Болезнь Сандхоффа

Содержание

Болезнь Сандхоффа — это редкое генетически обусловленное заболевание с рецессивным аутосомным типом наследования. Болезнь Сандхоффа — это нарушение накопления липидов, вызванное дефектом метаболизма ганглиозидов.

Болезнь Сандхоффа относится к группе ганглиозидозов GM₂, являющихся редкими наследственными лизосомными болезнями. Они характеризуются накоплением ганглиозидов в клетках из-за дефицита ферментов, необходимых для их расщепления. В случае болезни Сандхоффа дефицит ферментов (гексозаминидазы A и B) приводит к патологическому накоплению ганглиозидов GM₂ в центральной нервной системе, что приводит к прогрессивному повреждению головного мозга (ГМ). Это заболевание очень похоже на болезни Тея — Сакса, но распространяется на организм более обширно из-за недостаточности обоих типов гексозаминидаз.

Частота заболевания составляет около 1:380 000 новорожденных.

Болезнь чаще диагностируют у лиц с определенным этническим происхождением: у евреев-ашкеназов, креолов северной Аргентины, восточноевропейцев, ливанцев, метисов-индейцев в Саскачеване, Канада.

У болезни Сандхоффа раннее начало, которое проявляется в возрасте младше 9 мес с прогрессирующей психомоторной задержкой и ранним летальным исходом. Болезнь Сандхоффа во взрослом возрасте диагностируют редко (Morales L.G. et al., 2021).

Причины болезни Сандхоффа

Болезнь Сандхоффа вызвана мутациями в гене HEXB. Ген HEXB отвечает за кодирование белка, который является частью 2 критических ферментов (β-гексозаминидазы A и β-гексозаминидазы B) в нервной системе. Эти ферменты находятся в лизосомах, которые расщепляют токсичные вещества. Внутри лизосом эти 2 фермента расщепляют жирные вещества, сложные сахара и молекулы, которые связаны с сахарами. В частности, β-гексозаминидаза A участвует в расщеплении жирного вещества, называемого ганглиозидом GM₂.

Мутации в гене HEXB обусловливают снижение ферментативной активности ферментов β-гексозаминидазы A и B, препятствуя этим ферментам расщеплять определенные молекулы, включая ганглиозид GM₂.

В результате эти соединения могут накапливаться до токсичных уровней, особенно в ГМ и спинном мозге. Накопление ганглиозида GM₂ приводит к прогрессирующему разрушению этих нейронов и формированию определенных признаков и симптомов болезни Сандхоффа.

Поскольку при болезни Сандхоффа нарушается функция лизосомальных ферментов и накапливается ганглиозид GM₂, это состояние иногда называют лизосомной болезнью накопления, или GM₂-ганглиозидозом.

В результате накопления ганглиозидов GM₂ в сером веществе ГМ, в миелиновой оболочке белого вещества ГМ формируется тяжелая нейродегенерация. Ганглиозидоз GM₂ у взрослых диагностируют редко (Morales L.G. et al., 2021).

Симптомы болезни Сандхоффа

Клиническая картина болезни Сандхоффа практически идентична таковой при болезни Тея — Сакса.

Описаны 3 формы болезни Сандхоффа в зависимости от возраста начала клинических проявлений:

• инфантильная форма — начинает развиваться у детей в возрасте 3–6 или  12–24 мес;
• ювенильная форма — начинается в возрасте 2–10 лет;
• взрослая форма — начинается в возрасте ≥10 лет.

Ранние признаки инфантильной формы — непрекращающаяся реакция испуга на шум и прогрессирующая потеря зрения.

Психомоторная регрессия проявляется гипотонией, амаврозом, фармакорезистентной эпилепсией и прогрессирующей макроцефалией. В дальнейшем у пациента диагностируют мышечную слабость, которая прогрессирует с возрастом и приводит к параличу, а также состоянию децеребрации.

Офтальмологические признаки болезни Сандхоффа: диагностируют вишнево-красное макулярное пятно на сетчатке глаза в возрасте младше 6 мес, прогрессирующую потерю зрения.

