Синдром Ли — Фраумени (СЛФ) (Li — Fraumeni syndrome — LFS) представляет собой наследственное аутосомно-доминантное заболевание с нарушением гена белка-супрессора опухоли P53 (TP53), расположенного на хромосоме 17p13.

Типы СЛФ включают:

• LFS1 — связан с мутациями в TP53, гене-супрессоре опухолей;
• LFS2 — связан с мутациями в CHEK2 (checkpoint kinase two — киназа второй контрольной точки), также гене-супрессоре опухоли;
• LFS-L — без выявленных мутаций в P53.

СЛФ — редкий синдром, поскольку в литературе описано более 500 семей с этой патологией. У детей с диагнозом адренокортикальной карциномы чаще определяют мутации P53. При СЛФ у пациента развиваются опухоли головного мозга (ГМ), остеосаркомы, рабдомиосаркомы. Пациенты со множественными первичными опухолями имеют высокую частоту мутаций P53 (Aedma S.K. et al., 2023).

Пожизненный риск развития новообразований у больных с СЛФ составляет ≥70% для мужчин и ≥90% для женщин (Schneider K. et al., 2019).

Причины СЛФ

Существует три гена, которые связаны с развитием СЛФ: TР53 17p13, 1q23 и два гена киназы контрольной точки в локусе CHEK2 в 22q12.1. В этих трех генах наиболее распространены мутации TP53.

P53 обладает множеством механизмов противораковой функции. P53 участвует в апоптозе, поддержании геномной стабильности и ингибировании ангиогенеза. При повреждении ДНК ген участвует в активации белков и репарации ДНК.

При мутациях TP53 один мутантный аллель обычно наследуется людьми с СЛФ; другой аллель отсутствует или соматически мутирован, что приводит к потере функционального белка P53. Миссенс-мутации (точечные мутации, в результате которых измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту) диагностируются чаще всего (Levine A.J. et al., 2011).

Не все больные с СЛФ имеют мутации TP53. Это может быть связано с изменением промотора гена, которое вызывает дефектную экспрессию белка. А также с новыми мутациями, которые еще не описаны (Aedma S.K. et al., 2023).

Симптомы СЛФ

Физикальные данные, на которые следует обратить внимание при конкретных видах рака у больных с СЛФ, включают:

• неврологические проявления, такие как судороги, рвота, головная боль и нарушение походки, связанные с новообразованием ГМ;
• уплотнение в груди при раке молочной железы (РМЖ);
• образование мягких тканей или костные образования при саркоме мягких тканей (СМТ) или саркоме кости;
• панцитопения, утомляемость, лихорадка, уменьшение массы тела и аппетита, увеличение лимфатических узлов, кровоточивость десен и инфекции при остром лейкозе;
• вирилизация, включая оволосение половых органов в препубертатном возрасте, увеличение размера полового члена, клиторомегалию, низкий голос при карциноме коры надпочечников.

У больных с СЛФ существует склонность к тревоге, депрессии и дистрессу.

Диагностика СЛФ

Пациенты должны быть проинформированы обо всех симптомах рака. Им необходимо посоветовать обращаться за консультацией всякий раз, когда у них появляются какие-либо необычные признаки или симптомы, связанные с новообразованиями.

При СЛФ часто диагностируют такие виды рака:

