Що таке вроджений амавроз Лебера?

Вроджений амавроз Лебера (Leber’s Congenital Amaurosis — LCA) — це група вроджених дистрофій сітківки, що характеризується зниженням зорових функцій з раннього віку. Клінічно вроджений амавроз Лебера проявляється вже при народженні або в перші місяці життя, включає ністагм, ослаблену або відсутню зіничну реакцію на світло, різко знижену гостроту зору, світлобоязнь та високу гіперметропію.

Вроджений амавроз Лебера вважається однією з найбільш тяжких форм спадкових дистрофій сітківки (СДС) і здебільшого призводить до сліпоти протягом 1-го року життя (Faust J. et al., 2025).

Уперше захворювання було описано в 1869 р. Теодором Карлом Густавом Лебером (Theodor Karl Gustav von Leber) як тяжке порушення зору у немовлят, що супроводжується ністагмом та ослабленою реакцією зіниць на світло. Вроджений амавроз Лебера становить близько 5% усіх випадків СДС з поширеністю 1:81 000–1:30 000 і є причиною сліпоти у дітей шкільного віку в близько 20% випадків (Huang C.-H. et al., 2021).

Причини вродженого амаврозу Лебера

Чому розвивається вроджений амавроз Лебера? Це захворювання є групою спадкових дегенеративних захворювань сітківки, переважно з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Виняток становлять гени CRX, IMPDH1 та OTX2, для яких характерний аутосомно-домінантний тип успадкування.

Розрізняють кілька фенотипів вродженого амаврозу Лебера (LCA1-LCA19), які пов’язані як мінімум з 29 ідентифікованими генотипами, що пояснюють близько 70–80% випадків захворювання. Однак низка генів, що беруть участь у патогенезі захворювання і викликають розвиток вродженого амаврозу Лебера, поки що залишаються невідомими.

Гени, які викликають вроджений амавроз Лебера, відіграють ключову роль у розвитку та функціонуванні сітківки, включно з:

морфогенезом фоторецепторів;
фототрансдукцією війок;
зоровим циклом (Faust J. et al., 2025).

Молекулярні механізми захворювання

Гени, асоційовані з вродженим амаврозом Лебера, беруть участь у різних ключових процесах, що забезпечують нормальне функціонування сітківки:

фототрансдукція: GUCY2D, AIPL1, RD3, KCNJ13;
ретиноїдний цикл: RPE65, LRAT, RDH12;
війковий транспорт: LCA5, CEP290, RPGRIP1, SPATA7, TULP1, IQCB1;
морфогенез фоторецепторів: CRX, CRB1, GDF6, PRPH2;
синтез гуаніну: IMPDH1;
диференціювання фоторецепторів.

До найбільш поширених мутацій (частота близько ≥10%) належать GUCY2D, RPE65, CRB1, CEP290 та RDH12. Однак їх поширеність суттєво варіює залежно від етнічної приналежності:

в європеоїдних популяціях частіше виявляють мутації CEP290, GUCY2D і RPE65;
у китайській популяції провідною причиною є CRB1 (близько 13,6%), за яким слідує GUCY2D; мутації CEP290 діагностують рідше, тоді як RPGRIP1 — частіше;
у японській популяції найчастішими є мутації в CRB1, NMNAT1 та RPGRIP1;
в Австралії переважають мутації CEP290 і GUCY2D, за якими слідує NMNAT1;
у популяції Саудівської Аравії відомі мутації, характерні для європейських та східноазійських груп, які становлять близько 24% випадків, при цьому виявляється значна кількість нових, раніше не описаних мутацій (Huang C.-H. et al., 2021).

Які симптоми викликає вроджений амавроз Лебера?

Вроджений амавроз Лебера характеризується вираженою клінічною та генетичною гетерогенністю. У низці випадків фіксується м’якший фенотип з частковим збереженням зорових функцій, який сприймається як рання тяжка дистрофія сітківки.

Як проявляється вроджений амавроз Лебера?

Клінічні прояви вродженого амаврозу Лебера включають:

аномальну або відсутню реакцію зіниці («амавротичні» зіниці);
кератоконус;
ністагм, який проявляється в ранньому дитинстві та відзначається з народження, може бути маятниковим або блукаючим і виявляється у всіх положеннях погляду;
світлобоязнь;
нікталопію;
макулярну атрофію;
катаракту;
втрату зору (зазвичай від 20/200 до сліпоти);
рідко діагностують гіперметропію, можлива міопія. Висока гіперметропія (>5 діоптрій), яка є наслідком порушення емметропізації (здатності ока адаптуватися до зорових стимулів), є наслідком раннього порушення зору;
розумову відсталість (у 20% випадків поєднана із затримкою нейропсихічного розвитку та поведінкою типу окорухової апраксії);
стереотипні рухи та поведінка;
окуло-дигітальна ознака — це клінічний симптом, при якому людина регулярно натискає на очі пальцями. Основним наслідком є енофтальм — фізичний дефект, при якому око втягується в очницю, імовірно, через атрофію орбітальної жирової тканини;
можлива ниркова, вестибулярна та нюхова дисфункція (Faust J. et al., 2025).

