Синдром Гурлер

Содержание

О заболевании синдром Гурлер

Синдром Гурлер (СГ), также известный как мукополисахаридоз I типа (МПС І), является одним из 11 мукополисахаридозных (МПС) расстройств. МПС I представляют собой группу лизосомных нарушений накопления, вызванных дефицитом альфа-L-идуронидазы (IUDA), фермента, участвующего в расщеплении гликозаминогликанов или мукополисахаридов.

СГ ранее был известен как гаргулизм и впервые описан немецким педиатром Гертрудой Гурлер (Gertrud Hurler) в 1919 г.

Дети с СГ рождаются здоровыми, но вследствие недостаточного катаболизма формируется прогрессирующее накопление гепарансульфата и дерматансульфата в тканях, что приводит к заболеванию, поражающему кости, суставы, глаза, сердце, дыхательную систему и нейрокогнитивную функцию. Поскольку МПС I является заболеванием, вызванным прогрессирующим накоплением гликозаминогликанов, раннее лечение имеет большое значение для предотвращения необратимой патологии и существенного улучшения продолжительности жизни пациента (Khalid N. et al., 2023).

Частота возникновения СГ составляет 1:100 000 живорождений. Дети мужского и женского пола поражаются в равной степени. Все расы и этнические группы подвержены риску наследования этого заболевания (Sakuru R. et al., 2023).

Причины СГ

СГ — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефектным геном, который кодирует фермент IUDA, расположенный на хромосоме 4.

Отложение гепаринсульфата приводит к увеличению и утолщению сердца, селезенки, печени, мышц, соединительных тканей, суставов, поражению центральной нервной системы, что обусловливает функциональные нарушения.

Выделяют 3 подтипа СГ:

• СГ (MPS I H) — наиболее распространенная и тяжелая форма. Симптомы у пациентов появляются практически сразу же после рождения и быстро прогрессируют. К характерным симптомам относятся задержка развития, снижение когнитивных функций, характерные грубые черты лица, скованность суставов и контрактуры, низкий рост, а также заболевания сердца и печени. Летальный исход — в течение 1-го года жизни;
• синдром Гурлер — Шейе (MPS I H-S) — это промежуточный фенотип, часто диагностируют в возрасте 2–6 лет. Черты лица менее грубые, чем при СГ. Вследствие контрактур ахиллова сухожилия для ребенка характерна ходьба на цыпочках. Вследствие гепатоспленомегалии у пациента — нарушение дыхания. Также у пациентов часто развиваются спондилолистез и кифосколиоз. Мозговые оболочки утолщаются и происходит сдавление шейного отдела спинного мозга (цервикальный пахименингит), что приводит к мышечной слабости или параличу. У пациентов диагностируют легкое когнитивное нарушение. Летальный исход наступает в 20 лет вследствие прогрессирующей дыхательной недостаточности;
• синдром Шейе (MPS IS) — это редкий фенотип. Физические симптомы синдрома Шейе похожи на СГ и синдром Гурлер — Шейе (MPS I H-S), но у пациентов не нарушены когнитивные способности. Летальный исход у большинства пациентов — в возрасте младше 30 лет (Sakuru R. et al., 2023).

Симптомы СГ

У детей с СГ симптомы развиваются в течение 1-го года жизни. Задержка развития может стать очевидной к возрасту 1–2 года. Средний возраст летального исхода — 5 лет, практически у всех пациентов летальный исход наступает в возрасте младше 10 лет.

Характерные черты при СГ:

• грубое лицо;
• увеличенная голова с выступающими лобными костями;
• широко расположенные глазницы с выступающими глазами;
• плоский вид переносицы;
• увеличенные губы;
• широко открытые глаза;
• короткая шея;
• аномалии зубов — гипоплазированные зубы;
• задержка прорезывания зубов;
• повышенный риск кариеса зубов/заболеваний пародонта (гиперпластическая десна);
• макроглоссия;
• изменения верхней и нижней челюстей (высокое сводчатое небо, короткие ветви нижней челюсти);
• неправильный прикус и функциональные нарушения височно-нижнечелюстного сустава (Barros C.R. et al., 2023).

