Что такое дефицит протеина S?
Дефицит протеина S — это редкое заболевание, характеризующееся снижением активности протеина S, сериновой протеазы плазмы крови, играющей сложную роль в процессах коагуляции, воспаления и апоптоза.
Протеин S — антикоагулянтный белок, циркулирующий в крови в активной и неактивной формах. В активной форме он способствует действию активированного протеина C (APC) на активированный фактор 5 (F5a) и активированный фактор 8 (F8a). Таким образом, протеин S является по сути кофактором протеина С.
Дефицит протеина S приводит к чрезмерному формированию тромбов (тромбофилии) и венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
Дефицит протеина S может быть наследственным или приобретенным.
Приобретенный дефицит протеина S может развиваться при заболеваниях печени, нефротическом синдроме или дефиците витамина K.
В чем причина дефицита протеина S?
Дефицит протеина S может быть врожденным или приобретенным.
Почему развивается врожденный дефицит протеина S?
Мутации в гене PROS1 вызывают наследственный дефицит протеина S. Большинство мутаций PROS являются точечными мутациями, такими как трансверсионные мутации, которые приводят к преждевременному стоп-кодону и, таким образом, укорочению молекулы протеина S. Описано более 200 мутаций гена PROS, которые могут приводить к 3 различным формам дефицита протеина S:
- тип I: количественный дефект, проявляющийся низким уровнем общего протеина S и свободного протеина S со сниженной активностью протеина S.
- Тип II (тип IIb): сниженная активность протеина S с нормальным уровнем антигенов общего и свободного протеина S.
- Тип III (тип IIIa): количественный дефект, проявляющийся нормальным уровнем общего протеина S, но сниженным уровнем свободного протеина S и активностью протеина S.
Дефицит протеина S — аутосомно-доминантная патология. Мутации в одной копии гена у гетерозигот вызывают легкую форму дефицита протеина S, у лиц с гомозиготными мутациями развивается тяжелая форма дефицита протеина S.
Пенетрантность вариабельная: гетерозиготный дефицит протеина S проявляется венозными тромбоэмболиями у 50% пациентов; у остальных 50% — заболевание протекает бессимптомно.
Дефицит протеина S у гомозигот приводит к развитию молниеносной пурпуры. Молниеносная пурпура (Purpura fulminans) появляется в неонатальный период и характеризуется тромбозом мелких сосудов с кожным и подкожным некрозом.
Причины приобретенного дефицита протеина S
- Прием антагонистов витамина K.
- Дефицит витамина K.
- Хронические инфекции.
- Тяжелые формы заболеваний печени.
- Системная красная волчанка.
- Миелопролиферативные болезни.
- Нефритический синдром.
- Нефротический синдром.
- Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).
Важно, что риск ВТЭ, связанных со снижением уровня протеина S, также повышен у пациентов, принимающих оральные контрацептивы, и при беременности.
Как протеин S участвует в свертывании крови?
Протеин S — это витамин K-зависимая протеаза, которая циркулирует в плазме крови в низких концентрациях и играет ключевую роль в регуляции свертывания крови. В нормальных условиях антикоагулянтные белки поддерживают кровь в жидком, нетромботическом состоянии. В кровотоке около 40% протеина S находится в свободном состоянии, а около 60% — в высокоаффинном комплексе с белком, связывающим фактор регуляции комплемента C4b (C4BP).
Протеин S является кофактором APC и инактивирует факторы свертывания крови 5a и 8a. Этот процесс предназначен для остановки свертывания путем ингибирования кофакторных белков F5a и F8a.
Протеин S также является кофактором белка-ингибитора пути тканевого фактора (Tissue factor pathway inhibitor — TFPI), что приводит к инактивации фактора 10a и тканевого фактора (TF) / фактора 7a.
Протеин S — сложный белок со множественными структурными фрагментами. Протеин S — это одноцепочечный гликопротеин, для посттрансляционной модификации которого до нормального функционального состояния необходим витамин K.
Диагностика дефицита протеина S
Анамнез
У около 50% всех пациентов с дефицитом протеина S симптомы проявляются в возрасте младше 55 лет. В анамнезе могут быть выявлены:
- паренхиматозные тромбозы;
- тромбоз глубоких вен;
- тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);
- ДВС-синдром;
- тромбоз церебральных, висцеральных или подмышечных вен;
- невынашивание беременности.
Эпизоды ВТЭ могут быть рецидивирующими, при отсутствии общих факторов риска тромбоза.
В семейном анамнезе — наследственная тромбофилия, эпизоды тромбозов у родственников в возрасте младше 55 лет.
Симптомы дефицита протеина S
Симптомы у пациентов с гетерозиготным дефицитом протеина S и незначительным снижением его активности могут различаться по степени выраженности.
