Острый тубулоинтерстициальный нефрит

Что такое острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН)? Этиология, патогенез

Причины ОТИН

Наиболее частой причиной развития ОТИН являются лекарственные средства — на их долю приходится >75% всех случаев заболевания. Наиболее значимую роль играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), среди которых особенно часто фигурируют фенопрофен, фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, напроксен и пироксикам. Существенное значение имеют также антибактериальные препараты, в частности ампициллин, метициллин, пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, сульфаниламиды и рифампицин. Кроме того, развитие ОТИН может быть связано с применением ингибиторов протонной помпы (чаще всего омепразола), блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов, диуретических средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также таких препаратов, как аллопуринол, фебуксостат и интерферон. В последние годы важное место среди лекарственных причин занимают ингибиторы иммунных контрольных точек, применяемые в терапии онкопатологии, например, пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб.

Другой возможной причиной заболевания являются системные инфекционные процессы, при которых воспалительная реакция может распространяться на интерстициальную ткань почек.

ОТИН также может развиваться при различных метаболических нарушениях. К ним относятся острые оксалатная нефропатия, нефрокальциноз и уратная нефропатия, при которых повреждение почечной ткани обусловлено накоплением кристаллов или продуктов метаболизма.

В некоторых случаях заболевание развивается вследствие воздействия токсических веществ. Одним из примеров является ореланин — токсин, содержащийся в грибах рода паутинников, в частности в паутиннике оранжево-красном ядовитом, который способен вызывать выраженное поражение почек.

Наконец, у части пациентов причина болезни остается неустановленной. В таких ситуациях диагностируют острый идиопатический гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит.

В интерстициальной ткани почек у лиц с генетической предрасположенностью воздействие определенного антигена может запускать иммунную реакцию. Основную роль в развитии воспалительного процесса играют клеточные механизмы иммунитета. Они связаны с инфильтрацией интерстиция Т-лимфоцитами и высвобождением провоспалительных цитокинов, поддерживающих воспаление и повреждение почечной ткани. Значительно реже в патогенезе участвуют гуморальные механизмы, при которых образующиеся антитела активируют систему комплемента и тем самым обусловливают развитие воспалительной реакции.

Существуют также редкие варианты ОТИН. К ним относится идиопатическая форма заболевания, при которой установить точную причину воспалительного процесса не удается. Описан также синдром, сочетающий ОТИН с увеитом. Еще одной редкой разновидностью является IgG4-ассоциированный тубулоинтерстициальный нефрит, входящий в спектр IgG4-связанного заболевания.

Гранулематозный вариант тубулоинтерстициального нефрита может развиваться и в результате воздействия лекарственных средств, например антибиотиков, НПВП, аллопуринола или диуретиков. Кроме того, подобное поражение почек иногда развивается при системных гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз или болезнь Крона. В отдельных случаях ОТИН отмечается в рамках медикаментозно-индуцированного синдрома гиперчувствительности (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome — DIHS), который сопровождается выраженной иммунной реакцией на лекарственные средства.

Клиническая картина ОТИН

Для ОТИН не существует симптомов, которые можно было бы считать строго специфическими для этого заболевания. Клиническая картина может быть разнообразной, а проявления патологии можно выявить с различной частотой. У пациентов можно зафиксировать тупую боль в поясничной области, уменьшение объема мочи (олигурия), пятнисто-папулезную кожную сыпь различной локализации, гематурию, повышение температуры тела, артралгии, периферические отеки и повышение артериального давления.

Для лекарственно-индуцированного ОТИН наиболее характерной считается комбинация нескольких симптомов — боли в поясничной области, олигурии, лихорадки и кожной сыпи. Однако такую типичную симптомокомплексную картину можно выявить у менее чем 40% пациентов. Как правило, первые проявления заболевания развиваются в среднем через 3 нед после начала приема лекарственного средства, хотя возможен широкий временной диапазон — от первых суток до 2 мес.

Если ОТИН развивается на фоне генерализованной инфекции, клиническая картина обычно определяется проявлениями основного инфекционного процесса. При этом одновременно отмечаются признаки острого повреждения почек, к которым относят снижение диуреза, увеличение выраженности азотемии и другие лабораторные признаки нарушения функции почек.