Характерные неврологические нарушения при СГ:

• прогрессирующая задержка развития в возрасте младше 2 лет;
• потеря ранее приобретенных навыков;
• отложение гликозаминогликанов в оболочках головного и спинного мозга приводит к обструкции цереброспинальной жидкости, тем самым вызывая гидроцефалию и судороги;
• часто диагностируют зубовидную дисплазию и передний подвывих C1-C2. Возможны сдавление спинного мозга и внезапный летальный исход.

Характерные нарушения дыхательной системы при СГ:

• частые инфекции придаточных пазух носа и легких с густыми выделениями;
• утолщение мягких тканей в носу, глотке, миндалинах и аденоидах;
• аномалии хрящей трахеи;
• прогрессирующая обструкция дыхательных путей;
• апноэ во сне. У некоторых пациентов апноэ во сне остается нераспознанным и может вызывать значительную гипоксемию ночью, что приводит к таким осложнениям, как легочная гипертензия и легочное сердце.

Характерные нарушения сердечно-сосудистой системы при СГ:

• кардиомиопатия;
• эндокардиальный фиброэластоз;
• клапанная регургитация;
• сердечная недостаточность;
• отложение гликозаминогликанов в кровеносных сосудах, вызывающее диффузное сужение коронарных артерий;
• у большинства пациентов с тяжелым СГ летальный исход от сердечной недостаточности наступает в возрасте младше 10 лет.

Пациентам рекомендуется проходить кардиологическое обследование каждые 1–2 года после первоначальной диагностики заболевания.

Характерные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при СГ:

• нарушение глотания — вследствие отложения гликозаминогликанов в мышечной ткани языка, что приводит к макроглоссии, которая может нарушить речь;
• пупочные и паховые грыжи в течение нескольких месяцев жизни;
• гепатомегалия;
• спленомегалия.

Характерные нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата при СГ:

• у детей в возрасте младше 1 года рост может оставаться нормальным, однако уже в возрасте до 2 лет возможны значительное замедление или полная остановка роста. Рост ребенка может не превышать высоты 1,2 м;
• аномалии скелета диагностируют в возрасте младше 10 мес;
• характерно быстрое увеличение размера головы вследствие краниосиностоза и гиперостоза черепа;
• деформации позвоночника и бедер;
• аномальное развитие костей и хрящей (особенно позвоночника и рук);
• синдром запястного канала;
• тугоподвижность суставов;
• часто диагностируют дорсальный кифоз — аномальную кривизну нижней части позвоночника, придающую горбатый вид;
• возможны прогрессирующая скованность суставов и болезненные контрактуры, которые ограничивают подвижность;
• шейная миелопатия — вследствие врожденных аномалий позвоночника и атлантоаксиального подвывиха. На рентгенографии — тела позвонков гипопластичны с передненижней клювовидностью;
• скелетные аномалии — множественный дизостоз.

Характерные офтальмологические нарушения при СГ:

• помутнение роговицы — вследствие структурных изменений стромы роговицы и нарушения коллагеновых фибрилл, что приводит к слепоте;
• дегенерация сетчатки и сдавление зрительного нерва — могут развиваться в течение 1-го года жизни.

Характерные слуховые нарушения при СГ:

• рецидивирущие ушные инфекции — вследствие накопления гликозаминогликанов в трубках среднего уха;
• комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость.

Характерные дерматологические нарушения при СГ:

• жесткие и густые волосы на голове;
• «монгольские пятна» — синеватая окраска кожи в области крестца, реже ягодиц или бедер, обусловленная залеганием пигмента меланина в соединительнотканном слое кожи (Sakuru R. et al., 2023).

Диагностика СГ

При диагностике СГ рекомендовано провести анализ генов методом секвенирования для выявления мутаций гена IUDA в семьях, которые находятся в группе риска.

Пренатальная диагностика — измерение активности ферментов в культивируемых хорионических ворсинах или амниоцитах.

Диагностика CГ основана на тщательном клиническом обследовании и измерении уровня гликозаминогликанов в моче. Положительный результат теста указывает на наличие мукополисахаридов. Однако следует учитывать возможность ложноотрицательных результатов, что требует дополнительной проверки для подтверждения диагноза.

