Туберозний склероз

Визначення

Туберозний склероз (хвороба Бурневіля) — це спадкове захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування, що характеризується схильністю до формування множинних гамартом у різних органах та тканинах. Причиною хвороби є мутації в генах TSC1 та TSC2, які призводять до гіперактивації сигнального шляху mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) та порушення регуляції клітинного росту та диференціювання.

Туберозний склероз діагностують у близько 1 із 6000–10 000 новонароджених, а його загальна поширеність становить 1:20 000 осіб. Захворювання має різноманітні клінічні прояви, які зазвичай зачіпають кілька органів та систем. Їх діагностують у представників усіх расових та етнічних груп.

Згідно з результатами дослідження, до якого залучено 125 пацієнтів, середній вік маніфестації патології становив 7 міс. Найчастішим проявом туберозного склерозу у жінок є лімфангіолейоміоматоз легень, його діагностують у віці близько 35 років (Rout P. et al., 2025).

Історія опису туберозного склерозу:

• 1862 р. — німецький патолог Фрідріх Даніель фон Реклінгхаузен (Friedrich Daniel von Recklinghausen) уперше виявив захворювання у дитини з міотомами серця та склеротичним ураженням головного мозку (ГМ), що померла незабаром після народження;
• 1880 р. — французький невролог Дезіре-Маглуар Бурневіль (Desirе-Magloire Bourneville) дав точне визначення: «туберозний склероз звивини ГМ», тому це захворювання також відоме як «хвороба Бурневілля». У пацієнта фіксувалися судоми, розумова відсталість та ниркові ангіоміоліпоми у вигляді твердих мас;
• 1908 р. — німецький невролог Генріх Фогт (Heinrich Vogt) сформулював тріаду Фогта: розумова відсталість, резистентні судоми та ангіофіброми обличчя;
• 1942 — термін «комплекс туберозного склерозу» вперше використовував Сільван Моолтен (Sylvan Moolten);
• 1972 — іспано-американський невролог Мануель Родрігес Гомес (Manuel Rodriguez Gomez) розробив перші діагностичні критерії туберозного склерозу і вважається основоположником діагностики туберозного склерозу в США (Uysal S.P. et al., 2020).

Причини туберозного склерозу

Туберозний склероз розвивається внаслідок мутацій у генах TSC1 (локус 9q34) та TSC2 (локус 16p13.3), які кодують білки гамартин та туберин відповідно. Обидва гени характеризуються широким спектром патогенних варіантів, проте мутації в гені TSC2 виявляються значно частіше, ніж у TSC1.

У близько 15% пацієнтів, які мають клінічні ознаки, відповідають туберозному склерозу, стандартні генетичні тести не виявляють мутацій у генах TSC1 або TSC2. Це може бути пов’язано з генетичним мозаїцизмом (коли мутація відзначається не у всіх клітинах організму) або з існуванням інших, поки не встановлених генетичних механізмів захворювання (Wang M.Х. et al., 2021).

Більшість випадків туберозного склерозу є спорадичними та розвиваються de novo без сімейного анамнезу. Однак у близько 1 з 3 пацієнтів захворювання успадковується від батька, що має дефектний ген TSC1 або TSC2. Оскільки туберозний склероз успадковується за аутосомно-домінантним типом, ризик передачі мутації потомству становить 50% незалежно від статі: і чоловіки, і жінки хворіють однаково часто.

Функції білків гамартину та туберину

Білки гамартин та туберин формують функціональний комплекс, що регулює ріст, проліферацію та диференціювання клітин. Спільно вони впливають на сигнальний шлях mTOR, тим самим пригнічуючи надмірну проліферацію та пухлинний ріст. Порушення цього регулювання призводить до розвитку гамартом — доброякісних пухлиноподібних новоутворень, характерних для туберозного склерозу.

Молекулярні механізми та шлях mTOR

Мутації в TSC1 / TSC2 інактивують інгібуючий протеїновий комплекс TSC (Tuberous Sclerosis Compleх), що спричиняє аберантну активацію сигнального шляху mTOR. Шлях mTOR представлений 2 функціональними комплексами — mTORC1 та mTORC2. mTORC1 регулює клітинний ріст та метаболізм, реагуючи на фактори росту, рівень амінокислот, енергетичний баланс та гіпоксію.