• адренокортикальная карцинома — АКК (развивается у 6–13% больных с СЛФ, при этом большинство случаев диагностируют в возрасте младше 5 лет. АКК также диагностируется в возрасте младше 40 лет. Южно-бразильский вариант TP53 (Arg337His) связан с высоким риском АКК, особенно в детстве. Согласно результатам исследования, у больных с p.Arg337His на долю АКК приходится 55% случаев новообразований у детей и 23% — у взрослых);
• РМЖ составляет 27–31% заболеваемости. Совокупная заболеваемость РМЖ у женщин к 70-летнему возрасту составляет 54%. Медиана возраста РМЖ, связанного с СЛФ, составляет 33 года, при этом практически все случаи РМЖ у женщин с СЛФ диагностируют до развития менопаузы;
• опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 9–14% случаев рака СЛФ. Согласно результатам исследования, совокупная заболеваемость раком ГМ к возрасту 70 лет составляет 6% для женщин и 19% для мужчин. Средний возраст возникновения опухолей головного мозга — 16 лет. Наиболее распространенные типы опухолей ЦНС у больных с СЛФ — глиобластомы и астроцитомы. С СЛФ также ассоциированы другие типы опухолей ЦНС, включая эпендимомы, карциномы сосудистого сплетения и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли;
• остеосаркомы составляют 3–16% случаев рака СЛФ, диагностируются в возрасте младше 30 лет (средний возраст 14 лет), хотя возможен более поздний диагноз (в возрасте младше 55 лет). Согласно результатам исследования, совокупная заболеваемость раком костей к возрасту 70 лет составляет 5% для женщин и 11% для мужчин;
• саркомы мягких тканей (рабдомиосаркомы и другие СМТ) — составляют 17–27% от всех зарегистрированных случаев диагностированного рака у больных с СЛФ. Совокупная заболеваемость СМТ составляет 15% у женщин и 22% у мужчин. Рабдомиосаркомы часто диагностируются в возрасте младше 5 лет и представляют собой неальвеолярные новообразования с диффузной анаплазией.

При СЛФ существует риск развития дополнительных видов рака, включая:

• лейкемию и лимфому (первичные и вторичные лейкозы, особенно острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС), составляют около 2–4% случаев рака СЛФ. На лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы приходится около 2% случаев рака у больных с СЛФ);
• рак желудочно-кишечного тракта (колоректальный рак составляет около 3% случаев рака, диагностированных у больных с СЛФ. У 8,6% пациентов с СЛФ был диагностирован колоректальный рак или полип с дисплазией высокой степени; у 3,2% из них рак диагностирован в возрасте младше 25 лет и 4,3% — в возрасте младше 35 лет. Также возможно развитие рака желудка);
• новообразования головы и шеи; почек, гортани, легких, кожи (меланома), яичников, поджелудочной железы, предстательой железы и яичек; щитовидной железы (Schneider K. et al., 2019).

Первоначально врач устанавливает диагноз СЛФ, учитывая клинические критерии, основанные на признаках и симптомах, отмечаемых у больного и его семьи. Благодаря расширенному генетическому тестированию больному можно сообщить, являются ли они носителями копии опухолевой мутации TP53, прежде чем у них появятся какие-либо признаки заболевания.

С помощью генетического тестирования можно выявить 70–75% случаев СЛФ. Важно провести генетическое консультирование, чтобы рассмотреть вопрос о генетическом тестировании, и, если будет установлено, что пациент является носителем копии мутации TP53, он должен быть проинформирован о наблюдении и постоянном скрининге на типы опухолей при СЛФ.

Диагностические критерии для генетического тестирования на мутацию TP53

Диагностика классического СЛФ:

• у больного диагностировали саркому в возрасте младше 45 лет;
• родственник первой степени родства с любым диагностированным новообразованием в возрасте младше 45 лет;
• диагностированное новообразование в возрасте младше 45 лет или саркома у родственников первой или второй степени родства.

Диагностические критерии Шомпрета:

• новообразование, относящееся к СЛФ в возрасте младше 46 лет: пременопаузальный РМЖ, СМТ, остеосаркома, новообразование коры надпочечников, новообразование ГМ, лейкемия, рак легкого;
• один родственник первой или второй степени родства с опухолью СЛФ в возрасте младше 56 лет или множественными новообразованиями, за исключением РМЖ, если у пробанда (первый пораженный член семьи, который обращается за медицинской помощью по поводу генетического расстройства) диагностируется РМЖ;
• человек со множественными новообразованиями, за исключением случаев, когда два из них относятся к спектру опухолей СЛФ, причем первое новообразование диагностируется в возрасте младше 46 лет;
• больной с адренокортикальной карциномой или опухолью сосудистого сплетения, независимо от семейного анамнеза.

