Болезнь Вильсона — Коновалова является генетическим заболеванием, вызванным аутосомно-рецессивным нарушением функции белка, который транспортирует медь в гепатоцитах. Это состояние приводит к сбою в процессе выведения меди с желчью, обусловливая ее чрезмерное накопление в печени и роговице глаз, что приводит к их повреждению. Причиной данного дефекта является мутация гена ATP7B, находящегося на 13-й хромосоме. В настоящее время известно более 500 различных мутаций этого гена, и большая часть пациентов с болезнью Вильсона — Коновалова имеет две разные мутации, что делает их сложными гетерозиготами. При этом заболевании необходимо внимательное медицинское наблюдение пациента и специфическое лечение для предотвращения развития серьезных осложнений.

Клиническая картина

Первые проявления болезни Вильсона — Коновалова часто развиваются у детей или лиц в подростковый период, но иногда могут выявляться и у взрослых, это около 3% пациентов. Симптомы болезни могут быть разнообразными и затрагивать различные системы организма, делая ее клиническую картину многогранной и усложняя диагностику. Без адекватного лечения заболевание прогрессирует и может привести к серьезным последствиям, включая цирроз печени и острую печеночную недостаточность, которая без оперативного вмешательства, такого как трансплантация печени, чревата высоким риском летального исхода. Своевременное начало терапии позволяет значительно уменьшить выраженность симптоматики, в том числе способствовать регрессу поражений глаз, и предотвратить развитие осложнений, подчеркивая важность ранней диагностики этой патологии.

Печеночные симптомы фиксируют у около ¹/₂ пациентов с диагностированной болезнью Вильсона — Коновалова, особенно среди детей и лиц молодого возраста. Эти проявления могут начать развиваться на 10 лет раньше неврологических симптомов и включают в себя разнообразный спектр болезней: от гепатомегалии и жировой дистрофии печени до острого или хронического гепатита, симулирующего аутоиммунный гепатит, а также цирроз печени с признаками портальной гипертензии. Особенно опасной является острая печеночная недостаточность, которую чаще диагностируют у женщин молодого возраста, может сопровождаться гемолитической анемией без положительного результата прямого антиглобулинового теста (теста Кумбса), выраженной желтухой, нарушениями свертываемости крови, повышенным уровнем меди в плазме крови, небольшим повышением активности трансаминаз и снижением активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови, а также быстро прогрессирующей острой почечной недостаточностью. Эти проявления подчеркивают необходимость ранней диагностики и начала лечения, чтобы предотвратить развитие тяжелых осложнений улучшить прогноз для пациентов.

Неврологические и психиатрические проявления часто диагностируют у пациентов с болезнью Вильсона — Коновалова, влияя на качество их жизни и повседневную деятельность. Неврологические симптомы, отмечаемые у 40–50% больных, включают акинезию и ригидность, напоминающие синдром Паркинсона, а также тремор, чаще всего крупноамплитудный, проявляющийся в проксимальных отделах конечностей. Другие неврологические признаки включают атаксию, дистонии, которые могут варьировать от локализованных до тяжелых генерализованных форм, иногда являясь первым проявлением болезни, и дизартрию.

Психиатрические проявления фиксируют у около 10% больных, охватывают широкий спектр состояний, включая изменения личности, такие как колебания настроения, проблемы в обучении или на работе, импульсивное поведение, а также аффективные расстройства и психозы. Кроме того, могут фиксироваться нарушения когнитивных функций, дополнительно усложняющие диагностику и терапию этого заболевания. При эффективном контроле этих проявлений необходим комплексный подход к лечению, включающий как медикаментозную терапию, так и психологическую поддержку.

Изменения, затрагивающие другие органы и системы при болезни Вильсона — Коновалова, могут значительно разниться и включают широкий спектр проявлений. Офтальмологические симптомы, такие как кольцо Кайзера — Флейшера, представляющее собой скопление меди в десцеметовой оболочке и проявляющееся в виде золотисто-коричневой окраски по краю роговицы, идентифицируют при специализированном обследовании с использованием щелевой лампы. Этот признак фиксируется у около 95% пациентов с неврологическими симптомами и у 50% лиц с поражениями печени, однако он не является специфичным только для данной патологии. Кроме того, у пациентов может развиваться катаракта из-за накопления меди под капсулой хрусталика.

Гемолитическую анемию диагностируют у около 15% больных, она сопровождается отрицательным результатом теста Кумбса и желтухой. Среди других проявлений могут быть выделены синдром Фанкони, кардиомиопатия и нарушения сердечного ритма, остеомаляция и остеопороз, артрит, панкреатит, а также репродуктивные и эндокринные нарушения, такие как задержка полового развития, бесплодие, аменорея, повторяющиеся выкидыши и гипотиреоз.

