Фатальная семейная бессонница

Содержание

Фатальная семейная бессонница (ФСБ) — это редкое неизлечимое наследственное нейродегенеративное заболевание, относящееся к группе прионных болезней. Наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу и связано с мутацией в гене прионного белка PRNP, что приводит к структурным изменениям таламуса, в частности — атрофии его медиодорсального ядра.

Клиническая картина ФСБ характеризуется быстро прогрессирующей устойчивой бессонницей, к которой присоединяются расстройства вегетативной нервной системы (тахикардия, гипергидроз, артериальная гипертензия), когнитивные нарушения (дефицит кратковременной памяти, снижение концентрации внимания), двигательные расстройства (нарушения равновесия, атаксия), а также эндокринная дисфункция.

Средняя продолжительность заболевания составляет около 18 мес с момента появления первых симптомов, после чего наступает летальный исход.

Исторически первое описание симптоматики, соответствующей ФСБ, относится к 1765 г. Однако заболевание было официально идентифицировано и описано лишь в 1986 г. группой экспертов под руководством Е. Лугареси (Е. Lugaresi), после чего начались активные исследования патогенеза, этиологии и клинических проявлений заболевания.

Случаи заболевания ФСБ были зарегистрированы по всему миру, с наибольшим числом случаев в Европе и Азии. В последние годы отмечается рост заболеваемости, особенно в Китае. На сегодня в мировой практике зарегистрирован 131 случай ФСБ, включая 57 женщин и 72 мужчин. Средний возраст начала заболевания составляет 47,5 года, при этом диапазон поражения составляет 17–76 лет.

Согласно результатам исследования, средняя продолжительность заболевания составляет 13,2 мес (диапазон 2–48 мес). Этот показатель подчеркивает крайне агрессивный характер заболевания и высокую летальность в короткие сроки.

Прионные заболевания, в том числе наследственные формы, диагностируют очень редко. Согласно статистике, ежегодно на 1 млн человек отмечают 1–1,5 новых случаев генетических и негенетических прионных заболеваний. Наследственные формы составляют около 10% всех случаев прионных заболеваний, что также подчеркивает редкость подобных видов патологии (Khan Z. et al., 2024).

Причины ФСБ

ФСБ относится к группе наследственных прионных заболеваний, включающей также такие нарушения, как семейная болезнь Крейтцфельдта — Якоба, амилоидоз прионных белков, синдром Герстманна — Штраусслера — Шейнкера и болезнь Хантингтона. Около 10–15% всех случаев прионных заболеваний имеют наследственную природу и вызваны аутосомно-доминантными мутациями в гене PRNP.

Причиной ФСБ является аутосомно-доминантная мутация в кодоне 178 гена прионного белка PRNP, расположенного на коротком плече хромосомы 20 (20p13). Этот ген кодирует прионный белок PrPC. Эта мутация носит название D178N и играет центральную роль в патогенезе заболевания.

Мутация D178N представляет собой точечную замену аминокислоты в 178-м положении гена PRNP. В норме на этом месте находится аспарагиновая кислота (D), но при мутации она заменяется на аспартат (N). Эта замена значительно изменяет структуру прионного белка, нарушая его обычные биохимические свойства и стабильность.

При нормальном функционировании прионный белок (PrPC) существует в клетках в виде белка с конформацией, которая безопасна для организма. Однако при мутации D178N происходит превращение PrPC в дефектную устойчивую форму — PrPSc, которая является патологической и обладает свойством агрегации. Эти агрегаты прионных белков токсичны для клеток головного мозга, приводя к нейродегенерации, что и вызывает симптомы ФСБ, такие как бессонница, когнитивные расстройства и двигательные нарушения.

Другим важным фактором, связанным с развитием ФСБ, является генотип в 129-м (генотип 129) положении гена PRNP, где могут быть два возможных аллеля: метионин (M) или валин (V).

Наличие метионина (M) на 129-й позиции гена способствует большей восприимчивости к патогенным свойствам аномального прионного белка, особенно в сочетании с мутацией D178N. Таким образом, у людей с генотипом M129, ФСБ может развиваться с большей вероятностью или в более раннем возрасте по сравнению с носителями генотипов, содержащих валин (V) на этой позиции.

Молекулярное взаимодействие между мутацией D178N и генотипом M129 важно для формирования клинической картины ФСБ. Согласно результатам исследования, наличие мутации D178N в сочетании с генотипом M129 повышает вероятность проявления тяжелых нейродегенеративных симптомов на более ранних стадиях заболевания. Также у пациентов с ФСБ возможны агрессивное прогрессирование болезни и летальный исход.

