Хронические лекарственно-индуцированные формы тиреоидита
Некоторые лекарственные средства способны вызывать длительные воспалительные изменения в щитовидной железе, приводящие к стойким нарушениям ее функции. Эти формы тиреоидита развиваются постепенно и нередко сопровождаются аутоиммунными или деструктивными процессами, которые не всегда полностью обратимы.
Тиреоидит, ассоциированный с интерфероном-α
Применение интерферона-α у генетически предрасположенных пациентов может активировать аутоиммунные механизмы. Под влиянием препарата увеличивается выработка аутоантител, включая антитела к тиреоидным антигенам. Это повышает вероятность развития различных форм аутоиммунного поражения щитовидной железы, таких как подострый лимфоцитарный или хронический аутоиммунный тиреоидит. В ряде случаев воспалительный процесс приобретает длительное течение, а функциональные изменения железы могут сохраняться даже после прекращения терапии.
Амиодарон-индуцированное хроническое поражение щитовидной железы
Амиодарон, содержащий большое количество йода, способен вызывать как гипофункцию, так и избыточную активность щитовидной железы. Чаще развивается гипотиреоз, однако в отдельных случаях развивается амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (AИT), который подразделяется на 2 типа.
Тип I связан с избыточным поступлением йода, который используется щитовидной железой как субстрат для повышенного синтеза гормонов. Такая форма обычно развивается у пациентов с уже существующей патологией щитовидной железы и обусловлена ее гиперфункцией.
Тип II развивается вследствие хронического воспалительно-деструктивного процесса в ранее неизмененной железе. Повреждение ткани приводит к высвобождению накопленных гормонов в кровоток, при этом их синтез не повышается, а тиреотоксикоз носит характер деструктивного.
Таким образом, при длительном лечении интерфероном-α или амиодароном необходим регулярный контроль функции щитовидной железы, поскольку лекарственно-индуцированные изменения могут иметь стойкий характер и необходима будет коррекция.
Диагностика АИТ
Распознавание тиреотоксикоза, связанного с приемом амиодарона, нередко представляет трудности, поскольку классические проявления гиперфункции щитовидной железы могут быть стерты или отсутствовать. Это связано с фармакологическими эффектами препарата. Амиодарон снижает чувствительность блокаторов β-адренорецепторов, благодаря чему уменьшается выраженность симптомов гиперактивации симпатической нервной системы (тахикардиии, тремора, тревожности). Кроме того, он подавляет активность 5′-дейодиназы, которая обеспечивает превращение тироксина (Т4) в более биологически активный трийодтиронин (Т3), а также взаимодействует с ядерными рецепторами тиреоидных гормонов и снижает экспрессию генов, регулируемых ими.
В результате клиническая картина может быть малоспецифичной, и иногда единственным проявлением становится повышение тяжести течения сердечных аритмий или развитие новых нарушений ритма. В связи с этим у всех больных, получающих амиодарон, при изменении сердечного статуса необходимо оценивать функцию щитовидной железы, прежде всего определять уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Особое клиническое значение АИТ имеет у лиц пожилого возраста и с тяжелой кардиальной патологией, включая левожелудочковую недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда или желудочковые аритмии. В этой группе даже субклинические гормональные нарушения могут ухудшать сократительную функцию миокарда, провоцировать декомпенсацию сердечной недостаточности и повышать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений даже при отсутствии типичных симптомов тиреотоксикоза.
Эпидемиологические особенности и мониторинг функции щитовидной железы при терапии амиодароном
Частота и характер нарушений функции щитовидной железы на фоне лечения амиодароном во многом зависят от обеспеченности региона йодом. В условиях достаточного поступления йода с пищей и водой чаще развивается амиодарон-индуцированный гипотиреоз (AИГ). Напротив, в районах с йодным дефицитом преобладает AИT, что связано с повышенной чувствительностью щитовидной железы к дополнительному поступлению йода.
Перед началом терапии амиодароном необходимо оценить исходное функциональное состояние щитовидной железы, определив уровни ТТГ и свободного тироксина (FT4). Повторное лабораторное обследование рекомендуется провести через 3 мес от начала лечения. В дальнейшем гормональный контроль следует выполнять регулярно с интервалом каждые 3–6 мес.
После отмены препарата наблюдение необходимо продолжать, поскольку его длительный T½ и накопление в тканях могут поддерживать влияние на щитовидную железу в течение длительного времени. Контрольные исследования функции щитовидной железы должны быть выполнены не позднее чем через 12 мес после прекращения терапии. Такой подход позволяет своевременно выявить и скорректировать возможные поздние нарушения гормонального статуса.
Дифференциация и лечение АИТ I типа
AИT I типа связан с повышенным синтезом тиреоидных гормонов на фоне избыточного поступления йода и чаще развивается у пациентов с ранее существовавшей патологией щитовидной железы. Терапия этой формы заболевания нередко бывает длительной, и в этих случаях необходимо интенсивное медикаментозное лечение.
Основу лечения составляют антитиреоидные препараты в высоких дозах. В качестве стартовой терапии применяют тиамазол в суточной дозе 40–60 мг. В течение первых 4–6 нед для повышения эффективности лечения дополнительно назначают натрия перхлорат по 300 мг 3 р/сут на срок 7–14 дней. Этот препарат снижает способность щитовидной железы накапливать йод, что усиливает действие тиреостатиков. По мере достижения клинического и лабораторного ответа дозы препаратов постепенно снижают.