Коли розвивається вроджений амавроз Лебера?

У пацієнтів з вродженим амаврозом Лебера перші симптоми, як правило, проявляються вже у віці близько 6 тиж із вираженого зниження гостроти зору, ністагму та відсутності фіксації погляду. Ступінь зорових порушень варіює від відносно збереженої функціональної гостроти зору до збереження лише світловідчуття. При цьому в близько 75% пацієнтів рівень зору залишається стабільним протягом тривалого часу.

Чим небезпечний вроджений амавроз Лебера?

Іноді у віці 10–20 років можуть відмічатися тимчасові зміни з боку гостроти зору, які потім переходять у поступове зниження гостроти зору.

Найбільш частою рефракційною аномалією є гіперметропія, особливо при мутаціях гена GUCY2D. Клінічна картина може проявлятися світлобоязню чи нікталопією (Huang C.-H. et al., 2021).

Як діагностують вроджений амавроз Лебера?

Оскільки вроджений амавроз Лебера вважається однією з найбільш тяжких форм СДС, необхідне комплексне обстеження:

збирання детального офтальмологічного анамнезу;
проведення візуалізаційних методів дослідження;
електрофізіологічні дослідження;
молекулярно-генетичне підтвердження діагнозу (ключовий етап).

Як зрозуміти, що у дитини вроджений амавроз Лебера?

Класичною ознакою захворювання є різко ослаблена або повністю відсутня відповідь електроретинограми (ЕРГ). Проте при деяких генетичних варіантах можуть зберігатися залишкові функції:

колбочкова відповідь — при мутаціях GUCY2D;
паличкова відповідь — при мутаціях RPE65.

Як характеризується вроджений амавроз Лебера при фундоскопічному дослідженні? Лікарі можуть діагностувати різноманітні зміни очного дна:

периферичну пігментну ретинопатію;
макулопатію (у тому числі за типом «бичачого ока»);
макулярну атрофію.

Як розпізнають вроджений амавроз Лебера? Додатково лікарі можуть діагностувати такі зміни, як депігментація очного дна, зниження аутофлуоресценції, білуваті плями на рівні псевдоексфоліативного синдрому (ПЕС), звуження судин, псевдопапілярний набряк та васкулопатію за типом хвороби Коутса.

Як визначити вроджений амавроз Лебера за допомогою оптичної когерентної томографії (ОКТ)? На ОКТ можна виявити структурні зміни сітківки, що залежать від віку та генотипу (наприклад CRB1, GUCY2D), зокрема:

зменшення товщини сітківки, особливо у зовнішньому ядерному шарі;
порушення цілісності еліпсоїдної зони;
дезорганізацію макулярної ділянки.

При деяких мутаціях (наприклад GUCY2D, RPE65) центральна фовеальна структура зберігається відносно непошкодженою, що вказує на можливість успішного генетичного лікування.

Молекулярно-генетичне підтвердження діагнозу вродженого амаврозу Лебера

Для виявлення мутацій при цьому захворюванні використовують різні генетичні методи: вивчають, які ділянки ДНК успадковуються разом (аналіз зчеплення), шукають однакові ділянки геному, отримані від обох батьків (homozygosity mapping), і перевіряють гени, які можуть бути пов’язані із захворюванням (гени-кандидати).

З моменту виявлення 1-го гена, GUCY2D, асоційованого з вродженим амаврозом Лебера, класифіковано щонайменше 19 типів хвороби, зумовленої мутаціями в різних генах.

Коли підозрюють вроджений амавроз Лебера?

Підозра на вроджений амавроз Лебера відбувається, якщо:

зниження гостроти зору проявляється від народження або у перші місяці життя;
дитина не фіксує погляд та не стежить за предметами;
відзначаються блукаючі рухи очей (ністагм);
окуло-дигітальна ознака (натискання на очі);
слабка чи відсутня реакція зіниць на світло;
при обстеженні діагностують різко знижену або відсутню ЕРГ (електроретинограму).