Тяжелая форма дефицита протеина S, обусловленная врожденными гомозиготными мутациями, проявляется у детей вскоре после рождения и имеет характерный вид молниеносной пурпуры.
Характерной клинической особенностью дефицита протеина S являются рецидивирующие венозные тромбозы. Локализация тромбозов может быть различной. Иногда могут также отмечаться артериальные тромбозы, но они не являются характерными для этой патологии.
Тромбоз глубоких вен при дефиците протеина S является наиболее частым проявлением.
Тромбоз глубоких вен: симптомы
- Боль в голени;
- отек голени;
- боль при тыльном сгибании стопы (симптом Хоманса).
Также может фиксироваться поверхностный тромбофлебит.
ТЭЛА: симптомы
Массивная ТЭЛА проявляется острой правожелудочковой сердечной недостаточностью.
Как диагностируют дефицит протеина S?
Для подтверждения диагноза необходимы дополнительные методы обследования:
- на коагулограмме у гетерозигот с дефицитом протеина S отклонений может не проявляться, у гомозигот выявляют уменьшение протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени.
- Иммуноферментный анализ (ИФА) — для установления уровня активности протеина S. С помощью ИФА можно определить как свободный, так и общий протеин S.
- Функциональные тесты на протеин S (коагулометрические).
- Мутационный анализ гена PROS1 с помощью секвенирования или амплификации ДНК и анализа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим гель-электрофорезом.
Лечение дефицита протеина S
Пациентам без наличия симптомов с дефицитом протеина S может быть показана профилактическая терапия.
Лечение острого тромбоза зависит от тяжести течения заболевания и гемодинамической стабильности. Проводится антикоагулянтная терапия с применением гепарина (низкомолекулярного гепарина или нефракционированного), антагонистов витамина К (варфарина) или прямых пероральных антикоагулянтов (ривароксабана, апиксабана).
Обычно рекомендуемая длительность гепаринотерапии составляет 5 сут с последующим переходом на антагонист витамина K или прямой пероральный антикоагулянт.
Профилактическая антикоагулянтная терапия варфарином или прямым пероральным антикоагулянтом рекомендуется в течение 3–6 мес после тромботического эпизода и должна быть более продолжительной у пациентов с сопутствующими нарушениями свертывания крови.
Пожизненная профилактическая антикоагулянтная терапия рекомендуется, если первый тромботический эпизод представляет угрозу для жизни или развивается в нескольких или нетипичных местах (например в мозговых, брыжеечных венах).
Пожизненная антикоагулянтная терапия не рекомендуется, если тромботический эпизод спровоцирован серьезным событием (травмой, хирургическим вмешательством), а тромбоз не представляет угрозы для жизни.
Профилактическое лечение показано пациентам с дефицитом протеина S, подверженным воздействию факторов риска тромбообразования, включая авиаперелеты, хирургические вмешательства, беременность или длительную иммобилизацию.
Также может быть рекомендовано ношение компрессионных чулок для профилактики ВТЭ.
Следует регулярно контролировать показатели протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимающих варфарин, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.
При проведении плановых операций больным, принимающим варфарин или прямые пероральные антикоагулянты, может быть показана переходная терапия гепарином.
Женщинам детородного возраста, планирующим беременность, показана консультация гематолога на этапе планирования и последующее регулярное наблюдение в период беременности. В этот период пациенткам в I триместр или после 36 нед беременности рекомендуются низкомолекулярные гепарины вместо варфарина для снижения риска кровотечения у плода и матери.
Дифференциальная диагностика
- Антифосфолипидный синдром.
- Дефицит антитромбина.
- Мутация фактора 5 Лейдена.
- Дефицит протеина C.
- Злокачественные новообразования.
- Мутация гена протромбина.
- Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
Чем опасен дефицит протеина S?
Прогноз
При дефиците протеина S вероятно развитие рецидивирующих тромботических событий. У новорожденных с гомозиготным дефицитом протеина S значительно повышен риск летального исхода.
Кроме того, длительная антикоагулянтная терапия связана с повышенным риском кровотечения (включая носовые кровотечения, геморрагический инсульт, желудочно-кишечное кровотечение).
У новорожденных с тяжелой формой дефицита протеина S прогноз неблагоприятный.
Осложнения
Осложнения дефицита протеина S подразделяются на 2 группы: осложнения, вызванные дефицитом протеина S, и осложнения, вызванные антикоагулянтной терапией.
Осложнения дефицита протеина S
- Посттромботический флебит.
- Легочное сердце.
- Ранняя антенатальная гибель плода.
- Молниеносная пурпура.
Осложнения антикоагулянтной терапии
- тяжелые формы кровотечения.
- Некроз кожи при терапии варфарином.
Дефицит протеина S в период беременности связан с повышенным риском невынашивания плода.