Что такое остеосаркома?

Остеосаркома — это наиболее распространенное первичное злокачественное новообразование костей у детей, развивающееся из костеобразующих (продуцирующих остеоид) мезенхимальных клеток (Prater S. et al., 2023).

Заболеваемость остеосаркомой достигает максимума в возрасте 18 и 60 лет (Beird H.C. et al., 2022). Диагностируют склонность к развитию остеосаркомы в условиях активного роста скелета (подростковый возраст) или нарушенного ремоделирования костей (болезнь Педжета) (Shoaib Z. et al., 2022).

Остеосаркома может быть:

• первичной;
• вторичной (диагностирована патология, подвергшаяся злокачественному перерождению/конверсии).

Остеосаркома составляет около 2,4% случаев рака у детей. Начальный пик развития первичной остеосаркомы у детей в возрасте 10–14 лет, что соответствует пубертатному скачку роста. В возрасте младше 14 лет частота заболеваемости остеосаркомой составляет 4 случая в год на 100 000 человек. В возрасте младше 19 лет — до 5 случаев в год на 100 000 человек. Следующий пик диагностирования вторичной остеосаркомы — у лиц в возрасте старше 65 лет. Уровень заболеваемости составляет 5,4 случая в год на 100 000 мужчин и 4 случая в год на 100 000 женщин соответственно (Prater S. et al., 2023).

Остеосаркома чаще всего поражает длинные кости верхних и нижних конечностей, в области метафизов.

Наиболее часто заболевание поражает такие кости и области:

• бедренную кость возле коленного сустава (42% случаев, 75% опухолей в дистальном отделе кости);
• большеберцовую кость возле коленного сустава (19% случаев, 80% опухолей в проксимальном отделе кости);
• плечевую кость возле плечевого сустава (10 % случаев, при этом 90% опухолей локализуются в проксимальной части кости);
• редко, в мягких тканях или органах брюшной полости или грудной клетке.

Другие менее распространенные места развития остеосаркомы включают таз (8% случаев), череп и челюсть (8% случаев).

Остеосаркому можно разделить на несколько типов в зависимости от степени ее тяжести и места локализации:

• остеосаркома низкой степени злокачественности (центральная остеосаркома) — растет очень медленно и обычно легко поддается лечению. Остеосаркому низкой степени злокачественности диагностируют крайне редко и часто неправильно. Подтипы остеосаркомы низкой степени злокачественности включают интрамедуллярную остеосаркому и паростальную остеосаркому;
• остеосаркома средней степени злокачественности включает периостальную остеосаркому;
• остеосаркома высокой степени злокачественности. Это наиболее распространенный тип остеосаркомы, поэтому он имеет несколько подтипов: хондробластический, фибробластический, остеобластический, телеангиэктатический, внескелетный, юкстакортикальный, вследствие болезни Педжета, пострадиационный, small cell остеосаркому, локализованный и метастатический типы.

Причины развития остеосаркомы

Причины развития остеосаркомы неизвестны, однако согласно результатам исследования существует несколько генетических аберраций при диагностике первичной остеосаркомы:

• наследственная ретинобластома — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями зародышевой линии в гене RB1, вызывает двустороннюю ретинобластому в среднем в возрасте 1 года. Ретинобластома проявляется отсутствием «красного рефлекса» в одном или обоих глазах больного ребенка. Это заболевание повышает риск развития остеосаркомы в более позднем возрасте;
• синдром Ли — Фраумени — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями гена-супрессора опухоли р53, выявляют у 3% детей с остеосаркомой;
• синдром Ротмунда — Томсона — аутосомно-рецессивный синдром, обусловленный мутацией гена RECQL4, вызывает предрасположенность к остеосаркоме, а также характерную инфантильную сыпь, диспластические костные структуры, алопецию, преждевременную катаракту и хронические желудочно-кишечные расстройства;
• синдром Блума — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене BLM, гене, ответственном за поддержание стабильности ДНК во время репликации. Помимо предрасположенности к остеосаркоме и другим видам рака, у этих пациентов также можно выявить сыпь, вызванную УФ-излучением, низкий рост и малое количество подкожного жира;
• синдром Вернера (прогерия взрослых) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется преждевременным старением, двусторонней катарактой, остеопорозом, низким ростом, склеродермоподобными изменениями кожи и склонностью к остеосаркоме. К этому приводит дефектный ген WRN (Prater S. et al., 2023).

Факторы риска развития вторичной остеосаркомы:

• болезнь Педжета;
• болезнь Оллиера;
• электрические ожоги;
• травмы;
• воздействие бериллия, алкилирующих агентов;
• воздействие вируса штамма FBJ;
• остеохондроматоз;
• энхондроматоз;
• фиброзная дисплазия;
• ортопедическое протезирование;
• инфаркт кости;
• инфекция кости;
• воздействие ионизирующей радиации, радия и устаревших контрастных веществ, таких как торотраст.