Вопрос о продолжении или отмене амиодарона должен решаться совместно с кардиологом. Дальнейший прием препарата может замедлять достижение эутиреоза (нормального уровня гормонов) и снижать эффективность последующего радикального лечения радиоактивным йодом. При этом следует учитывать, что длительный T½ амиодарона и его активных метаболитов снижает риск внезапного ухудшения сердечного ритма после его отмены.
У большинства пациентов необходимо рассматривать возможность радикального лечения для предотвращения рецидивов тиреотоксикоза, которые могут осложнять терапию сердечных аритмий. Возможны 2 подхода: абляция радиоактивным йодом (после восстановления способности железы к захвату йода, что обычно становится возможным через 6–12 мес) или хирургическое лечение.
Если отмена амиодарона невозможна и радикальное лечение не выполнено, показана длительная поддерживающая терапия тиамазолом. После прекращения приема амиодарона антитиреоидное лечение рекомендуется продолжать еще в течение 6–18 мес для стабилизации функции щитовидной железы. Такой комплексный подход позволяет контролировать гормональную активность и снизить риск рецидива заболевания.
Лечение АИТ II типа и смешанных форм
АИТ II типа имеет деструктивный характер и обусловлен воспалительным повреждением ткани щитовидной железы. В результате разрушения происходит выброс ранее синтезированных гормонов в кровоток, тогда как их продукция не увеличивается. В связи с этим применение антитиреоидных препаратов в этой ситуации нецелесообразно.
Основным методом лечения являются глюкокортикостероиды. Обычно назначают преднизолон в дозе 30–40 мг/сут на протяжении 1-го месяца, после чего дозу постепенно снижают в течение последующих 2 мес до полной отмены. Поскольку гипертиреоз связан не с повышенным синтезом гормонов, а с их пассивным высвобождением, терапию амиодароном в большинстве случаев можно продолжать, если это необходимо по кардиологическим показаниям.
В клинической практике нередко диагностируют смешанные формы заболевания или ситуации, когда тип тиреотоксикоза невозможно достоверно определить. В таких случаях рекомендуется начать комбинированную терапию: тиамазол сочетанно с преднизолоном в течение около 2 нед. После этого необходимо провести повторную оценку функции щитовидной железы, включая определение уровня свободного трийодтиронина (FT3).
Если за короткий период лечения фиксируется выраженное улучшение, прежде всего снижение исходно повышенной концентрации FT3 более чем на 50%, это свидетельствует в пользу деструктивного механизма (AИT II типа). В такой ситуации антитиреоидный препарат отменяют и продолжают лечение только глюкокортикостероидами. При отсутствии значимой положительной динамики и сохранении повышенного уровня FT3 более вероятен AИT I типа, что предполагает продолжение терапии тиреостатиками. Такой поэтапный подход позволяет оптимизировать лечение в условиях диагностической неопределенности.
Тяжелые формы АИТ и другие лекарственно-ассоциированные поражения щитовидной железы
При тяжелом течении АИТ, когда выраженный избыток тиреоидных гормонов представляет непосредственную угрозу для жизни (например при тяжелых формах сердечных осложнений), наиболее быстрым и эффективным способом достижения эутиреоза является тотальная тиреоидэктомия. В экстренных ситуациях не всегда удается предварительно нормализовать гормональный статус. В таких случаях для стабилизации состояния перед операцией могут применяться плазмаферез, системные глюкокортикостероиды и блокаторы β-адренорецепторов, что позволяет снизить циркулирующий уровень гормонов и риск периоперационных осложнений.
Тиреоидит, связанный с ингибиторами иммунных контрольных точек
Нарушения функции щитовидной железы нередко развиваются на фоне терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, особенно при применении моноклональных антител к PD-1, таких как ниволумаб, а также при комбинированном лечении ниволумабом и ипилимумабом. Воспаление щитовидной железы обычно протекает безболезненно. Типичное течение включает кратковременную фазу тиреотоксикоза, при которой часто нет необходимости в специальном лечении и иногда оно может отсутствовать, после чего развивается стойкий гипотиреоз. При диагностике последнего показана стандартная заместительная терапия левотироксином (L-T4).
Для этой формы характерно отсутствие антител к рецепторам ТТГ, однако у большинства пациентов выявляется повышение титров антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ). Следует учитывать, что иммунная терапия может сопровождаться и другими эндокринными нарушениями, и в этих случаях необходимы дополнительные гормональные обследования.
Нарушения функции щитовидной железы при применении йодосодержащих контрастных средств
Йодосодержащие контрастные препараты могут вызывать дисфункцию щитовидной железы. Наиболее частой причиной йод-индуцированного гипотиреоза является наличие хронического аутоиммунного тиреоидита, особенно у лиц, проживающих в регионах с высоким уровнем потребления йода. У таких пациентов дополнительная йодная нагрузка может приводить к угнетению синтеза тиреоидных гормонов и манифестации гипофункции железы.
Таким образом, при применении препаратов с высоким содержанием йода или современных иммунных противоопухолевых средств необходим регулярный контроль функции щитовидной железы, особенно у пациентов из групп риска.