Мониторинг и лечение этих проявлений требует комплексного подхода, включающего как специфическую терапию для устранения избытка меди из организма, так и симптоматическое лечение для улучшения качества жизни пациентов и предотвращения прогрессирования болезни.

Диагностика

При наличии поражений печени, необъяснимых неврологических или психиатрических проявлений, острой печеночной недостаточности в сочетании с гемолитической анемией, а также у близких родственников пациентов с диагностированной болезнью Вильсона — Коновалова, следует рассматривать возможность наличия этого заболевания.

Вспомогательные исследования

В рамках диагностики болезни Вильсона — Коновалова проводят комплексные лабораторные исследования, которые включают:

• исследование крови, выявляющее повышение уровня аминотрансфераз, что характерно для большинства пациентов. Ключевым показателем является уровень церулоплазмина, который в большинстве случаев оказывается сниженным (<100 мг/л, причем значения <50 мг/л являются прямым указанием на данную патологию, хотя нормальные значения не исключают ее наличие). Также фиксируют снижение общего содержания меди в плазме крови, обычно <1 мг/л.
• Анализ мочи, по результатам которого выявлено, что у около 80% пациентов суточное выделение меди >100 мкг (>1,6 мкмоль), делает его эффективным инструментом как для диагностики, так и для мониторинга эффективности лечения.
• Определение содержания меди в биоптате печени, где концентрация меди >250 мкг/г (или 4 мкмоль/г) сухой ткани указывает на болезнь с высокой степенью достоверности у более чем 90% пациентов. Однако повышенные значения также могут быть установлены при холестатических синдромах.
• Генетическое тестирование, направленное на выявление мутаций в экзонах 8, 13, 14, и 15 гена ATP7B, позволяет подтвердить диагноз на молекулярном уровне.

Эти методы обследования в совокупности позволяют точно диагностировать болезнь Вильсона — Коновалова, а также эффективно контролировать процесс лечения.

В рамках комплексного диагностирования этой патологии применяют различные визуализационные методы и гистологический анализ биоптата печени:

1. Визуализационные исследования:

• • с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) можно выявить различные стадии заболевания, включая увеличение размеров печени (гепатомегалию) или признаки, указывающие на портальную гипертензию, такие как увеличение селезенки (спленомегалия).
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) способствуют выявлению изменений в церебральных базальных ганглиях у пациентов с диагностированными неврологическими симптомами, что является характерной чертой данного заболевания.

2. Гистологическое исследование биоптата печени:

• • при анализе биопсийного материала печени можно отметить неспецифические изменения, такие как жировая дистрофия (часто ошибочно интерпретируемая как неалкогольная жировая болезнь печени — НАЖБП), признаки воспаления, аналогичные аутоиммунному гепатиту, а также фиброз и цирроз печени. Эти изменения подчеркивают необходимость комплексного подхода к диагностике, поскольку они не являются уникальными для болезни Вильсона — Коновалова и могут фиксироваться и при других заболеваниях печени.

Эти методы исследования играют важную роль в определении стадии и тяжести этой патологии, а также в планировании лечения и мониторинге его эффективности.

Диагностические критерии

Для диагностики болезни Вильсона — Коновалова используются несколько ключевых показателей, среди которых особое внимание уделяется следующим аспектам:

• Кольцо Кайзера — Флейшера — это специфическое проявление, характерное для данного заболевания, однако его отсутствие не исключает диагноз. Это кольцо является золотисто-коричневым отложением меди в области роговицы глаза, выявляемым при специализированном офтальмологическом обследовании.
• Уровень церулоплазмина в плазме крови <200 мг/л также является важным индикатором. Церулоплазмин — это белок, который переносит медь в организме, и его пониженное содержание указывает на нарушения метаболизма меди.
• Повышенный уровень меди в моче >100 мкг/сут указывает на избыточное выведение меди с мочой, что является характерным признаком заболевания, особенно при наличии симптомов поражения печени и неврологических или психических расстройств.

Если при наличии клинических проявлений болезни Вильсона — Коновалова вышеуказанные критерии не позволяют подтвердить диагноз, проводится анализ содержания меди в биоптате печени. Высокое содержание меди в печеночной ткани может служить подтверждением заболевания.

Генетические исследования также играют ключевую роль в диагностике, позволяя выявить мутации в гене, отвечающем за метаболизм меди.

После установления диагноза рекомендуется провести обследование родственников первого поколения пациента, поскольку болезнь Вильсона — Коновалова имеет наследственный характер и может проявляться у ближайших родственников.

