. et al., 2023).

Симптомы СПЕ

Различают 2 классических клинических проявления СПЕ:

• пигментные пятна на слизистой оболочке и коже — темно-синего, коричневого или черного цвета выявляют у более чем 95% людей с СПЕ. Чаще всего пятна фиксируют на губах, периоральных областях, слизистой оболочке щек, глазах, ноздрях, кончиках пальцев, ладонях, подошвах и перианальной области. Пятна редко отмечают при рождении, но они появляются в возрасте младше 5 лет. Первой появляется пигментация полости рта — в течение 1-го года жизни. Пятна могут исчезать в период полового созревания, за исключением пятен на слизистой оболочке щек, которые остаются и во взрослом возрасте. Злокачественной трансформации пятен не выявлено;
• гамартомные полипы ЖКТ. Доброкачественные гамартомные полипы с низким риском злокачественности развиваются в течение первых 10 лет жизни. Их могут диагностировать в любом месте ЖКТ, за исключением пищевода, чаще всего в тонкой кишке и внекишечных участках, включая бронхи, почечные лоханки и мочевой пузырь.

Полипы ЖКТ характеризуются гамартомной гиперплазией эпителия слизистой оболочки и дендритным ростом пучков гладкомышечных волокон из мышечной оболочки слизистой оболочки и называются полипами Пейтца — Егерса (Yamamoto H. et al., 2023).

Первое проявление СПЕ часто связано с кишечной непроходимостью из-за инвагинации гамартомными полипами в ЖКТ. Средний возраст установления диагноза — 23 года (Wu M. et al., 2023).

Так как женщины с СПЕ подвержены риску опухолей полового тяжа яичников с кольцевидными канальцами и муцинозных опухолей яичников и фаллопиевых труб, важно обращать внимание на такие симптомы: нерегулярные или обильные менструации и, иногда, преждевременное половое созревание из-за гиперэстрогенизма.

У мужчин иногда развиваются крупноклеточные кальцифицирующие опухоли клеток Сертоли яичек из клеток сперматозоидного канатика. Эти опухоли могут секретировать эстроген, что может привести к гинекомастии, преждевременному развитию скелета и, в конечном итоге, низкорослости, если их не лечить (McGarrity T.J. et al., 2021).

Осложнения СПЕ

Осложнения СПЕ включают инвагинацию или обструкцию просвета ЖКТ полипами. Это может привести к боли в животе или изъязвлению кишечника.

Первую инвагинацию кишечника (в 69% случаев) могут диагностировать в возрасте 6–18 лет. Согласно результатам исследования, риск инвагинации оценивается в 44% к возрасту 10 лет и 50% к возрасту 20 лет. Риск инвагинации повышается с размером полипа ≥15 мм (McGarrity T.J. et al., 2021).

Кроме того, возможны мезентериальная ишемия и обструкция выходного отверстия желудка. Полипы ЖКТ также могут вызывать хроническое кровотечение, ректальное кровотечение, приводящее к железодефицитной анемии (Wu M. et al., 2023).

Диагностика СПЕ

СПЕ основан на клинических данных, свидетельствующих о наличии минимум 2 из 3 перечисленных клинических критериев для положительного диагноза:

• семейный анамнез;
• множественные темно-синие или коричневые пигментированные пятна размером 1–5 мм на слизистых оболочках и коже, которые чаще всего локализуются внутри ротовой полости на слизистой оболочке щек или десен, губ, периоральной области, кончиках пальцев, ладонях и подошвах. Пятна обычно имеют удлиненную форму. Патологически диагностируют увеличение пигмента меланина и меланоцитов в базальном слое эпидермиса. Это может быть связано с воспалением, подавляющим миграцию меланина из меланоцитов в кератиноциты;
• гамартомные полипы кишечника. Согласно эндоскопическим данным, полипы ЖКТ имеют ножку или полуножку и слегка эритематозны. Некоторые поражения разветвлены, раздвоены или многоузловые, что отражает дендритный рост мышечной оболочки слизистой оболочки. Поверхностная структура полипа представляет собой смесь трубчатых и дендритных структур. Полипы тонкой кишки могут проявляться псевдоинвазией, при которой они проникают в мышечный слой без клеточной атипии и могут быть ошибочно приняты за злокачественные опухоли. Увеличение полипов вызывает желудочно-кишечное кровотечение и анемию. Полипы размером более 15 мм могут вызвать инвагинацию, и понадобится эндоскопическое или хирургическое лечение (Yamamoto H. et al., 2023).