Диференційна діагностика вродженого амаврозу Лебера

Як відрізнити вроджений амавроз Лебера? За підозри на вроджений амавроз Лебера необхідно проводити диференційну діагностику з:

синдромом Сеніора — Локена — ювенільний нефронофтіз (медулярна кістозна хвороба нирок) та рання дистрофія сітківки;
коноренальний синдром — дисплазія нирок, пігментна дистрофія сітківки, мозочкова атаксія, скелетні дисплазії або вкорочення ребер з або без полідактилії; конусоподібні епіфізи фаланг;
синдром Жубера — нефронофтіз (ювенільна кістозна хвороба нирок), гіпоплазія vermis cerebelli, рання дистрофія сітківки, епізоди гіперпное та/або апное;
порушення біогенезу пероксисом — синдром Зеллвегера (дистрофія сітківки, сенсоневральна приглухуватість, затримка розвитку з артеріальною гіпертензією та дисфункцією печінки); неонатальна адренолейкодистрофія (дегенерація сітківки, яка пов’язана з вродженими аномаліями нирок та печінки);
хвороба Рефсума;
дитячий нейрональний цероїдний ліпофусциноз (хвороба Сантавуорі — Хальтіа) — зниження гостроти зору, втрата набутих навичок та прогресуюча мікроцефалія у віці 6–12 міс; сліпота до віку 2 років; судоми та прогресуюче погіршення когнітивних функцій; летальний кінець у віці 3–11 років;
захворювання з мітохондріальною дисфункцією — птоз, зовнішня офтальмоплегія, проксимальна міопатія та непереносимість фізичного навантаження; кардіоміопатія, сенсоневральна приглухуватість, атрофія зорового нерва; пігментна ретинопатія та цукровий діабет;
рання форма пігментного ретиніту — пізніший початок порівняно із вродженим амаврозом Лебера, збережена центральна гострота зору, відсутній ністагм;
тяжка рання дистрофія сітківки (severe early-childhood onset retinal dystrophy — SECORD);
ахроматопсія — світлобоязнь, специфічні зміни ЕРГ;
вроджена стаціонарна нічна сліпота;
абеталіпопротеїнемія;
гіпертреонінемія;
вроджений синдром краснухи (Faust J. et al., 2025).

Лікування вродженого амаврозу Лебера

Як лікувати вроджений амавроз Лебера? Одним із найперспективніших підходів до лікування вродженого амаврозу Лебера є генна терапія. Найбільших успіхів досягнуто при лікуванні мутацій у гені RPE65. Препарат воретиген непарвовек (Voretigene neparvovec-rzyl) став першим зареєстрованим лікарським засобом генної терапії вродженого амаврозу Лебера, схваленим Управлінням по контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (Food and Drug Administration — FDA) для лікування вродженого амаврозу Лебера.

Ефективність терапії багато в чому залежить від віку пацієнта: чим раніше розпочато лікування, тим вища ймовірність збереження клітин сітківки та досягнення кращого результату. Згідно з результатами клінічних досліджень, відмічено підвищення гостроти зору, полів зору (периметрії) та чутливості сітківки, що зберігається до 4 років після лікування. Однак при тривалому спостереженні, незважаючи на терапію, все ж таки відзначається прогресування дегенерації сітківки.

При вираженій макулярній атрофії можлива стовбурова клітинна терапія. Доведено, що як ембріональні, так і індуковані стовбурові плюрипотентні стовбурові клітини здатні регенерувати тканини сітківки. Цей підхід може бути використаний для лікування пігментної ретинопатії, вікової макулярної дегенерації та вродженого амаврозу Лебера. Клітинна замісна терапія сітківки — ефективна для збереження та відновлення зорової функції при СДС (Huang C.-H. et al., 2021).

Ускладнення вродженого амаврозу Лебера

Вроджений амавроз Лебера часто супроводжує кератоконус. Передбачається, що його розвиток може бути частково пов’язаний із окуло-дигітальним феноменом (механічним тертям очей). Однак найімовірніше, що патогенез кератоконуса при вродженому амаврозі Лебера носить багатофакторний характер і пов’язаний із поєднанням взаємодія генетичних, зовнішніх факторів навколишнього середовища та токсичних факторів, у тому числі пов’язаних із дегенерацією сітківки. Також часто у пацієнтів із вродженим амаврозом Лебера діагностують катаракту (Faust J. et al., 2025).

Профілактика вродженого амаврозу Лебера

Як запобігають вродженому амаврозу Лебера? Вроджений амавроз Лебера є спадковим захворюванням, тому специфічна первинна профілактика, спрямована на запобігання розвитку мутацій, на сьогодні неможлива. Тим не менш важливу роль відіграють заходи генетичної та пренатальної профілактики, а також раннього виявлення захворювання.

Прогноз вродженого амаврозу Лебера

Згідно з результатами досліджень, що охоплювали загалом 90 пацієнтів із вродженим амаврозом Лебера, визначено клінічний перебіг захворювання:

прогресуюче погіршення — 15% випадків;
стабільний перебіг — 75% випадків;
покращення зорових функцій — 10% випадків.

Найчастіше характер перебігу патології не залежав від конкретного генетичного підтипу вродженого амаврозу Лебера. Однак є винятки:

при мутаціях у гені AIPL1 частіше фіксується прогресуюче погіршення;
при мутаціях у гені RPGRIP1 — переважно стабільний перебіг хвороби (Faust J. et al., 2025).