Симптомы остеосаркомы

Симптомы заболевания могут сохраняться в течение значительного времени, прежде чем пациенты обратятся за обследованием. Частым проявлением остеосаркомы является боль в костях, особенно при физической активности. Могут быть сообщения о травматических скелетно-мышечных повреждениях.

Телеангиэктатический тип остеосаркомы связан с патологическими переломами. Учитывая боль, пациент может хромать. Редко проявляются системные симптомы, подобные тем, которые фиксируют при лимфоме (лихорадка, ночная потливость). При метастазах в легкие у больного проявляются респираторные симптомы.

Результаты физикального обследования могут включать:

• пальпируемое образование может быть болезненным и теплым, с пульсацией;
• поражение суставов с уменьшением диапазона движений;
• локальная или регионарная лимфаденопатия.

Диагностика остеосаркомы

Согласно рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети по первичной оценке остеосаркомы на 2020 г. (National Comprehensive Cancer Network’s 2020 Guidelines for Initial Evaluation of Osteosarcoma), показано:

• собрать клинический анамнез и провести медицинский осмотр;
• определение уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови. Повышенный уровень ЩФ — из-за повышенной активности остеобластов, связанной с остеосаркомой;
• рентгенография — первое исследование при выявлении потенциальной костной массы при физическом осмотре. На рентгенограмме остеосаркомы можно фиксировать медуллярную и кортикальную деструкцию кости, проникающую или похожую на изъеденную молью кору, конфигурацию «Sunburst», конфигурацию «треугольника Кодмана», нечеткое «пушистое» или «облачное» костное поражение, образование мягких тканей, кальцификацию остеоидного матрикса, образующегося из-за опухоли;
• магнитно-резонансная томография (МРТ). В исследование следует включить всю пораженную кость, а также 2 сустава (выше и ниже опухоли);
• компьютерная томография (КТ) заключается, в первую очередь, в оказании помощи в планировании биопсии и определении стадии заболевания. КТ грудной клетки — метод выбора для оценки метастазов;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — это метод визуализации, который выявляет метаболические поражения. ПЭТ необходима для определения размера опухоли и поиска малозаметных поражений после выявления подозрительной массы при первоначальной диагностической визуализации. Также ПЭТ рекомендована на более поздних стадиях лечения для выявления рецидива;
• радионуклидное сканирование костей: с использованием метилендифосфоната технеция 99 (Tc99 MDP) для выявления костных метастазов;
• можно рассмотреть возможность консультации по вопросам бесплодия (химиотерапия и лучевая терапия (ЛТ) могут повлиять на фертильность);
• биопсия остеосаркомы.

Лечение остеосаркомы

Рекомендации Национальной комплексной онкологической сети по лечению остеосаркомы на 2020 г. (National Comprehensive Cancer Network‘s 2020 Guidelines for Management of Osteosarcoma)

ОСТЕО-1 (остеосаркома низкой степени злокачественности, без метастазов):

• интрамедуллярная и поверхностная остеосаркома — широкое иссечение без неоадъювантной химиотерапии. Если диагностировано признаки высокой степени тяжести в послеоперационный период, можно провести адъювантную химиотерапию;
• периостальная — рекомендована неоадъювантная химиотерапия, затем — широкое иссечение. Если послеоперационная патология соответствует данным биопсии (только признаки низкой степени тяжести), то адъювантную химиотерапию не проводят. Если есть признаки высокой степени тяжести, рекомендована адъювантная химиотерапия.

ОСТЕО-2 (интрамедуллярная или поверхностная остеосаркома высокой степени злокачественности, без метастазов):

• неоадъювантная химиотерапия с последующей повторной оценкой стадии поражения. Если при повторной оценке поражение резектабельно, рекомендовано выполнить широкое иссечение;
• если фиксируют хороший ответ на предоперационную неоадъювантную химиотерапию (менее 10% жизнеспособных опухолей), рекомендован тот же режим неоадъювантной химиотерапии и дополнительная хирургическая резекция с возможной ЛТ;
• если после предоперационной неоадъювантной химиотерапии более 10% жизнеспособных опухолей — рекомендовано продолжать тот же режим неоадъювантной химиотерапии или рассмотреть новый режим и дополнительную хирургическую резекцию с возможной ЛТ.

ОСТЕО-3 (любая степень злокачественности с метастазами на момент поступления):

• метастазы резектабельны (легочные, висцеральные или скелетные) — рекомендовано выполнить метастазэктомию и следовать рекомендациям OSTEO-2;
• метастазы нерезектабельны — рекомендовано рассмотреть возможность проведения химиотерапии и ЛТ, после чего первичный участок необходимо повторно оценить для местного контроля.