Для подтверждения диагноза также рекомендовано проводить:

• общий и биохимический анализ крови;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов;
• эндоскопическое ультразвуковое исследование (эндоУЗИ);
• магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ) при заболевании поджелудочной железы;
• фиброгастродуоденоскопию (ФГДС);
• гастроскопию (верхнюю эндоскопию);
• эндоскопию тонкой кишки (капсульная эндоскопия или баллонная эндоскопия);
• колоноскопию;
• УЗИ яичек у мужчин (диагностируют мультифокальные кальцификации при опухолях яичек);
• маммографию у женщин;
• трансвагинальное УЗИ;
• молекулярное и генетическое тестирование (тестирование одного гена, мультигенная панель и комплексное геномное тестирование в зависимости от фенотипа). Если патогенный вариант STK11 не идентифицирован при тестировании одного гена, рекомендовано провести тестирование альтернативного источника ДНК (например буккальных клеток) на соматический мозаицизм. Кроме того, для детей с характерными пигментными пятнами для СПЕ рекомендован молекулярный анализ STK11, даже при отсутствии дополнительных клинических критериев (McGarrity T.J. et al., 2021). Патогенные варианты гена STK11 могут быть диагностированы у 94% пациентов с СПЕ путем секвенирования или анализа числа копий в области гена (Wu M. et al., 2023).

Лечение СПЕ

Основа лечения пациентов с СПЕ включает наблюдение, профилактику проявлений заболевания и лечение осложнений.

Наблюдение

У пациентов с СПЕ полипоз ЖКТ может развиться в возрасте 10 лет. Наиболее распространенным местом развития полипоза является тонкая кишка. Поэтому очень важно оценивать тонкую кишку с помощью гастроскопии и колоноскопии, начиная с раннего подросткового возраста.

В связи с повышенным риском злокачественности при СПЕ рекомендации по наблюдению включают следующее:

• верхний отдел ЖКТ: верхняя эндоскопия (базовый скрининг, начиная с 12-летнего возраста. Если выявлены полипы, рекомендовано повторять верхнюю эндоскопию ежегодно. При отсутствии полипов верхнюю эндоскопию рекомендовано повторять каждые 2–3 года до достижения зрелого возраста);
• толстая и прямая кишка: колоноскопия (базовый скрининг, начиная с 12-летнего возраста или раньше, если у пациента выявлены симптомы. Если выявлены полипы, колоноскопию рекомендовано повторять ежегодно. При отсутствии полипов колоноскопию рекомендовано повторять с интервалом 1–3 года);
• поджелудочная железа: МРХПГ и/или эндоскопическое УЗИ, начиная с 25–30-летнего возраста. Повторять исследования рекомендовано каждые 1–2 года;
• молочная железа: клиническое обследование груди каждые 6 мес, начиная с возраста 25 лет. Маммография груди — начиная с возраста 25 лет, магнитно-резонансная томография — с возраста 30 лет;
• гинекологическое обследование: ежегодно делать мазок по Папаниколау, проводить трансвагинальное УЗИ, начиная с 18-летнего возраста;
• яички: рекомендовано ежегодное обследование и УЗИ, начиная с возраста 10 лет (Wu M. et al., 2023).

Лечение

С точки зрения эстетической медицины, при наличии пигментированных пятен рекомендуется применение лазерной терапии.

Полипы ЖКТ можно удалить эндоскопически, чтобы избежать симптомов, связанных с их ростом. Для полипов, которые невозможно лечить эндоскопически, рекомендована хирургическая резекция. Резекция полипов Пейтца — Егерса в тонкой кишке возможна с помощью баллонной эндоскопии.

Хирургическое вмешательство — самый распространенный метод лечения инвагинации, вызванной увеличенными полипами. Однако в некоторых случаях после устранения инвагинации с помощью баллонной эндоскопии возможно провести эндоскопическую резекцию.

Профилактика СПЕ

Лицам с семейным анамнезом СПЕ, которые планируют иметь детей, рекомендовано генетическое консультирование.

У пациенток с СПЕ можно рассмотреть возможность профилактической мастэктомии для управления повышенным риском рака молочной железы, а также гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии после завершения деторождения или в возрасте 35 лет для предотвращения развития гинекологических злокачественных новообразований (Wu M. et al., 2023).

Прогноз СПЕ

Пациенты с СПЕ подвержены повышенному риску злокачественных новообразований. Рекомендованы более раннее обследование и наблюдение.