Дифференциальная диагностика

При дифференциальной диагностике повреждения печени важно учитывать не только болезнь Вильсона — Коновалова, но и ряд других заболеваний. К ним относят:

• безалкогольный стеатогепатит (БАС), который характеризуется отложением жира в печеночных клетках и может прогрессировать до фиброза и цирроза печени без употребления алкоголя.
• Острые и хронические вирусные гепатиты, вызванные вирусами гепатита B (HBV) и C (HCV), способные привести к значительному воспалению и разрушению печеночных клеток.
• Аутоиммунный гепатит, состояние, при котором иммунная система атакует печеночные клетки, вызывая воспаление и постепенное повреждение органа.
• Медикаментозное повреждение печени, развивающееся как побочное действие некоторых лекарственных средств, может имитировать симптомы многих других заболеваний печени.

Для точной диагностики и отличия болезни Вильсона — Коновалова от этих заболеваний необходим комплексный подход, включающий лабораторные исследования, инструментальные методы диагностики и при необходимости генетическое тестирование. Особое внимание следует уделять симптомам, анамнезу пациента и истории заболеваний в семье, что позволяет врачу определить наиболее вероятное заболевание и назначить соответствующее лечение.

Лечение

Для контроля болезни Вильсона — Коновалова, которая характеризуется нарушением метаболизма меди в организме, важно придерживаться определенных рекомендаций:

1. Питание и образ жизни: жизненно важно избегать употребления алкоголя, поскольку он может увеличить повреждение печени. Также рекомендуется ограничить потребление продуктов с высоким содержанием меди, включая орехи, шоколад, грибы, печень и моллюски, чтобы минимизировать ее накопление в организме.
2. Фармакотерапия: лечение предполагает пожизненное применение лекарственных средств, которые связывают и удаляют избыток меди из организма. На начальном этапе, особенно если есть клинические симптомы, используется хелатирующее средство, такое как пеницилламин. Доза начинается с 250–500 мг/сут, постепенно повышаясь каждые 4–7 дней до дозы в 1,5–2,0 г/сут, разделенной на несколько приемов. Важно учитывать развитие возможных побочных эффектов и обеспечить прием препаратов витамина В₆ (25–50 мг/сут), который помогает минимизировать негативное влияние лекарственных средств. В период беременности рекомендуется снижение дозы хелатирующего средства на 25–50%, при этом триэтилентетрамин может рассматриваться как альтернатива пеницилламину из-за лучшей переносимости. Его принимают в дозе 1–2 г/сут.
3. Эти меры направлены на контроль уровня меди в организме и предотвращение развития или прогрессирования симптомов заболевания. Важно регулярно консультироваться с врачом для мониторинга состояния здоровья и корректировки лечения.
4. В рамках комплексной терапии болезни Вильсона — Коновалова, редкого генетического расстройства, приводящего к избыточному накоплению меди в организме, используются различные подходы, включая фармакотерапию и в крайних случаях  — трансплантацию печени.
5. Поддерживающее лечение и профилактика: для контроля уровня меди и предотвращения ее накопления в организме можно применять цинк (в форме сульфата или ацетата) в дозе 75–250 мг в сутки, разделенной на 2–3 приема. Цинк действует как ингибитор абсорбции меди в желудочно-кишечном тракте, что делает его эффективным средством для пациентов без клинических проявлений, а также для тех, кто не может принимать хелатирующие агенты из-за побочных эффектов или противопоказаний.
6. Трансплантация печени: этот радикальный метод лечения рекомендуется при критических состояниях, таких как острая печеночная недостаточность с высоким прогностическим риском и декомпенсированный цирроз, не поддающийся стандартной терапии. Ключевым моментом является то, что после успешной трансплантации печени, когда новый орган не несет генетической предрасположенности к болезни, необходимость в дальнейшей терапии болезни Вильсона — Коновалова отпадает.

Эти стратегии лечения направлены на снижение токсического воздействия меди на организм, улучшение качества жизни пациентов и предотвращение серьезных осложнений, связанных с накоплением меди, включая поражение печени и нервной системы.

Мониторинг

В процессе лечения болезни Вильсона — Коновалова, которая характеризуется избытком меди в организме, ключевую роль играет тщательный мониторинг состояния пациента. После начала применения лекарственных средств, способствующих удалению меди из организма, необходимо регулярно проводить обследования для оценки эффективности и безопасности лечения.

В начальный период, каждые 1–2 мес, а позднее — 2 раза в год, пациент должен проходить комплексные медицинские проверки. Они включают в себя как субъективную оценку самочувствия пациента, так и объективную — результаты лабораторных исследований. К основным анализам относят: общий анализ крови с определением формулы лейкоцитов (лейкограмму), функциональные показатели работы печени и почек, а также концентрацию меди и белка церулоплазмина в плазме крови. Особое внимание уделяется измерению количества меди, выделяемой с мочой в течение суток, анализ которого проводится 1 раз в год.

Эти мероприятия позволяют своевременно выявлять изменения в состоянии здоровья пациента, корректировать лечение при необходимости и минимизировать риск развития возможных осложнений, обеспечивая тем самым наилучший исход болезни.