Болезнь Коудена (синдром Коудена, синдром множественной гамартомы) — редкое наследственное заболевание, представляет собой генодерматоз. Патология характеризуется наличием множества доброкачественных новообразований, называемых гамартомами, и повышенным риском развития злокачественного новообразования.

Гамартомы формируются в различных частях тела, особенно на коже, слизистой оболочке рта и в желудочно-кишечном тракте.

У больных с синдромом Коудена развиваются кожно-слизистые поражения и макроцефалия, расстройства аутистического спектра, а также задержка в обучении и развитии. Лица с синдромом Коудена имеют повышенный риск развития меланомы, рака молочной железы (РМЖ), щитовидной железы, эндометрия, почек, толстой и прямой кишки, мягких тканей и головного мозга.

Согласно результатам исследования, синдром Коудена диагностируют преимущественно у женщин. По некоторым оценкам, заболеваемость составляет около 1:200 000 человек (Garofola C. et al., 2023).

В 1963 г. К.М. Ллойд и М. Деннис (K.M. Lloyd, M. Dennis) сообщили о 20-летней женщине по фамилии Коуден. У женщины выявили мультисистемное заболевание, особенности которого были следующими:

• аденоиды;
• мошоночный язык;
• гипоплазия нижней и верхней челюсти;
• высокое арочное небо;
• папилломатоз губ и ротоглотки;
• множественные аденомы щитовидной железы;
• воронкообразная деформация грудной клетки;
• двусторонняя девственная гипертрофия молочных желез с обширной фиброзно-кистозной болезнью;
• карцинома молочной железы;
• сколиоз;
• объемные поражения печени и костей.

Форма этого синдрома установлена и у других членов ее семьи, а именно матери, сестры и двух теток по материнской линии, у всех отмечен РМЖ.

На 2 из 5 клинических изображений, сопровождающих статью К.М. Ллойд и М. Деннис, представлены поражения, которые находятся на губах, преимущественно нижней, и на небе. Эти поражения выглядят как бородавки. Образцы биопсии получены из поражений на губах, языке и альвеолярном гребне и, хотя микрофотографии не представлены, в срезах тканей описываются признаки «гиперплазии эпителия, папилломатоза и очаговых зон паракератоза и акантоза».

П.Е. Вери (P.E. Weary) совместно с другими исследователями в 1972 г. обследовали 5 лиц с болезнью Коудена и дали более точное и подробное описание полученных результатов. Они считали это аутосомно-доминантной болезнью и предложили назвать его «синдромом множественных гамартом». Эти авторы выделили 2 типа поражений: кожные и слизистые оболочки. Считалось, что кожные поражения подразделяются на 5 видов: лихеноидные папулы, папилломатозные, гиперкератотические плоские папулы или ортокератозы, множественные липомы и кожные ангиомы. Поражения слизистой оболочки классифицировали на 3 вида: популярные поражения десен и неба, а также папилломатозные (Magaña et al., 2022).

Причины болезни Коудена

Для болезни Коудена характерны аутосомно-доминантные наследственные мутации гена-супрессора опухолей PTEN. Болезнь Коудена наследуется по аутосомно-доминантному типу и является частью спектра других заболеваний, которые имеют мутации в гене гомолога фосфатазы и тензина (PTEN). Другие состояния, такие как синдромы Баннаяна — Райли — Рувалькабы и артериовенозной мальформации эпидермального невуса с сегментарным липоматозом (segmental overgrowth lipomatosis arteriovenous malformation epidermal nevus  — SOLAMEN), также имеют общую мутацию в гене PTEN.

Симптомы болезни Коудена

При болезни Коудена у пациентов начинают появляться признаки на коже и слизистых оболочках. У более чем 80% всех лиц первыми признаками болезни Коудена являются поражения кожи, и обычно их или поражения слизистых оболочек можно выявить в возрасте 20–30 лет.

Пациент может отметить поражения полости рта (часто языка и губ), обычно имеют папилломатозный вид цвета окружающей слизистой оболочки (Son J.H. et al., 2019).

