Мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса (ЭДМД) — редкая мышечная дистрофия, клинически характеризуется атрофией и слабостью лопаточно-плечево-малоберцовой мышцы, многосуставными контрактурами с ригидностью позвоночника и кардиомиопатией с нарушениями проводимости. ЭДМД относится к энвелопатиям — редкому наследственному заболеванию человека с предполагаемой частотой выявляемости 3:1 000 000.

ЭДМД впервые получила диагностическую ценность в 1960-х годах благодаря исследованиям других форм мышечной дистрофии, таких как Дюшенна и Беккера (Kramarenko D. et al., 2023).

Лечение ЭДМД в первую очередь поддерживающее, но важно тщательно наблюдать пациентов, диагностировать ранние сердечные осложнения (Bonne G. et al., 2019).

Причины ЭДМД

Существует несколько форм ЭДМД. В основе ЭДМД — изменения (мутации) в генах, кодирующих 3 белка в мышечных клетках. Эти белки являются частью оболочки (мембраны) вокруг ядра мышечных клеток. Мутация любого из этих белков может вызвать ЭДМД.

Пути передачи ЭДМД:

• через Х-сцепленную хромосому (измененный ген находится в Х-хромосоме). Эту форму ЭДМД диагностируют у мальчиков. Девочка с дефектом гена имеет достаточное количество нормального белка из другой Х-хромосомы. Но она будет носителем мутации и сможет передать ее своим детям обоего пола;
• аутосомно-доминантный способ наследования ЭДМД. Поражаются как мальчики, так и девочки, и любой родитель может передать эту форму своим детям;
• аутосомно-рецессивный способ наследования ЭДМД. Заболевание возникает, когда ребенок наследует мутировавший ген от обоих родителей (аутосомно-рецессивный). Такая форма может быть как у мальчиков, так и у девочек.

Патофизиология и типы ЭДМД

ЭДМД-1 (эмеринопатия) возникает в результате мутаций в гене EMD на Х-хромосоме, который кодирует белок ядерной оболочки эмерин. Мутации происходят по всему гену и почти всегда приводят к полному отсутствию эмерина в мышцах или неправильной его локализации. В редких случаях в мышцах вырабатывается уменьшенное количество модифицированной формы эмерина.

ЭДМД-2/ЭДМД-3 (ламинопатии) возникают вследствие мутаций (аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных соответственно) в гене LMNA, который кодирует ламины A и C. Мутации LMNA происходят по всему гену.

Каждый фенотип ЭДМД отличается по клиническим проявлениям. У некоторых пациентов — бессимптомное течение ЭДМД. У других — поясничная слабость или слабость в области лопаток; прогрессирование заболевания до необходимости в передвижении на инвалидной коляске к возрасту 26 лет. У некоторых, но не у всех пациентов, диагностируются поражения сердца и контрактуры.

Мутации во всех этих генах приводят к дефектам нуклеоскелета и связанных с ним структур, которые могут вызывать патологические нарушения и клинические проявления ЭДМД (Madej-Pilarczyk A. et al., 2018).

Симптомы ЭДМД

Заболевание характеризуется сложной триадой симптомов:

• ранние контрактуры сгибателей локтевого сустава, ахиллова сухожилия и разгибателей шеи, приводящие к ограничению сгибания шеи с последующим ограничением разгибания всего позвоночника, возникающие в возрасте первых 10 лет;
• прогрессирующая мышечная слабость, очевидная в возрасте 20 или 30 лет;
• сердечная недостаточность.

Сердечная недостаточность часто сначала проявляется в виде предсердных тахиаритмий, но часто прогрессирует до желудочковых тахиаритмий и кардиомиопатии.

У пациента возможны такие симптомы: сердцебиение, предобморочное состояние, обморок и непереносимость физической нагрузки (обычно появляются уже в возрасте 20 лет, предшествуя возникновению значительной слабости скелетных мышц) (Kramarenko D. et al., 2023).

Диагностика ЭДМД

Диагноз ЭДМД устанавливается у пациента с явно значимой клинической картиной, включающей:

• атрофию и/или слабость мышц конечностей;
• контрактуры локтевых или шейно-позвоночных суставов;
• заболевания сердца могут отсутствовать в первые 10 лет;
• диагностика с помощью молекулярно-генетического тестирования гемизиготного патогенного (или вероятно патогенного) варианта в EMD или FHL1, гетерозиготного патогенного (или вероятно патогенного) варианта в LMNA или (реже) двуаллельных патогенных (или вероятно патогенных) вариантов в LMNA.