Нейропатологические изменения при ФСБ включают потерю нейронов и глиоз, особенно в таламусе, который отвечает за различные сенсорные и моторные функции и регуляцию сна. Таким образом, эти нейропатологические изменения обусловливают клинические проявления ФСБ, включая серьезные нарушения сна и вегетативную дисфункцию. При ФСБ часто поражаются теменная, височная и лобная доли головного мозга.

Стадии ФСБ

Выделяют 4 стадии ФСБ:

• 1-я стадия — определяется подострым началом бессонницы, симптомы которой становятся более выраженными в течение нескольких месяцев. Характерны психиатрические симптомы, такие как фобия, паранойя и панические атаки. В это время пациенты могут сообщать об осознанных сновидениях;
• 2-я стадия — в течение следующих 5 мес увеличивается выраженность психиатрических симптомов вместе с увеличением выраженности бессонницы, и у пациентов фиксируются галлюцинации. Характерна вегетативная дисфункция в форме симпатической гиперактивности;
• 3-я стадия — эта короткая стадия (около 3 мес), характеризуется полной бессонницей и полным нарушением цикла сон-бодрствование;
• 4-я стадия — заключительная стадия заболевания, может длиться 6 мес или более и определяется быстрым снижением когнитивных способностей и деменцией. Пациенты испытывают неспособность произвольно двигаться или говорить, за чем следуют кома и в конечном итоге летальный исход (Khan Z. et al., 2024).

Симптомы ФСБ

Основные симптомы ФСБ:

• нарушение сна — пациенты могут жаловаться на бессонницу, проявляющуюся как затрудненное засыпание и сокращение общего времени сна. У 40–60% пациентов — нарушение архитектуры сна, повышение частоты периодических движений ног и центральное апноэ. По мере прогрессирования заболевания нарушается циркадный ритм сна-бодрствования, что приводит к спутанному состоянию в период бодрствования (состояние, похожее на сон);
• вегетативная дисфункция — артериальная гипертензия, тахипноэ, повышенное слезоотделение, потоотделение, запоры, сексуальная дисфункция, колебания температуры тела (Hogue E. et al., 2024);
• неврологические нарушения — двоение в глазах (диплопия), трудности с глотанием и аномалии взгляда. Через 12 нед после начала заболевания развиваются экстрапирамидные признаки и галлюцинации. На более поздних стадиях появляются дизартрия, атаксия, миоклонус (непроизвольные подергивания), двигательные расстройства и пирамидные признаки отмечаются на более поздних стадиях. По мере прогрессирования заболевания нарушается походка, что связано с распространением нейронной дегенерации из таламуса в другие области головного мозга;
• психические расстройства — изменения настроения, включая депрессию и апатию, часто вследствие ухудшения сна. Поведенческие и интеллектуальные способности, как правило, сохраняются до поздних стадий болезни, несмотря на изменения настроения;
• системные и эндокринные изменения — у большинства пациентов характерны прогрессирующая слабость и уменьшение массы тела (более 10 кг за последние 6 мес). Эндокринная дисфункция может включать снижение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и повышение уровня кортизола, а также изменение (уменьшение) нормальных суточных колебаний гормонов, таких как гормон роста, мелатонин и пролактин.

Дополнительные признаки ФСБ:

• семейный анамнез бессонницы или других симптомов, связанных с ФСБ;
• неврологические изменения, выявленные на видеополисомнографии (например нарушение циркадного ритма сна, фрагментация сна, сокращение общего времени сна) (Khan Z. et al., 2024).

Диагностика ФСБ

Диагностика ФСБ базируется на тщательном сборе анамнеза (включая семейный) и неврологическом обследовании, поскольку заболевание имеет клинический характер. С помощью генетического тестирования можно подтвердить наличие патогенной мутации PRNP.

Лабораторные методы исследования:

• общий анализ крови;
• определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ);
• биохимический анализ крови — определение печеночных проб (аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), общий билирубин);
• определение уровня аммиака в плазме крови;
• микробиологическое исследование крови на стерильность (при подозрении на бактериальную инфекцию);
• обследование на обратимые причины деменции — оценка функции щитовидной железы (определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов Т3, Т4), определение уровня витамина B₁₂ и фолиевой кислоты в плазме крови;
• анализ спинномозговой жидкости на белок 14-3-3 и другие биомаркеры;
• скрининг на ВИЧ и нейросифилис.