При инфантильной болезни Сандхоффа могут диагностировать висцеромегалию или кардиомиопатию, в отличие от инфантильного типа болезни Тея — Сакса. При инфантильном типе болезни Тея — Сакса начальным проявлением может быть неиммунная водянка плода, при рождении младенец обычно здоров.

Согласно результатам исследования, был описан клинический случай болезни Сандхоффа у 14-месячного пациента с судорогами и тяжелой нейродегенерацией. В дополнение к классическим признакам болезни Сандхоффа у ребенка диагностировали невропатию (двустороннее поражение срединного, локтевого и общего малоберцового нервов). Его диагноз был подтвержден с помощью нейровизуализации и ферментного анализа (Jain A. et al., 2010).

Ювенильная форма характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией, дистонией, поведенческими расстройствами и когнитивной регрессией. Летальный исход наступает в возрасте 20 лет.

Симптомы болезни Сандхоффа с ювенильной формой обычно проявляются в возрасте 1,5–10 лет и могут включать нарушение координации, неуклюжесть, трудности при ходьбе, прогрессирующие нарушения речи, отклонения развития умственных способностей, диарею или запор, атрофию мышц, судороги и слабость, нарушение зрения.

Болезнь Сандхоффа во взрослом возрасте характеризуется прогрессирующим течением. Описаны 2 начальных клинических проявления:

• слабость проксимальных нижних конечностей с амиотрофией вследствие двигательной нейропатии. Двигательная нейропатия имитирует прогрессирующую спинальную амиотрофию. Первая характерная жалоба пациента — затруднения при подъеме по ступеням;
• генерализованная мозжечковая атаксия (реже дистония). В ходе болезни диагностируют двигательную нейропатию. У пациента могут быть диагностированы дизартрия, нарушение глотания, недержание мочи и психоз.

Согласно результатам исследования, описано 6 новых случаев болезни Сандхоффа с поздним началом. У больных диагностировали мозжечковую атаксию или поражение нижних двигательных нейронов сочетанно с субклинической нейропатией. Диагностированы 2 различные мутации гена HEXB: IVS 12–26 G/A и c.1514G→A.

В результате у лиц с прогрессирующей мозжечковой атаксией или патологией нижних конечностей на фоне возможного рецессивного заболевания следует подозревать болезнь Сандхоффа, даже если начало патологического состояния превышает возраст 45 лет (Delnooz C.C.S. et al., 2010).

Согласно результатам исследования, был описан клинический случай болезни Сандхоффа во взрослом возрасте, клиническая картина которой также соответствовала диагнозу синдрома Брауна — Виалетто — ван Ларе (редкое неврологическое расстройство, характеризующееся прогрессирующим понтобульбарным параличом, связанным с сенсоневральной глухотой) (Khani M. et al., 2021).

Диагностика болезни Сандхоффа

Учитывая, что для болезни Сандхоффа характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, будущим родителям рекомендовано пройти генетическое консультирование. Пары из группы риска (оба родителя являются носителями гена HEXB) имеют 25% риск рождения больного ребенка при каждой беременности.

Пренатальная диагностика: необходимо исследование активности гексозаминидаз A и B, а также секвенирование гена HEXB для ребенка и обоих родителей.

При физическом обследовании у детей с болезнью Сандхоффа врач может диагностировать увеличение окружности головы относительно массы тела с выступающими лобными буграми и гипотоническим недисморфическим лицом.

Биохимический анализ крови

Рекомендовано определение общей активности ферментов HEX и HEX-B в плазме крови с использованием флуорогенного субстрата (0,95 мг/мл) 4-метилумбеллиферил-β-d-галактопиранозида (4MUG) с дифференциальной тепловой инактивацией.

Согласно результатам исследования, у всех пациентов при болезни Сандхоффа диагностируют значительное снижение общей активности HEX в диапазоне 3–9,6% от нормального показателя. Активность HEX-B варьирует в диапазоне 0,9–2,7% от нормального показателя (Tim-Aroon T. et al., 2021).