В критерии Шомрета также входят новообразования ГМ, рак коры надпочечников, РМЖ у пробанда, а также более низкий возрастной порог <31 года.

Ли-Фраумени-подобный синдром (Li-Fraumeni-like syndrome — LFL) — термин для обозначения семей, не соответствующих установленным классическим критериям.

Диагностические критерии LFL-1:

• пациент с новообразованием ГМ, новообразованием надпочечников, саркомой, РМЖ в возрасте младше 45 лет;
• рак СЛФ у родственника первой или второй степени родства;
• родственник с диагностированным раком в возрасте младше 60 лет.

Диагностические критерии LFL-2:

• у двух родственников диагностировано СЛФ в любом возрасте;
• лица, с классическими критериями СЛФ или Шомпрета, или имеющие другие комбинации рака и семейного анамнеза, которые подвергают их риску СЛФ или LFL, но у которых нет известных мутаций в семье. Отрицательные результаты теста не исключают СЛФ;
• женщины с ранним началом РМЖ (в возрасте младше 31 года) и без определяемой мутации гена РМЖ 1 (BRCA1) или 2 (BRCA2). Отрицательный результат не исключает СЛФ;
• больные с семейным анамнезом мутации TP53. Отрицательный генетический тест исключает СЛФ. Тех, кто решил не проходить тестирование, следует вести как носителей мутации TP53 в возрасте младше 50 лет (Aedma S.K. et al., 2023).

Лица с адренокортикальной карциномой, карциномой сосудистого сплетения в любом возрасте, рабдомиосаркомой в возрасте младше 3 лет, остеосаркомой в возрасте младше 10 лет, детской саркомой (за исключением саркомы Юинга), независимо от возраста или семейного анамнеза, должны пройти генетическое тестирование.

Рекомендовано пренатальное тестирование беременным из группы риска в ситуациях, когда была выявлена специфическая мутация TP53.

Наблюдение за раком

Наблюдение по поводу рака необходимо для лиц, которые находятся в группе риска на основании истории злокачественных новообразований СЛФ, больных с известной мутацией опухоли TP53 или лиц с повышенным риском в семье с СЛФ, но без идентифицируемой мутации, или тех, кто не прошел тестирование на мутацию.

Рекомендовано:

• полное ежегодное медицинское обследование;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) всего тела ежегодно;
• ультразвуковая диагностика (УЗИ) брюшной полости и таза каждые 3–4 мес у детей и ежегодно у взрослых;
• биохимические маркеры функций надпочечников (кортизол, альдостерон, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-с, DHEA-SO4);
• анализы крови каждые 4 мес (общий анализ крови, лактатдегидрогеназа и скорость оседания эритроцитов);
• мониторинг РМЖ — самообследование молочных желез ежемесячно, клиническое обследование молочных желез 2 раза в год у врача и ежегодное обследование молочных желез, начиная с возраста 20–25 лет (предпочтительно МРТ молочной железы из-за радиационного воздействия при маммографии);
• колоноскопия каждые 2–5 лет, начиная с 25–30 лет.

Лечение СЛФ

Сегодня не лечат мутации в гене P53.

Рекомендовано избегать лучевой терапии у больных с СЛФ, поскольку люди подвергаются высокому риску возникновения вторичного рака, вызванного радиацией. Аналогичным образом следует избегать воздействия компьютерной томографии (КТ) или рентгеновских лучей.

При опухолях молочной железы предпочтительнее выполнять полную мастэктомию, а не лампэктомию с лучевой терапией, из-за риска повторного новообразования молочной железы или радиационно-индуцированных новообразований. Врачи должны обсудить необходимость мастэктомии, снижающей риск; ее следует рассматривать в каждом конкретном случае, в зависимости от степени риска рака и вариантов реконструктивных операций.