Редкие наследственные коагуляционные нарушения
Діагнози за МКХ -10

Про захворювання Редкие наследственные коагуляционные нарушения

Редкие наследственные коагуляционные нарушения: определение

Термин «редкие наследственные коагуляционные нарушения» относится к нарушениям образования тромбина и/или фибрина, вызванным мутациями одного или нескольких генов, наличие которых снижает активность одного или нескольких белков плазмы крови, участвующих в многоэтапном процессе свертывания крови.

Наиболее распространенными наследственными коагуляционными нарушениями являются дефицит фактора VIII (гемофилия А) и фактора IX свертывания крови (гемофилия В), с частотой 1 случай на 10 000 и 30 000 рождений соответственно.

Тяжелый дефицит фибриногена, протеазного зимогена протромбина или факторов VII, X, XI, кофактора V или трансаминазного фактора XIII свертывания крови диагностируют с частотой 1 случай на 500 000–2 000 000 рождений.

Тип наследования указанных коагуляционных нарушений — аутосомно-рецессивный, что подразумевает частоту носительства абберантных аллелей генов, кодирующих соответствующие белки, равной ≈1 случай на 1000 человек. Указанная частота в 10 раз превышает частоту носительства сцепленных с Х-хромосомой аберрантных аллелей генов, наличие которых вызывает гемофилию А или гемофилию В.

Таким образом, редкость указанных выше коагуляционных нарушений вызвана аутосомно-рецессивным типом наследования, а не низкой частотой носительства аберрантных аллелей генов, кодирующих соответствующие плазменные факторы свертывания крови. Этот факт следует учитывать, поскольку частичный (гетерозиготный) дефицит белков, участвующих в многоэтапном процессе свертывания крови, диагностируют довольно часто. Дефицит плазменных факторов свертывания крови может приводить к развитию кровотечения у пациента.

Редкие наследственные коагуляционные нарушения: свойства плазменных факторов свертывания крови, краткая характеристика состояния их дефицита

В табл. 1 перечислены плазменные факторы свертывания крови, указаны их свойства и представлена краткая характеристика состояний дефицита каждого из них, поскольку эти состояния и являются редкими наследственными коагуляционными нарушениями (Gailani D. et al., 2023).

Таблица 1. Свойства плазменных факторов свертывания крови, краткая характеристика состояний их дефицита
Плазменный фактор свертывания кровиПериод полувыведения, чВитамин К-зависимостьКонцентрация в период беременностиЧастота тяжелого дефицитаТип аутосомного наследования дефицитаНазвание состояния дефицита (заболевания)Степень тяжести геморрагического диатеза при тяжелом дефицитеРезультаты скрининговых исследований при дефиците
Протромбиновое время (ПТВ)Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
Фибриноген72–120ОтсутствуетПовышается≈1:1 000 000Рецессивный или доминантныйАфибриногенемияТяжелаяУвеличиваетсяУвеличивается
Протромбин60–100ИмеетсяНе изменяется≈1:2 000 000РецессивныйГипопротромбинемияТяжелаяУвеличиваетсяУвеличивается
Фактор V12–14ОтсутствуетНе изменяется≈1:1 000 000РецессивныйПарагемофилия или болезнь ОвренаУмеренная или тяжелаяУвеличиваетсяУвеличивается
Фактор VII3–4ИмеетсяПовышается≈1:500 000РецессивныйГипопроконвертинемияУмеренная или тяжелаяУвеличиваетсяНе изменяется
Фактор X20–40ИмеетсяПовышается≈1:1 000 000РецессивныйБолезнь Стюарта — ПрауэраТяжелаяУвеличивается или не изменяетсяУвеличивается или не изменяется
Фактор XI45–52ОтсутствуетПостоянно изменяется≈1:1 000 000Рецессивный или доминантныйГемофилия СОт бессимптомного течения до умереннойНе изменяетсяУвеличивается
Фактор XII60ОтсутствуетПовышаетсяНеизвестнаРецессивныйСиндром ХагеманаБессимптомное течениеНе изменяетсяУвеличивается
ПрекалликреинНеизвестныйОтсутствуетНе изменяетсяНеизвестнаРецессивныйДефицит прекалликреинаБессимптомное течениеНе изменяетсяУвеличивается
Высокомолекулярный кининоген170ОтсутствуетНе изменяетсяНеизвестнаРецессивныйДефицит высокомолекулярного кининогенаБессимптомное течениеНе изменяетсяУвеличивается
Фактор XIII150ОтсутствуетСнижается≈1:2 000 000РецессивныйДефицит фибринстабилизирующего фактораТяжелаяНе изменяетсяНе изменяется

Редкие наследственные коагуляционные нарушения: клиническая картина

К общим симптомам редких наследственных коагуляционных нарушений относятся кровотечения из слизистых оболочек, обильные менструальные кровотечения (у пациенток), а также кровотечения при проведении различных инвазивных процедур или при родах.

При тяжелом дефиците фибриногена, факторов X и XIII наиболее частыми являются кровотечения из различных отделов ЦНС или культи пуповины.

Желудочно-кишечные кровотечения представляют собой особую проблему при дефиците фактора X.

Гемартрозы могут возникать при афибриногенемии и тяжелом дефиците протромбина или фактора X.

Исследователями были отмечены:

  • сильная корреляция между тяжестью кровотечения и концентрациями фибриногена, протромбина, фактора X и фактора XIII в плазме крови;
  • слабая корреляция кровотечения с дефицитом фактораٔ V или фактора VII;
  • очень слабая корреляция кровотечения с дефицитом фактора XI.