Инструментальные исследования

При болезни Сандхоффа рекомендована электроэнцефалография (ЭЭГ), компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) ГМ. На КТ у больных диагностируют однородно гиперденсивные таламусы (Sass K. et al., 2009).

Частые результаты МРТ ГМ при болезни Сандхоффа:

• гипомиелинизация, гиперинтенсивность 2 половинок таламуса;
• симметричное однородное увеличение плотности 2 половинок таламуса с подкорковым изменением белого вещества двусторонней лобной и височной долей ГМ, легкая атрофия ГМ;
• диффузные гиперсигналы Т₂ в двусторонних участках белого вещества ГМ и гипоинтенсивность сигнала в 2 половинках таламуса; истончение мозолистого тела и ножек мозжечка;
• атрофические изменения височных долей ГМ легкой степени, умеренно выступающий 3-й желудочек и боковые желудочки (Tim-Aroon T. et al., 2021).

Для диагностики болезни Сандхоффа у взрослых важно исключить другие заболевания, такие как проксимальная спинальная мышечная атрофия и аутосомно-рецессивные нарушения, которые приводят к мозжечковой атаксии, например болезнь Ниманна — Пика типа C.

Лечение болезни Сандхоффа

Специального и эффективного лечения болезни Сандхоффа не существует. Терапия симптоматическая.

Возможное симптоматическое лечение болезни Сандхоффа с помощью:

• противосудорожных препаратов;
• трансплантации костного мозга;
• генной терапии;
• терапии стволовыми клетками.

Генная терапия направлена на замедление или остановку прогрессирования заболевания путем доставки рабочих генов HEXA и HEXB в клетки с помощью вирусного вектора. Вирусные векторы — специально модифицированные вирусы, которые применяют для доставки генетического материала в клетки организма. Наиболее часто применяют аденоассоциированные вирусы или лентивирусы. Вирус лишают способности размножаться, чтобы избежать инфекции, и встраивают в его геном рабочие копии целевых генов — в данном случае HEXA и HEXB.

Вирусные векторы применяют для доставки рабочих генов HEXA и HEXB, которые кодируют ферменты, необходимые для расщепления ганглиозидов. После введения вектора (например через инъекцию в Cisterna Magna) вирус проникает в клетки-мишени и доставляет нужные гены в их ядра. Эти гены начинают функционировать, синтезируя ферменты, которые восстанавливают нормальный метаболизм в клетках.

Cisterna Magna (большая цистерна ГМ) расположена у основания черепа в области задней черепной ямки. Она находится между мозжечком и продолговатым мозгом, соединяясь с подпаутинным пространством, заполненным цереброспинальной жидкостью.

Для выполнения инъекции в Cisterna Magna необходимо:

• правильное положение пациента (больного укладывают в положение лежа на боку или в сидячее положение с наклоном головы вперед для обеспечения доступа к затылочной области);
• локализация точки введения (врач вводит иглу в затылочной области, ниже линии, соединяющей основание черепа с верхней частью шеи. Ориентирами служат затылочная кость и верхняя часть 1-го шейного позвонка (атланта));
• процедуру должен выполнять только высококвалифицированный специалист под строгим соблюдением стерильности и при наличии визуального контроля (например с использованием ультразвукового исследования (УЗИ)).

Эту процедуру используют очень редко, так как она связана с повышенным риском осложнений.

В настоящее время в доклинических и клинических исследованиях изучают варианты лечения для лиц с болезнью Сандхоффа.

Прогноз болезни Сандхоффа

При инфантильной и ювенильных формах болезни Сандхоффа степень тяжести заболевания коррелирует с возрастом начала ее развития. Характерна быстрая регрессия функций нервной системы при ранней инфантильной форме, которая приводит к летальному исходу в возрасте 2–4 лет. При ювенильной форме летальный исход наступает в возрасте 20 лет.

На поздних стадиях патологии у всех пациентов диагностируют фармакорезистентную эпилепсию.

При взрослой форме болезни Сандхоффа патология прогрессирует очень медленно и может длиться десятилетиями. Больные постепенно могут потерять способность ходить и выполнять движения / функции верхними конечностями, нарушением речи, глотания и реже могут иметь когнитивные симптомы.