При СГ рекомендованы следующие исследования:

• рентгенография костей черепа, грудной клетки, позвоночника;
• компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, позвоночника;
• диагностика туннельного синдрома руки (проводимость срединного нерва);
• когнитивное тестирование;
• аудиометрия;
• офтальмологическое исследование (острота зрения, осмотр сетчатки и роговицы);
• определение форсированной жизненной емкости легких/форсированного объема выдоха;
• диагностика нарушения сна;
• эхокардиография, электрокардиография;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов (Muenzer J. et al., 2009).

При рентгенологическом исследовании черепа, при СГ можно диагностировать J-образное турецкое седло. При рентгенографии грудной клетки — уплощенные, веслообразные ребра (узкие на концах позвонков и широкие на концах грудины). При рентгенографии позвоночника — выраженный клювовидный изгиб. На рентгенограмме предплечья и кистей можно выявить угловое расположение нижних концов лучевой и локтевой костей с наклоном нижних поверхностей друг к другу, характерное проксимальное сужение пястных костей.

При тональной аудиометрии у пациентов с СГ можно диагностировать двустороннюю умеренно тяжелую степень кондуктивной тугоухости и умеренную степень сенсоневральной тугоухости (Khalid N. et al., 2023).

Лечение СГ

Большинство методов лечения CГ направлено на лечение осложнений и не является специфическим.

Ферментозаместительная терапия: рекомендована еженедельная внутривенная инъекция рекомбинантной человеческой IUDA.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). ТГСК — постепенная замена гемопоэтических клеток с дефицитом ферментов (дефектных кроветворных клеток) здоровыми донорскими клетками. Процесс ТГСК включает подготовку пациента (например химиотерапию) для подавления его иммунной системы, введение стволовых клеток от донора через инфузию и постепенное восстановление нормальной функции кроветворения и ферментной активности.

ТГСК — эффективное лечение для пациентов в возрасте младше 2 лет и для отдельных пациентов старше этого возраста. С помощью ТГСК можно продлить жизнь пациентов. После ТГСК у пациентов регистрируют уменьшение выраженности гепатоспленомегалии, обструкции дыхательных путей, давления спинномозговой жидкости и повышение подвижности суставов, сердечной функции, а также улучшение слуха. ТГСК более эффективна для предотвращения прогрессирования заболевания.

Дополнительное лечение СГ:

• аденотонзиллэктомия;
• грыжесечение;
• вентрикулоперитонеальное шунтирование;
• протезирование клапана сердца;
• релиз запястного канала (эндоскопическое освобождение запястного канала);
• спинальная декомпрессия;
• физическая, трудовая и логопедическая терапия;
• респираторная поддержка — непрерывная вентиляция легких с положительным давлением с подачей кислорода (continuous positive airway pressure — CPAP);
• при респираторных инфекциях — применение цефалоспоринов III поколения, макролидов, поливитаминов с микроэлементами;
• использование слуховых аппаратов;
• медикаментозное лечение болевого синдрома, желудочно-кишечных заболеваний;
• при помутнении роговицы — применение искусственных слезных капель;
• трансплантация роговицы (Khalid N. et al., 2023).

Новые методы лечения СГ. Согласно результатам исследования активно продолжается изучение генной терапии на животных моделях. Основное внимание уделяется применению вирусных векторов для доставки гена фермента идуронидазы, что открывает новые возможности для эффективного лечения генетических заболеваний, позволяя устранять их причину на молекулярном уровне (Sakuru R. et al., 2023).

Прогноз СГ

Продолжительность жизни больных СГ составляет 8,7 года. Уровень выживаемости варьирует. У пациентов, которым была успешно проведена трансплантация костного мозга, 2-летняя выживаемость составляет 68% и 10-летняя выживаемость 64% по сравнению с пациентами, которым не проводили трансплантацию костного мозга. У пациентов с СГ значительно снижена продолжительность жизни со средним возрастом 6,8 года (Sakuru R. et al., 2023).