Определение

Синдром Куррарино — это редкая врожденная наследственная патология, которая характеризуется классической триадой аномалий развития:

передние дефекты крестца (серповидная или «саблевидная» деформация, либо частичная/полная агенезия крестца ниже уровня S2);
аноректальная мальформация, которая клинически проявляется хроническим запором;
пресакральное образование, представленное передней менингоцеле, тератомой, кишечной (энтеральной) кистой или их комбинацией.

Пресакральные тератомы в большинстве случаев являются доброкачественными, однако описаны случаи их злокачественной трансформации, в том числе в детском возрасте. При этом риск малигнизации различается в зависимости от типа образования, однако рекомендовано профилактическое хирургическое удаление опухоли даже у бессимптомных пациентов.

Первое описание синдрома Куррарино было опубликовано Роджер Л. Дж. Кеннеди (Roger L. J. Kennedy) в 1926 г. Однако выделение характерной триады пороков развития как самостоятельной нозологической единицы принадлежит Гвидо Куррарино (Guido Currarino) и его коллегам, которые в 1981 г. ввели термин «синдром Куррарино». Позднее В. Д. Йейтс (Yates V.D.) и соавторы установили аутосомно-доминантный тип наследования этого заболевания.

Учитывая классическую триаду заболевания, С. Кретолле (Crétolle C.) и соавторы в 2008 г. предложили рассматривать дефекты нервной трубки как четвертый важный компонент синдрома Куррарино. К ним относятся синдром фиксированного спинного мозга, утолщенная filum terminale, спинальная липома, а также нейроэнтеральные кисты.

Дополнительно у пациентов могут диагностировать аномалии мюллеровых протоков (в около 15% случаев), включая двурогую матку, перегородку влагалища, агенезию или гипоплазию матки и влагалища. К урогенитальным нарушениям относят подковообразную или удвоенную почку, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нейрогенный мочевой пузырь, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, недержание мочи и гидронефроз.

В ряде случаев отмечается задержка развития, что может указывать на цитогенетические нарушения, затрагивающие локус 7q36.3. Синдром Куррарино характеризуется вариабельной экспрессивностью: клиническая картина может варьировать от полной триады до отдельных компонентов, а также включать бессимптомное носительство мутаций (Dworschak G.C. et al., 2021).

Оценка истинной распространенности синдрома Куррарино затруднена из-за вариабельности клинических проявлений и отсутствия диагностики. По данным базы редких заболеваний «Orphanet», распространенность синдрома Куррарино составляет 1–9:100 000 населения, однако эти данные остаются ограниченно подтвержденными.

Данные о гендерном распределении противоречивы. В ряде исследований не выявлено различий между мужчинами и женщинами, тогда как в других отмечено преобладание у женщин. Предполагается, что это может быть связано с большей выявляемостью заболевания у женщин вследствие наличия гинекологических и урологических симптомов, а не с особенностями наследования (Dworschak G.C. et al., 2021).

Классификация синдрома Куррарино

Выделяют три формы синдрома Куррарино:

полная форма — характеризуется наличием классической триады: гемисакрум, аноректальная мальформация и пресакральное образование;
неполная (легкая) форма — гемисакрум сочетанно с одной из двух аномалий (аноректальная мальформация или пресакральное образование);
минимальная форма — проявляется только гемисакрумом (Kumar B. et al., 2016).

Причины синдрома Куррарино

Синдром Куррарино развивается вследствие нарушения отделения каудальной клеточной массы от дорсовентральной эндодермы задней кишки на ранних этапах эмбриогенеза. Вторично нарушения процессов нейруляции и формирования клоаки приводят к развитию скрытых дизрафических аномалий и аноректальных мальформаций.

Нарушение формирования мезенхимы, окружающей хорду и спинной мозг, обусловливает развитие спектра крестцовых аномалий. Дефекты твердой мозговой оболочки могут приводить к формированию переднего крестцового менингоцеле. Пресакральные образования при синдроме Куррарино представлены передним менингоцеле, тератомами или энтерогенными кистами (Kumar B. et al., 2016).

Генетической основой заболевания в большинстве семейных случаев являются мутации гена MNX1, локализованного в области 7q36.3 и кодирующего транскрипционный фактор, участвующий в развитии моторных нейронов и поджелудочной железы. Эти мутации также диагностируют у около ¹/₃ пациентов со спорадическими формами синдрома Куррарино (Dworschak G.C. et al., 2021).

Патогенез синдрома Куррарино

Клинические проявления синдрома Куррарино представляют собой единый синдромальный комплекс, обусловленный нарушением общего эмбрионального развития.