При деактивації комплексу TSC білок Rheb (RAS homolog enriched in brain) залишається активним та надмірно стимулює mTORC1. Це призводить до фосфорилювання p70S6K і 4E-BP1, стимуляції клітинної проліферації, пригнічення аутофагії, підвищення анаеробного гліколізу, що в сукупності зумовлює формування солідних пухлин.

Роль mTOR у розвитку центральної нервової системи (ЦНС)

Сигнальний шлях mTOR відіграє ключову роль у розвитку ГМ, включно з процесами нейрональної міграції, дендритного розгалуження, поляризації нейронів та нейрокортикальної ламінації.

Порушення цих процесів унаслідок мутацій TSC1 / TSC2 викликає розвиток епілепсії, нейрокогнітивних порушень та поведінкових розладів, характерних для туберозного склерозу.

Вплив mTOR на інші системи

Гіперактивація mTOR також впливає на меланогенез, що пояснює розвиток гіпопігментованих плям на шкірі. Крім того, при туберозному склерозі відмічено підвищення рівня фактора росту судинного ендотелію D (Vascular endothelial growth factor D — VEGF-D), який асоційований з розвитком лімфангіолейоміоматозу та ангіоміоліпом нирок.

Цікаво, що при терапії інгібіторами mTOR рівень VEGF-D знижується, що підтверджує участь цього шляху в патогенезі захворювання. Однак у клінічній практиці вимірювання VEGF-D поки що не використовується рутинно і залишається переважно дослідницьким показником (Rout P. et al., 2025).

Симптоми туберозного склерозу

Найчастішими проявами туберозного склерозу є:

• епілептичні напади (80–90% пацієнтів);
• затримка психомоторного розвитку;
• кортикальні, підкіркові та субепендимальні новоутворення, кількість яких корелює з вираженістю когнітивних порушень та частотою судом;
• субепендимальні вузлики (у 80–90% хворих), з них у 10–20% розвиваються субепендимальні гігантоклітинні астроцитоми;
• нейропсихіатричні порушення (у 90% пацієнтів), які включають інтелектуальну відсталість, розлади поведінки, синдром дефіциту уваги та гіперреактивності (СДУГ), обсесивно-компульсивний розлад та аутизм. У 50% хворих діагностують ознаки розладу аутистичного спектра. Є дані, що застосування інгібіторів mTOR може покращувати ці стани (Wang M.Х. et al., 2021).

Неврологічні симптоми часто стають першими ознаками захворювання у дітей раннього віку.

Крім ЦНС, у патологічний процес можуть залучатися:

• легені — лімфангіолейоміоматоз легень (переважно у 30% жінок). Середній вік встановлення діагнозу — близько 35 років. Захворювання може прогресувати за підвищеного рівня естрогенів (наприклад у період вагітності). Лімфангіолейоміоматоз належить до низькозлоякісних новоутворень, але може рецидивувати в трансплантованих легенях. За даними комп’ютерної томографії (КТ), у 10–38% пацієнтів (як у чоловіків, так і жінок) діагностують кістозні зміни легень, хоча клінічні симптоми розвиваються лише у невеликої кількості хворих. Зазвичай патологія протікає безсимптомно, але можливі скарги на біль у грудній клітці або раптову задишку при розвитку спонтанного пневмотораксу. Іноді відзначається хілоторакс (скупчення лімфи в плевральній порожнині), що проявляється прогресуючою задишкою або виділенням лімфи при кашлі (хілоптиз). Іншим легеневим ускладненням є мультифокальна мікронодулярна гіперплазія пневмоцитів (у 40–60% пацієнтів обох статей). Захворювання зазвичай протікає безсимптомно і характеризується множинними дрібними вузликовими скупченнями пневмоцитів II типу;
• нирки — ангіоміоліпоми (у 70–75% пацієнтів), кісти, рідше — злоякісні пухлини (у 3% хворих), полікістоз нирок (у 5% пацієнтів);
• серце — рабдоміоми, які часто діагностують пренатально. Зазвичай рабдоміоми спонтанно регресують у ранньому дитинстві, але можуть стати причиною летального неонатального результату у тяжких випадках. Іноді рабдоміоми рецидивують або розвиваються de novo у підлітковому віці, переважно у дівчаток. Близько 20% дорослих із туберозним склерозом мають безсимптомні рабдоміоми;
• печінка — ангіоміоліпоми, кісти та інші доброякісні новоутворення печінки (у 30% пацієнтів), зазвичай вони безсимптомні;
• шкіра — різні характерні дерматологічні прояви.