ОСТЕО-4 (последующее наблюдение):

• график наблюдения: в 1-й и 2-й годы после операции — каждые 3 мес; в 3-м году после операции — каждые 4 мес; в 4 и 5 годах после операции — каждые 6 мес; в течение 6 лет после операции и далее — ежегодное наблюдение;
• контрольный визит должен включать физический осмотр, снимки послеоперационного участка и грудной клетки;
• возможность проведения ПЭТ/КТ или сканирования костей;
• общий анализ крови, дополнительные лабораторные тесты по клиническим показаниям (например уровень ЩФ);
• при диагностировании рецидива необходимо соблюдать следующие рекомендации: химиотерапия с резекцией (если возможно) (Prater S. et al., 2023).

Послеоперационная ЛТ первичных опухолей:

резектабельные опухоли — послеоперационная ЛТ с дозой 55 Гр плюс увеличение 9–13 Гр при остаточном микроскопическом или обширном заболевании (общая доза 64–68 Гр);

нерезектабельные опухоли — 60–70 Гр (общая доза зависит от переносимости нормальными тканями).

ЛТ метастатических заболеваний:

• самарий 153 (Samarium 153-EDTMP);
• стереотаксическая радиохирургия.

Хирургическое лечение

Целью хирургического лечения остеосаркомы является полное иссечение поражения путем резекции с широкими краями. Для достижения этой цели существуют 2 основных подхода: сохранение конечности и ампутация.

Сохранение конечностей

Большинству пациентов (около 85–90%) с остеосаркомой сохраняют конечность. Этот процесс происходит в 2 основных этапа: первоначальная резекция и последующая реконструкция. Хирургическое иссечение новообразования должно включать участок биопсии с минимальным запасом в 2 см, чтобы избежать рецидива заболевания. Рассечение должно происходить через нормальные здоровые ткани, которые обычно включают дополнительные 6–7 см прилегающей нормальной кости.

После резекции можно начинать реконструкцию:

• реконструкция кости аллотрансплантатом/аутографтом. При замене кости аллотрансплантатом используют кости, собранные в посмертный период от доноров органов. После хирургической трансплантации больному с остеосаркомой нативная кость прорастет в аллотрансплантат и приживется. Существует гибридное реконструктивное устройство в виде протезно-композитного аллотрансплантата (ПКА), который сочетает в себе костный фрагмент аллотрансплантата с металлическим протезом. Артропластика ПКА эффективна для реконструкции коленного или бедренного суставов, которые несут нагрузку. В центрах, где нет доступа к банку донорской кости, резецированную злокачественную кость можно облучить (или, реже, пастеризовать или обработать жидким азотом) и реимплантировать, что способствует идеальному совпадению костного дефекта в месте операции. Этот процесс известен как «аутотрансплантация», и он может быть очень экономически целесообразным;
• металлическое протезирование. Так называемые «мегапротезы» предусматривают замену крупных сегментов кости и соединяющего их сустава. Некоторые из этих протезов представляют собой расширяемые «растущие» имплантаты, которые позволяют удлинять интервалы. Они особенно эффективны у людей с незрелым скелетом. Поскольку пластинки роста пораженного сегмента кости часто подвергаются резекции, протез можно удлинить на 1–2 см за раз, поэтому длина ранее пораженной конечности коррелирует с длиной контралатеральной здоровой конечности;
• регенерация тканей. Этот процесс для реконструкции после резекции остеосаркомы является относительно новой областью. В нем используют комбинацию собственных клеток пациента, очищенных внутренних факторов роста и синтетических матричных материалов, подобных каркасу, для индукции регенерации аутологичной ткани. Пока эта новая технология не станет более широко доступной, в таких процедурах используется метод Илизарова или метод пространственного каркаса — устройства внешней фиксации, способствующие росту длинных костей до 1 миллиметра в день (около 1 дюйма в месяц).

Ампутация конечности

Ампутацию, ранее считавшуюся золотым стандартом хирургического лечения остеосаркомы, применяют только в случае неоперабельных образований с контаминацией миосухожильных и нервно-сосудистых сосудов, что делает невозможным сохранение конечности. Ампутация может проводиться как самостоятельное лечение или в сочетании с ротационной пластикой.

Ротационная пластика — это процедура, предполагающая резекцию нижней конечности до уровня дистального отдела бедренной кости. За резекцией следует поворот нижней конечности на 180 градусов с последующим повторным прикреплением дистального отдела бедренной кости, по существу превращая голеностопный сустав в «коленный» сустав, в результате чего подошвенные сгибатели (камбаловидная и икроножная мышцы) преобразуются в разгибатели колена. Доказано, что данная процедура обеспечивает удивительно благоприятную функциональность. Однако известно, что его необычный внешний вид вызывает психологический стресс у некоторых пациентов.

Прогноз остеосаркомы

Общая 5-летняя выживаемость при диагностике остеосаркомы составляет около 68%, независимо от пола. Согласно результатам исследования, уровень летального исхода от остеосаркомы снижается примерно на 1,3% в год (Prater S. et al., 2023).