Диагностика ОТИН

В клинической практике диагноз ОТИН чаще всего носит вероятностный характер и устанавливается на основании совокупности клинических данных. Подозрение на заболевание возникает при внезапном появлении признаков поражения почек у пациента, у которого имеется генерализованная инфекция или который принимает лекарственные средства, обусловливающие развитие ОТИН. Особое значение имеет наличие сопутствующих аллергических внепочечных проявлений, таких как кожная сыпь, лихорадка или другие признаки гиперчувствительности.

После выявления подобных клинических особенностей необходимо провести дифференциальную диагностику и исключить другие возможные причины острого поражения почек. Только после этого, учитывая совокупность клинических данных, возможно рассматривать диагноз ОТИН как наиболее вероятный.

Вспомогательные исследования при ОТИН

1. Общий анализ мочи

В большинстве случаев выявляют небольшую или умеренную протеинурию — как правило, <1 г/сут или около 2 г/сут. Появление нефротического уровня протеинурии (≥3,5 г/сут) чаще всего указывает на возможную связь заболевания с применением НПВП. У значительной части пациентов фиксируются микрогематурия и лейкоцитурия. Характерной особенностью считается наличие эозинофилов в моче — их доля превышает 1% от общего числа лейкоцитов в мочевом осадке.

2. Исследования крови

У пациентов с лекарственно-индуцированным вариантом заболевания в мазке периферической крови нередко определяется эозинофилия, что отражает аллергический или иммунный характер патологического процесса.

3. Методы визуализации

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) почки обычно имеют нормальные размеры или слегка увеличены. Часто также отмечается повышение эхогенности коркового слоя, что свидетельствует о воспалительных изменениях в почечной ткани.

4. Биопсия почки

Гистологическое исследование почечной ткани является наиболее точным методом подтверждения диагноза. Биопсию проводят в ситуациях, когда происхождение поражения почек остается неясным, особенно если острое повреждение почек может быть обусловлено заболеванием, для которого существует специфическое и эффективное лечение (например быстро прогрессирующий гломерулонефрит). Кроме того, биопсия показана при подозрении на такие формы ОТИН, при которых возможно проведение целенаправленной терапии.

Лечение

1. Устранение причинного фактора

Первым и наиболее важным этапом терапии является ликвидация причины, вызвавшей поражение почек. При наличии системной инфекции необходимо провести ее активное лечение. Если заболевание связано с приемом лекарственных средств, следует как можно быстрее отменить препарат, который мог вызвать развитие ОТИН.

2. Лечение острого повреждения почек

При развитии острого повреждения почек проводят стандартные мероприятия, направленные на поддержание функции почек и коррекцию водно-электролитных нарушений.

3. Глюкокортикостероидная терапия

Применение глюкокортикостероидов рекомендуется прежде всего при лекарственно-индуцированном варианте заболевания, если после отмены предполагаемого причинного препарата не отмечается быстрого улучшения. Их также назначают при некоторых редких формах ОТИН. Своевременное назначение глюкокортикостероидов может ограничить выраженность повреждения почечной ткани и значительно повысить вероятность восстановления функции почек.

Одна из предлагаемых схем лечения: введение метилпреднизолона в дозе 0,5 г внутривенно в течение 3 дней, после чего назначают преднизон (или преднизолон) из расчета 1 мг/кг массы тела в сутки. По мере снижения уровня креатинина в плазме крови до значений, близких к исходным или нормальным, дозу глюкокортикостероидов постепенно снижают, полностью отменяя препарат в течение нескольких недель.

Если через 2–3 нед лечения глюкокортикостероидами улучшения не отмечается, а диагноз подтвержден результатами биопсии почки, возможно рассмотрение иммуносупрессивной терапии, например, с назначением циклофосфамида или микофенолата мофетила. Показания к применению иммуносупрессивных препаратов при других вариантах ОТИН остаются менее четко определенными и должны основываться на результатах гистологического исследования почечной ткани.

Прогноз ОТИН

Прогноз при ОТИН во многом зависит от своевременности установления диагноза и быстроты устранения причинного фактора. При раннем выявлении патологии и устранении провоцирующей причины полное восстановление функции почек фиксируется у около 50% пациентов.

У другой части больных после перенесенного заболевания сохраняются нарушения функции почек различной степени тяжести. В некоторых случаях повреждение почечной ткани оказывается стойким и прогрессирующим, что приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Впоследствии для значительного числа таких пациентов необходимо длительное использование методов заместительной почечной терапии.