На коже больной может выявить бородавчатые папулы желто-коричневого цвета в центральной части лица (являются характерными признаками трихолеммомы). Их диаметр составляет 0,3–0,6 см, и их часто врачи ошибочно принимают за базальноклеточную карциному. Трихолеммома — доброкачественная опухоль, формируется из клеток наружной оболочки компонентов пилосебационного комплекса в виде непигментированного узелка). Более специфичными проявлениями болезни Коудена являются хорошо очерченные дермальные папулы или узелки (склеротическая фиброма). Кератотические папулы развиваются на ладонно-подошвенных участках, тыльной поверхности кистей и стоп, а также разгибательных сторонах конечностей. Кератотические папулы обычно имеют точечное центральное углубление и прозрачный или полупрозрачный вид. Также можно увидеть другие папулы в центральной части лица с неспецифическими особенностями.

На других участках головы и шеи у пациента могут развиваться акрохордоны (доброкачественные новообразования на коже, структурно представляющие собой полип неплотной консистенции. Это нарост, выступающий над уровнем кожи, округлой формы телесного или светло-коричневого цвета с тонкой ножкой) и инвертированные фолликулярные кератозы.

У мужчин на яичках можно диагностировать опухоли мягких тканей, такие как липомы (доброкачественные новообразования из жировых клеток в капсуле) или ангиолипомы (доброкачественные новообразования, содержащие жировые клетки, гладкомышечные и сосудистые элементы).

Также на различных частях тела могут развиваться гамартомы, состоящие из различных типов тканей (фиброзной ткани, жира), чаще всего локализуются подкожно или внутримышечно. Кроме того, у больного могут формироваться сосудистые мальформации.

Внеслизисто-кожные проявления болезни Коудена:

• высокое арочное небо;
• сколиоз;
• макроцефалия;
• более 85% всех лиц — поражения желудочно-кишечного тракта и гамартоматозные полипы;
• лейомиома матки и кисты яичников (могут быть причиной нарушения менструального цикла, а также повышать риск развития опухоли эндометрия на 20–30%);
• рак молочной железы (у около 85% всех женщин с синдромом Коудена в какой-то момент жизни развивается РМЖ). РМЖ также был зарегистрирован и у мужчин;
• доброкачественная фиброзно-кистозная болезнь и фиброаденомы у женщин;
• поражения щитовидной железы — зоб, кисты щитовидно-язычного протока и аденомы. Риск новообразования щитовидной железы при болезни Коудена повышается на 30%;
• диспластическая ганглиоцитома мозжечка (болезнь Лермитта — Дюкло) — представляет собой доброкачественную опухоль мозжечка, специфичную для болезни Коудена;
• карцинома почки — диагностируют у 30% всех пациентов;
• меланома — может развиться у 5% всех больных.

Диагностика болезни Коудена

Обследование пациентов с подозрением на болезнь Каудена состоит из различных тестов. При наличии поражений кожи, таких как трихолеммомы или склеротические фибромы, рекомендована биопсия кожи. Для выявления возможных злокачественных новообразований рекомендованы общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь, исследование функции щитовидной железы. Также рекомендовано провести генетическое тестирование, особенно потому, что это заболевание может быть диагностировано и у других членов семьи.

Международный консорциум синдрома Коудена установил диагностические критерии.

Основные критерии

Для установления диагноза болезни Коудена у пациентов должны быть 2 основных критерия (1 из 2 случаев должна быть либо болезнь Лермитта — Дюкло, либо макроцефалия):

• болезнь Лермитта — Дюкло;
• карцинома щитовидной железы;
• макроцефалия;
• РМЖ.

Второстепенные критерии

Пациентам с 1 большим и 3 из следующих малых критериев или 4 малыми критериями может быть установлен диагноз болезни Коудена:

• опухоли или пороки развития мочеполовой системы;
• липомы;
• фибромы;
• умственная отсталость;
• фиброзно-кистозная болезнь молочной железы;
• желудочно-кишечные гамартомы;
• зоб.

Слизисто-кожные поражения или ладонно-подошвенный кератоз могут соответствовать этим критериям только при наличии ≥6 малых критериев (Garofola C. et al., 2023).

Лечение болезни Коудена

Кожные поражения можно лечить с помощью различных методов, таких как хирургическое иссечение, консервативное лечение 5-фторурацилом, ингибиторами mTOR, лазером, изотретиноином или другими деструктивными методами.

Для проведения скрининговой визуализации и анализов важно обращаться к специалистам, таким как акушеры-гинекологи, гастроэнтерологи, эндокринологи, дерматологи, неврологи или рентгенологи.

Прогноз болезни Коудена

Прогноз при болезни Коудена благоприятный. Если рак распознается на ранних стадиях процесса, продолжительность жизни пациентов может быть близка к нормальной.