Гени TSC2 і PKD1 знаходяться поруч на 16-й хромосомі, тому їхня спільна мутація може викликати синдром суміжних генів (TSC2 / PKD1). Для таких пацієнтів характерний тяжчий перебіг та ранній розвиток ниркової недостатності.

Дерматологічні зміни виявляють у більшості пацієнтів з туберозним склерозом (у близько 90% пацієнтів незалежно від віку) і зазвичай не загрожують життю, проте можуть мати виражений косметичний дефект:

• гіпопігментовані плями (плями у вигляді «листя ясена») виникають у ранньому дитинстві (у 90%);
• ангіофіброми обличчя — частіше розвиваються в підлітковому віці (у 75% хворих), частіше в ділянці щік та носа, у формі «метелика»;
• плями Шегрена (більш ніж у 50%) — локалізуються на ділянках з потовщеною шкірою і мають шорстку шкірясту текстуру;
• фіброзні бляшки (у 25% хворих), частіше на лобі або волосистій частині голови; мають гладку або горбкувату поверхню і можуть бути рожевими, коричневими або не відрізнятися від кольору шкіри;
• навколонігтьові фіброми формуються ближче до періоду статевого дозрівання (у 20–80%) (Wang M.Х. et al., 2021).

У порожнині рота можливі фіброми ясен (20–50%) та ямки емалі зубів (до 90%). У 40–50% пацієнтів, особливо з виявленими генними мутаціями, відмічаються астроцитарні гамартоми сітківки.

Клінічна картина туберозного склерозу залежить від віку пацієнта:

• пренатальний період — рабдоміоми серця;
• дитинство — судоми, затримка розвитку, зміни шкіри;
• дорослий вік — ураження нирок та легень (Rout P. et al., 2025).

Діагностика туберозного склерозу

Туберозний склероз зазвичай діагностують на підставі клінічних ознак, проте діагноз можна підтвердити генетичним тестуванням. Якщо пацієнт відповідає клінічним критеріям, проведення генетичного тесту є обов’язковим, але може бути необхідний для виявлення ризику в інших членів сім’ї.

Мутації в генах TSC1 та TSC2 діагностують у 75–95% пацієнтів із туберозним склерозом. За допомогою сучасних тестів можна надійно виявити патогенні зміни, що призводять до порушення функції відповідних білків і, як наслідок, активації сигнального шляху mTOR.

Діагностичні критерії (Міжнародний консенсус щодо туберозного склерозу, 2012 р.)

Основні ознаки туберозного склерозу:

• гіпомеланотичні плями (≥2, діаметром ≥5 мм);
• ангіофіброми (≥2) або фіброзна бляшка на голові;
• нігтьові фіброми (≥1);
• плями Шегрена;
• множинні гамартоми сітківки;
• кортикальні дисплазії;
• субепендимальні вузлики;
• субепендимальна гігантоклітинна астроцитома;
• рабдоміома серця;
• лімфангіолейоміоматоз;
• ангіоміоліпоми (≥1).

Другорядні (допоміжні) ознаки:

• ураження шкіри типу «конфетті» або «листя ясена»;
• ямки на емалі зубів (≥3);
• фіброми в ротовій порожнині (≥1);
• ахроматичні плями сітківки;
• множинні кісти нирок;
• позаниркові гамартоми.

Інтерпретація критеріїв:

• остаточний діагноз — наявність ≥2 основних ознак або 1 основної + ≥2 другорядних ознак;
• можливий діагноз — наявність 1 основної або ≥2 другорядних ознак (Wang M.Х. et al., 2021).