В норме на ранних этапах эмбриогенеза (стадия Карнеги 12, 29–31-й день развития) из плюрипотентных клеток эпибласта формируются нервная трубка, хорда, сомиты и задняя кишка. Предполагается, что первичный дефект в каудальном отделе хорды может нарушать миграцию клеток из примитивного узла. Это, в свою очередь, приводит либо к дефекту формирования каудальной части хорды, либо к ее расщеплению с образованием патологического сообщения (фистулы) между кишечной трубкой и нервными структурами. Кроме того, нарушение миграции клеток эпибласта может обусловливать сохранение их остатков в области примитивной полоски, что рассматривается как возможный механизм формирования пресакральных тератом.

Экспериментальные данные частично подтверждают эти гипотезы. Так, экспрессия гена MNX1 выявлена в каудальных отделах эмбрионов африканской шпорцевой лягушки Xenopus laevis. Однако исследования на человеческих эмбрионах дали менее однозначные результаты. Экспрессия гена MNX1 определяется преимущественно в передних рогах спинного мозга и развивающихся двигательных нейронах, что подтверждает его роль как маркера и регулятора дифференцировки моторных нейронов. Несмотря на это, у пациентов с синдромом Куррарино клинически значимой дисфункции моторных нейронов, как правило, не выявляют.

Также показано участие гена MNX1 в развитии передней кишки (глотка, пищевод, желудок) и поджелудочной железы. В экспериментальных моделях на мышах нарушение его экспрессии приводит к серьезным дефектам панкреатогенеза, включая агенезию дорсальной части поджелудочной железы. Однако аналогичные изменения у пациентов с синдромом Куррарино не описаны, что указывает на межвидовые различия в функциях гена.

Дополнительно установлено, что MNX1 участвует в регуляции дифференцировки гемопоэтических клеток. Повышенная экспрессия этого гена выявлена при ряде онкологических заболеваний, включая острый лейкоз, колоректальный и гепатоцеллюлярный рак, что позволяет предположить его возможную роль в опухолевых процессах.

Несмотря на значительный объем накопленных данных, четкая корреляция между генотипом и фенотипом при синдроме Куррарино до настоящего времени не установлена. Также остаются неидентифицированными генетические факторы, определяющие клиническое разнообразие заболевания.

В целом результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о существенных различиях между моделями на животных и развитием человека, особенно в отношении временных и пространственных характеристик экспрессии MNX1. Это ограничивает возможность прямой экстраполяции экспериментальных данных и подчеркивает необходимость дальнейших исследований патогенеза синдрома Куррарино (Dworschak G.C. et al., 2021).

Симптомы синдрома Куррарино

Классическая триада пороков развития при синдроме Куррарино нередко представлена неполностью, в том числе у членов одной семьи. Даже у пациентов с гетерозиготными патогенными мутациями гена MNX1 могут диагностировать лишь один или два компонента триады. При этом хронический запор с раннего детства часто является единственным клиническим проявлением заболевания (Kumar B. et al., 2016).

У новорожденных возможны прогрессирующее вздутие живота, рвота желчью и отсутствие отхождения мекония с рождения (Kumar B. et al., 2016).

Кроме основных признаков, у большинства пациентов диагностируют сопутствующие врожденные аномалии мочеполовой системы, включая гидронефроз, подковообразную почку, единственную почку, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, а также пороки развития мюллеровых структур (двурогая матка, перегородка влагалища). Так, в одном из исследований врожденные аномалии диагностированы у 84,5% пациентов с синдромом Куррарино, включая как носителей мутации MNX1, так и пациентов без генетической верификации.

Около 80% случаев синдрома Куррарино диагностируют в возрасте младше 16 лет (Kumar B. et al., 2016). Однако вследствие широкой фенотипической вариабельности нередки случаи поздней диагностики во взрослом возрасте (Verma A. et al., 2023).

Важно отметить, что диагноз может быть установлен на основании клинической картины даже при отсутствии выявляемой мутации MNX1. Тем не менее молекулярно-генетическое подтверждение имеет особую ценность при атипичных формах заболевания.

Среди носителей мутации значительная часть пациентов длительное время расценивается как бессимптомные. В ряде случаев единственным проявлением может быть хронический запор. У других пациентов фиксируют изолированные проявления, такие как хроническая кишечная псевдообструкция или аномалии мюллеровых протоков, которые также входят в спектр синдрома Куррарино (Dworschak G.C. et al., 2021).

Диагностика синдрома Куррарино

Ключевую роль в диагностике и динамическом наблюдении при синдроме Куррарино играют методы визуализации, включая ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ) и особенно магнитно-резонансную томографию (МРТ), с помощью которой возможно обеспечить наилучшую визуализацию мягкотканных структур (Akay S. et al., 2015).