Редкие наследственные коагуляционные нарушения: диагностика

В табл. 2 указаны степени тяжести различных редких наследственных коагуляционных нарушений в зависимости от концентрации соответствующих факторов свертывания крови в плазме крови и доли их свертывающей активности согласно категориям Европейской сети по изучению редких нарушений свертывания крови (European Network of Rare Bleeding Disorders — EN-RBD) (Peyvandi F. et al., 2012).

Таблица 2. Степени тяжести различных редких наследственных коагуляционных нарушений в зависимости от концентрации соответствующих факторов свертывания крови в плазме крови и процента их свертывающей активности согласно категориям EN-RBD
Название дефицита плазменного фактора свертывания кровиКатегории степени тяжести EN–RBD
ТяжелаяСредняяЛегкая
Афибриногенемия (дефицит фибриногена)Образование кровяного сгустка не определяется0,1–1,0 г/дл>1,0 г/дл
Гипопротромбинемия (дефицит протромбина)Концентрация (активность) не определяется≤0,1 МЕ/мл (≤10%)>0,1 МЕ/мл (>10%)
Парагемофилия (дефицит фактора V)Концентрация (активность) не определяется<0,1 МЕ/мл (<10%)≥0,1 МЕ/мл (≥10%)
Гипопроконвертинемия (дефицит фактора VII)<0,1 МЕ/мл (<10%)0,1–0,2 МЕ/мл (10–20%)>0,2 МЕ/мл (>20%)
Болезнь Стюарта — Прауэра (дефицит фактора X)<0,1 МЕ/мл (<10%)0,1–0,4 МЕ/мл (10–40%)>0,4 МЕ/мл (>40%)
Гемофилия С (дефицит фактора XI)Н/д*Н/дН/д
Дефицит фибринстабилизирующего фактора (дефицит фактора XIII)Концентрация (активность) не определяется<0,3 МЕ/мл (≤30%)≥0,3 МЕ/мл (>30%)

Примечание: *н/д — нет данных.

Учитывая бессимптомное течение и отсутствие любых кровотечений при синдроме Хагемана (дефиците фактора XII), дефиците прекалликреина, дефиците высокомолекулярного кининогена, их степень тяжести и свертывающую активность соответствующих факторов свертывания крови определяют крайне редко.

Редкие наследственные коагуляционные нарушения: лечение

В табл. 3 указаны лекарственные средства — препараты крови и концентраты плазменных факторов свертывания крови для лечения кровотечений при редких наследственных коагуляционных нарушениях (Jain S., Acharya S.S., 2018).

Таблица 3. Препараты крови и концентраты плазменных факторов свертывания крови для лечения кровотечений при редких наследственных коагуляционных нарушениях
Плазменный фактор свертывания кровиПрепарат крови — источник плазменного фактора свертывания кровиКонцентрат плазменного фактора свертывания крови

 

Минимально необходимая для гемостаза концентрация или активность фактора в плазме кровиМинимально необходимая для проведения оперативного вмешательства концентрация или активность фактора в плазме кровиДоза плазменного фактора свертывания крови, назначаемого при оперативном вмешательстве или лечении кровотеченияЧастота введения плазменного фактора свертывания крови, назначаемого при оперативном вмешательстве или лечении кровотечения
ФибриногенКриопреципитат плазмы крови замороженный; свежезамороженная плазмаКонцентрат фибриногена

 

 

>50 мг/дл100 мг/дл до полного заживления20–30 мг/кг массы тела;

15–20 мл/кг массы тела свежезамороженной плазмы

1 раз каждые 24–72 ч
ПротромбинСвежезамороженная плазмаКонцентрат факторов протромбинового комплекса≈5%30%20–30 ЕД фактора IX/кг массы тела1 раз каждые 48–72 ч
Фактор VСвежезамороженная плазма, тромбоцитыОтсутствует≈10%25%20 мл/кг массы тела свежезамороженной плазмы, затем 5–10 мл/кг массы тела свежезамороженной плазмы, каждые 12 ч1 раз каждые 12–24 ч
Фактор VIIСвежезамороженная плазмаРекомбинантный фактор VIIa;

рекомбинантный фактор VIIa;

концентрат факторов протромбинового комплекса

5–10%15–25%15–30 мкг фактора VIIа/кг массы тела1 раз каждые 2–12 ч
Фактор XСвежезамороженная плазмаКонцентрат факторов протромбинового комплекса

 

≈10%25–40%Концентрат факторов протромбинового комплекса: 15–20 EД фактора IX/кг массы тела;

25 ЕД фактора X/кг массы тела

1 раз каждые 24 ч
Фактор XIСвежезамороженная плазма 

Концентрат фактора XI

 

15%30–40%20 мл свежезамороженной плазмы/кг массы тела;

15–20 ЕД концентрата фактора XI/кг массы тела

1 раз каждые 1–2 сут
Фактор XIIIКриопреципитат плазмы замороженный;

свежезамороженная плазма

Рекомбинантный фактор XIII — в процессе исследования1–2%20–50%20–30 ЕД фактора XIII/кг массы телаМожет быть достаточно однократного введения

Редкие наследственные коагуляционные нарушения: профилактика

Профилактика дефицита плазменных факторов свертывания крови заключается в периодическом введении их пациенту и контроле значений концентрации в плазме крови или свертывающей активности на уровне, необходимом для обеспечения надежного гемостаза.