Инструментальные методы исследования:

• полисомнография (ПСГ) — с ее помощью можно диагностировать сокращение общего времени сна, снижение эффективности сна, нарушения переходов между фазами сна, резкое снижение или отсутствие фазы быстрого сна, снижение медленноволнового (глубокого) сна;
• электроэнцефалография (ЭЭГ) — часто диагностируют генерализованное замедление ритмов, у пациентов с генетическими формами прионных заболеваний возможны периодические комплексы острых волн (ПКОВ). Изменения на ЭЭГ чаще диагностируют при формах ФСБ с выраженной губчатой дегенерацией мозжечка и клинической картиной, напоминающей болезнь Крейтцфельдта — Якоба;
• компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) — для исключения других органических поражений. При прогрессировании заболевания может отмечаться атрофия структур головного мозга. На МРТ в режиме с диффузионно-взвешенными изображениями можно диагностировать снижение диффузии в таламусе — отражение глиоза;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) — можно диагностировать гипометаболизм в таламусе и поясной коре головного мозга. При этом затылочная доля обычно сохраняет нормальную активность (Khan Z. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика ФСБ

При оценке пациентов с подозрением на ФСБ очень важно учитывать прионные, аутоиммунные, метаболические и нейродегенеративные расстройства, которые могут проявляться схожими симптомами.

Дифференциальная диагностика с прионными заболеваниями:

• болезнь Крейтцфельдта — Якоба — спорадическая и семейная формы схожи с ФСБ по клинике и морфологии, но спорадическая форма имеет более агрессивное течение, часто начинается позже. Первые симптомы — нарушения памяти и спутанность сознания, затем появляются миоклонус и атаксия. Характерны выраженная губчатая дегенерация и астроглиоз (более выраженные, чем при ФСБ);
• спорадическая семейная бессонница — имитирует ФСБ, но отсутствует мутация PRNP;
• синдром Герстманна — Штраусслера — Шейнкера — преобладают церебеллярные симптомы, нарушения сна редки или отсутствуют. Когнитивные симптомы развиваются на поздних стадиях;
• прионопатия с переменной чувствительностью к протеазе — может проявляться афазией и поведенческими нарушениями. Диагностика основана на гистопатологическом исследовании.

Другие важные состояния для исключения:

• токсичность лития;
• семейная миоклоническая деменция;
• деменция с тельцами Леви;
• болезнь Альцгеймера;
• болезнь Ниманна — Пика;
• кортикобазальная дегенерация;
• мультисистемная атрофия;
• лобно-височная деменция;
• хронический менингит;
• ВИЧ-энцефалопатия;
• гидроцефалия;
• лимбический энцефалит;
• деменция как проявление опухолевого заболевания головного мозга;
• энцефалопатия Хашимото;
• стероидчувствительная энцефалопатия, связанная с аутоиммунным тиреоидитом;
• негерпетический вирусный энцефалит.

При диагностике ФСБ необходимо исключить потенциально обратимые причины деменции, особенно если имеются нетипичные проявления или отклонения в лабораторных и нейровизуализационных данных (Khan Z. et al., 2024).

Лечение ФСБ

На сегодня специфической терапии ФСБ не существует. Лечение имеет паллиативный и симптоматический характер, направленное на уменьшение выраженности симптомов заболевания и поддержание качества жизни на протяжении болезни (Hogue E. et al., 2024).

Важно прекратить прием препаратов, которые могут приводить к увеличению выраженности спутанности сознания, ухудшению памяти или усилению бессонницы. При нарушении глотания может потребоваться установка зонда для энтерального питания.

Согласно результатам исследования, в одном случае применение гамма-гидроксибутирата вызывало медленноволновой сон у пациента с ФСБ.

На сегодня проводится клиническое исследование в Италии с целью профилактики ФСБ у носителей мутации PRNP D178N/M129. 10 носителей ежедневно принимают доксициклин 100 мг в течение 10 лет, их сравнивают с 15 родственниками без мутации. Результаты до сегодня еще не опубликованы.

Несмотря на отсутствие подтвержденной эффективной терапии при ФСБ, в литературе упоминаются несколько подходов, находящихся на разных стадиях изучения:

• некоторые препараты, такие как пентозановый полисульфат, хинакрин и амфотерицин B, применяли в попытке повлиять на течение заболевания. Однако результаты этих попыток оказались неубедительными;
• иммунотерапия — применение антител к специфическим эпитопам неправильно свернутого прионного белка (PrP(Sc)), вакцин, созданных на основе дендритных клеток и адоптивный перенос CD4(+) Т-лимфоцитов, экспрессирующих нормальный прионный белок. Эти методы показали обнадеживающие результаты в экспериментах in vitro, на животных моделях и в ранних клинических исследованиях (Khan Z. et al., 2024).

Прогноз ФСБ

Течение ФСБ варьирует в течение 7–36 мес со средней продолжительностью около 18 мес до летального исхода. Генетический полиморфизм в кодоне 129 гена PRNP оказывает влияние на клиническое течение. У пациентов с гомозиготной Met/Met-аллелью характерно более быстрое прогрессирование и сокращенное время выживания. В то время как у гетерозиготных Met/Val-носителей отмечают более длительное течение болезни (Khan Z. et al., 2024).