Лабораторные исследования

У пациентов с поражением скелетных мышц часто повышены уровни креатинкиназы в плазме крови (могут варьировать от нормального до 15-кратного превышения верхнего предела нормы). У лиц с изолированной сердечной недостаточностью — уровни креатинкиназы обычно нормальные. Нормальные уровни креатинкиназы не исключают диагноза ЭДМД (Heller S.A. et al., 2020)

Инструментальные исследования

При электрокардиографии покоя (ЭКГ) или при 24-часовой амбулаторной ЭКГ у пациента с ЭДМД можно диагностировать зубцы P низкой амплитуды с удлиненными интервалами P–R, мерцательную аритмию, трепетание и остановку предсердий, наджелудочковые и желудочковые аритмии, атриовентрикулярную блокаду и блокаду пучка Гиса.

При проведении эхокардиографической оценки можно диагностировать дилатационную или гипертрофическую кардиомиопатию (Bonne G. et al., 2019).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) мышц

При ЭДМД диагностируются характерные изменения в икроножных и задних мышцах бедра. Согласно результатам исследования, диагностируется мышечная жировая инфильтрация, которая в основном затрагивает паравертебральную, ягодичную, четырехглавую, двуглавую, полусухожильную, полуперепончатую мышцы, большую приводящую мышцу, камбаловидную и икроножную мышцы.

Биопсия мышц

При гистопатологии мышц можно диагностировать неспецифические миопатические или дистрофические изменения, включая изменение размера волокон, увеличение внутренних ядер, увеличение эндомизиальной соединительной ткани и некротических волокон.

Иммунодетекция эмерина

У здоровых людей белок эмерин экспрессируется на ядерной мембране. Эмерин можно диагностировать с помощью иммунофлуоресценции и/или вестерн-блоттинга в различных тканях: эксфолиативных буккальных клетках, лимфоцитах, линиях лимфобластоидных клеток, биопсии кожи или биопсии мышц.

Генетическое исследование

Генетический анализ:

• тестирование генов EMD, FHL1, LLMNA — с помощью анализа последовательностей диагностируются небольшие внутригенные делеции/вставки, а также миссенс-, нонсенс-варианты и варианты сайтов сплайсинга.

Комплексное геномное тестирование (рекомендовано, когда диагноз ЭДМД врачом не рассматривается из-за атипичных фенотипических особенностей человека):

• секвенирование генома;
• секвенирование экзома.

Лечение ЭДМД

Генетическая консультация

Для того чтобы помочь лучше понять родителям с ЭДМД риски рецидива для будущих детей, а также потенциальные риски развития ЭДМД для других членов семьи, рекомендовано генетическое консультирование.

Консультанты генетического тестирования могут помочь семьям в выборе вариантов планирования семьи, например метода преимплантационной генетической диагностики. А также консультанты могут помочь с мониторингом потенциально опасных для жизни сердечных осложнений.

Контрактуры

Первоначальной стратегией лечения этого симптома является физиотерапия с растяжкой. При тяжелых контрактурах может потребоваться хирургическое вмешательство, например удлинение ахиллова сухожилия при контрактурах голеностопного сустава. Для достижения устойчивого эффекта процедуры часто приходится повторять.

Можно рассмотреть возможность хирургического вмешательства при контрактурах шеи с необходимостью внутренней фиксации стержнями, хотя потенциальные риски (включая потерю способности передвигаться) следует сопоставить с преимуществами, прежде чем применять этот вариант.

Фармакотерапия

Всем пациентам со сниженной фракцией выброса сердца рекомендованы ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

Из-за риска развития церебральной тромбоэмболии и инфаркта миокарда рекомендуется антитромбоэмболическая профилактика, за исключением противопоказаний.

Установка кардиостимулятора/имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора

Национальные руководства рекомендуют установку кардиостимулятора пациентам с ЭДМД с любой степенью атриовентрикулярной блокады, включая блокаду первой степени.

В определенных ситуациях из-за возможности желудочковой дисфункции, необходимо рассмотреть сердечную ресинхронизирующую терапию (СРТ), также известную как установка бивентрикулярного кардиостимулятора.

Согласно результатам исследования, рекомендована установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора одновременно с кардиостимулятором при мутациях LMNA из-за высокого риска фатальных тахиаритмий.

Трансплантация сердца

Трансплантация сердца проводилась пациентам с ЭДМД, у которых выявлена прогрессирующая сердечная недостаточность (Heller S.A. et al., 2020).

Прогноз ЭДМД

Поражение сердца у пациентов с ЭДМД обычно возникает в возрасте старше 20 лет. У некоторых людей может быть нарушена дыхательная функция и иногда первым проявлением заболевания ЭДМД является внезапная сердечная смерть.