Інструментальна діагностика туберозного склерозу:

• обстеження шкіри — проводять за допомогою лампи Вуда для виявлення гіпомеланотичних плям;
• огляд очного дна — для діагностики гамартом сітківки;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) / КТ ГМ — діагностують кортикальні новоутворення, субепендимальні вузлики та гігантоклітинні астроцитоми (Wang M.Х. et al., 2021);
• КТ або ультразвукова діагностика (УЗД) нирок та легень — з їх допомогою можна виявити ангіоміоліпоми та ознаки лімфангіолейоміоматозу;
• ехокардіографія або МРТ серця — для оцінки рабдоміом.

Для відстеження динаміки патології та своєчасного розв’язання питання лікування необхідне регулярне інструментальне спостереження (Rout P. et al., 2025).

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика туберозного склерозу залежить від конкретних клінічних проявів пацієнта (таблиця).

Лікування туберозного склерозу

Для спостереження та лікування пацієнтів із туберозним склерозом необхідний довічний комплексний підхід, оскільки захворювання уражує декілька систем органів.

Довічне спостереження рекомендоване консенсусом туберозного склерозу 2012 р. Для дітей рекомендовано проводити візуалізаційні дослідження кожні 1–3 роки. До регулярного обстеження належать дерматологічний огляд. З його допомогою можна виявляти ангіофіброми на ранніх стадіях та планувати лікування (лазерна терапія, хірургічне видалення).

Дерматологічні прояви часто позитивно реагують на призначення інгібіторів mTOR. При невральних ангіофібромах, особливо у дітей, ефективний рапаміцин місцево.

Лікування епілепсії

Більшості пацієнтів призначають протисудомні препарати, особливо вігабатрин. Близько ¹/₃ хворих мають резистентні до терапії судоми, у такому разі показано хірургічне втручання. При гідроцефалії рекомендовано невідкладне нейрохірургічне втручання.

Лікування субепендимальних гігантоклітинних астроцитом

Симптоматичні субепендимальні гігантоклітинні астроцитоми (наприклад при обструктивній гідроцефалії) зазвичай лікують за допомогою хірургічної резекції. Однак хірургічне втручання пов’язане з ризиками — геміпарез, кровотеча, інфекція, зниження когнітивних функцій. При безсимптомних субепендимальних гігантоклітинних астроцитомах призначають інгібітори mTOR (сіролімус, еверолімус, рапаміцин).

Лікування ангіоліпом нирок

Показання до лікування:

• розмір >6 см;
• симптоми (біль, кровотеча);
• планування вагітності у жінок;
• інші фактори високого ризику.

Терапія першої лінії при ангіоліпомі нирок — інгібітори mTOR (сіролімус, еверолімус). При розмірах ангіоліпом >3 см також розглядають інгібітори mTOR; при кровотечі — артеріальна емболізація, можливі наступні хірургічні втручання.

Лікування лімфангіолейоміоматозу легень

Лімфангіолейоміоматоз діагностують переважно у жінок дітородного віку. Скринінг усіх пацієнток на це захворювання необхідно проводити, починаючи з віку 18 років, потім кожні 5–7 років до періоду менопаузи; після — за симптомами. Чоловіків слід обстежити за наявності проявів.

Для контролю функцій легень рекомендується щорічне тестування.

Лікування лімфангіолейоміоматозу включає призначення інгібіторів mTOR (сиролімус), які ефективні і при ускладненнях (хілоторакс). При хілотораксі додатково — дієта з низьким вмістом жиру, торакоцентез, плевродез, перев’язка грудної протоки (Rout P. et al., 2025).

Прогноз туберозного склерозу

Перебіг захворювання дуже варіабельний — від легких форм з обмеженими проявами до тяжких мультисистемних варіантів. Прогноз залежить від вираженості ураження органів та частоти ускладнень.

Згідно з результатами дослідження, при терміні спостереження 8–17,4 року після встановлення діагнозу летальний кінець становить 4,8–8,3%.

Основні причини смертності:

• ускладнення судом;
• великі або кровоточиві ниркові ангіоміоліпоми;
• бронхопневмонія;
• легеневий лімфангіолейоміоматоз;
• неонатальна серцева недостатність, пов’язана із рабдоміомами серця.

У пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом, яким виконано трансплантацію легень, 5-річна виживаність становить близько 65% (Rout P. et al., 2025).