В связи с этим рекомендуется поэтапный диагностический подход: первично — УЗИ позвоночника и органов малого таза, далее — рентгенография крестца, и при необходимости — МРТ для уточнения диагноза.

На УЗИ можно диагностировать:

выраженное газовое расширение петель толстой кишки, преимущественно в правой и левой подвздошных областях (Verma A. et al., 2023);
кистозное образование, сопровождающееся полной обтурацией просвета кишечника на его уровне (Kumar B. et al., 2016).

На рентгенографии пояснично-крестцового отдела позвоночника можно диагностировать гемисакральную деформацию, известную как симптом «сакрального ятагана» (scimitar sign) (Kumar B. et al., 2016).

Согласно результатам исследования, по данным МРТ органов малого таза возможно визуализировать крупное неоднородное образование, расположенное кпереди от верхних отделов поясничного отдела позвоночника. Образование не накапливает контрастного вещества и не демонстрирует ограничений диффузии на диффузионно-взвешенных изображениях, что по своим характеристикам соответствует переднему менингоцеле.

На неконтрастной КТ пояснично-крестцовой области можно выявить крупное дольчатое кистозное образование с утолщенной стенкой. Образование может локализироваться в полости таза вдоль крестцово-копчикового отдела позвоночника, с пролабированием на уровне S2–S3. В таких случаях отмечаются компрессия и смещение прилежащих петель кишечника и мягкотканных структур, что наиболее соответствует переднему менингоцеле.

При сигмоскопии могут визуализировать стеноз и сужение анального канала (Verma A. et al., 2023).

Существенное значение имеет обследование родственников пациентов. Рекомендуется обследование родителей с целью выявления носительства мутации, а также их клинико-инструментальное обследование. Это позволяет более точно оценить пенетрантность и распространенность заболевания, а также отличить бессимптомных носителей от здоровых лиц (Dworschak G.C. et al., 2021).

Лечение синдрома Куррарино

При синдроме Куррарино рекомендовано оперативное вмешательство, например при переднем менингоцеле. В основе оперативного вмешательства — обнажение крестца, ламинэктомия, отсечение стенки менингоцеле от дурального мешка с последующей марсупиализацией кисты. В завершение операции — герметичное ушивание дурального мешка, послойное ушивание мягких тканей и кожи.

Следующий этап ведения пациента с передним менингоцеле — сигмоидоскопия с формированием разгрузочной петлевой колостомы в левой подвздошной области.

При сужении анального отверстия рекомендовано бужирование анального канала дилататором Хегара. В результате систематического бужирования целевой диаметр анального канала может быть достигнут в течение 6 нед (Verma A. et al., 2023).

Профилактика синдрома Куррарино

Синдром Куррарино наследуется по аутосомно-доминантному типу с вариабельной экспрессивностью, в связи с чем нет специфической первичной профилактики заболевания. Однако возможны меры вторичной профилактики и раннего выявления у группы риска:

генетическое консультирование. Семьям с подтвержденным диагнозом синдрома Куррарино или с историей болезни врожденных аномалий крестца и аноректальных пороков рекомендуется проведение генетического тестирования на мутации в гене MNX1. Прогнозирование риска для будущих детей возможно при идентификации носителей мутации;
пренатальное наблюдение. У плодов из групп высокого риска целесообразно проведение пренатального УЗИ крестцово-копчиковой области и малого таза. При подозрении на пресакральное образование может быть выполнена МРТ плода;
ранняя клиническая диагностика. У новорожденных с аноректальными аномалиями, хроническим запором с рождения или подозрением на крестцовые дефекты следует провести рентгенографию крестца, УЗИ таза и при необходимости МРТ. Ранняя диагностика способствует своевременному планированию хирургического вмешательства, что улучшает функциональные исходы и снижает риск осложнений.

Прогноз синдрома Куррарино

Прогноз при синдроме Куррарино зависит от формы заболевания, тяжести аноректальной мальформации и наличия сопутствующих аномалий.

При своевременной и адекватной хирургической коррекции полной формы синдрома Куррарино, включающей заднюю сагиттальную аноректопластику и резекцию пресакрального образования, прогноз относительно благоприятный: большинство пациентов достигают нормальной кишечной континенции и сохраняют неврологическую функцию.

Неполные и минимальные формы характеризуются более легким клиническим течением и лучшей функциональной перспективой, хотя при сопутствующих аномалиях мочеполовой системы или позвоночника может сохраняться риск осложнений.

В целом при своевременном комплексном лечении большинство пациентов с синдромом Куррарино достигают удовлетворительного качества жизни и функциональной автономии.