Цистинурія: визначення

Цистинурія — це спадкове моногенне захворювання, що проявляється рецидивним нефролітіазом, початок якого часто діагностують у дітей.

Цистинурія: етіологія

В основі цистинурії лежать мутації таких генів:

• SLC3A1, локус якого знаходиться на короткому (p) плечі 2-ї хромосоми;
• SLC7A9, локус якого знаходиться на довгому (q) плечі 19-ї хромосоми.

У пацієнтів можна фіксувати як окремі мутації кожного із зазначених генів, так і поєднання мутацій обох генів.

Тип успадкування зазначених мутацій — аутосомно-рецесивний.

Зазначені гени кодують білки-транспортери амінокислот, які знаходяться в мембранах клітин.

Наявність мутацій цих генів впливає на реабсорбцію двоосновних амінокислот: цистеїну, орнітину, лізину, аргініну в проксимальних ниркових канальцях.

Цистин утворюється шляхом окиснювальної димеризації цистеїну. Оскільки лише цистин при фізіологічному водневому показнику (pH) сечі погано розчиняється у воді й можуть утворюватися цистинові конкременти, порушення його реабсорбції в проксимальних ниркових канальцях має важливе клінічне значення (Leslie S.W. et al., 2023).

Цистинурія: патофізіологія

Білок — транспортер цистеїну є гетеродимером, який складається з 2 субодиниць: важкої субодиниці rBAT, яку кодує ген SLC3A1, та легкої субодиниці b^0,+ AT, яку кодує ген SLC7A9.

Вади зазначеного білка-транспортера є причиною порушення реабсорбції цистеїну в ниркових канальцях, що призводить до гіперекскреції цистину із сечею: >300 мг/добу порівняно з <30 мг/добу у здорових осіб.

Окрім ниркових канальців, білки-транспортери двоосновних амінокислот також експресуються в епітеліальних клітинах кишечнику, тому у пацієнтів із цистинурією також порушується абсорбція цистеїну в кишечнику. Проте при зазначеному порушенні будь-яких клінічних проявів не фіксують через наявність альтернативних шляхів абсорбції цистеїну в кишечнику.

Цистин погано розчиняється при фізіологічному рН сечі, але його розчинність різко підвищується в лужній сечі. При pH 7 розчинність цистину становить ~250 мг/л з її підвищенням до 500 та 1000 мг/л при pH 7,5 та pH 8 відповідно.

Об’єм сечі та її рН є ключовими факторами, що визначають розчинність цистину, у той час як кількість спожитих з їжею білка та натрію є важливими факторами, що визначають екскрецію цистину із сечею (Sadiq S., Cil O., 2022).

Цистинурія: клінічна картина

Клінічна картина цистинурії подібна до такої у пацієнтів із сечокам’яною хворобою та обструкцією сечовивідних шляхів, включно зі скаргами на біль у фланках живота та поперековій ділянці, макроскопічну гематурію, блювання або гарячку.

У дітей симптоми можуть бути більш різноманітними та включають:

• мікроскопічну або макроскопічну гематурію;
• дизурію;
• періодичний біль у животі;
• рецидивні інфекції сечовивідних шляхів.

У маленьких дітей симптоми цистинурії можуть бути нечіткими або неспецифічними, такими як:

• дратівливість;
• блювання;
• невмотивований плач (Leslie W. et al., 2022).

У пацієнтів, у яких наявні цистинові конкременти, але відсутня обструкція сечовивідних шляхів, перебіг цистинурії може бути безсимптомним, а наявність цистинових конкрементів виявляють випадково під час проведення діагностичної візуалізації, наприклад ультразвукового дослідження нирок.

Цистинурія: діагностика

Першим етапом у діагностиці цистинурії є підозри лікаря щодо наявності цього захворювання у пацієнта.

Середній вік пацієнтів, при якому у них вперше виявляють цистинові конкременти, — 13 років.

Цистинові конкременти становлять 6–8% від конкрементів усіх типів, які виявляють у дітей (Dello Strologo L. et al., 2002).

Запідозрити цистинурію можливо і в пренатальний (допологовий) період у разі візуалізації гіперехогенної товстої кишки плода під час ультразвукового дослідження.

Вважають, що зазначена діагностична знахідка є спричиненою відкладенням цистину в товстій кишці внаслідок підвищеної концентрації цистину в амніотичній рідині, яка перевищує його всмоктування у кишечнику плода (Amat S. et al., 2011; Tostivint I. et al., 2017).

У дорослих цистинові конкременти визначають рідко (~1% від усіх типів конкрементів) унаслідок більшої частки інших типів ниркових конкрементів, утворення яких є пов’язаним з ожирінням та особливостями дієти (Eggermann T. et al., 2012).

Цистинурію можна діагностувати шляхом проведення мікроскопічного дослідження осаду сечі, кількісного визначення вмісту цистину в сечі або аналізу хімічного складу ниркових конкрементів (Krombach P. et al., 2011).

Аналіз хімічного складу ниркових конкрементів є золотим стандартом визначення типу конкрементів, що виявляють у пацієнтів із сечокам’яною хворобою, включно з цистинурією (Edvardsson V.O. et al., 2013).

При мікроскопічному дослідженні осаду сечі виявляють патогномонічні гексагональні кристали, наявність яких є високоспецифічною ознакою цистинурії. Їхню наявність фіксують у ⅔ нелікованих пацієнтів (Mattoo A., Goldfarb D.S., 2008).

Для визначення гіперекскреції цистину проводять дослідження з використанням нітропрусиду натрію. У разі підвищеної концентрації цистину після додавання нітропрусиду натрію забарвлення сечі стає пурпурним.

При цистинурії кількісна екскреція цистину зазвичай становить >300 мг/добу (у здорових осіб — <30 мг/добу).

Цистинурія: лікування

Дієта. Усім пацієнтам із цистинурією рекомендують обмежити споживання натрію з їжею, оскільки зниження його споживання знижує екскрецію цистину із сечею у дітей та дорослих.

Рекомендоване споживання натрію на добу:

• для дітей — <43,5–65,25 мг/кг маси тіла/добу;
• для дорослих — <2 г/добу.

Також рекомендують знизити вміст білка в раціоні харчування пацієнта, оскільки цей метод допомагає знизити екскрецію цистину із сечею.

Рекомендоване споживання білка дорослими з цистинурією — <1 г/кг маси тіла/добу.

Дітям рекомендують не обмежувати кількість споживаного білка, оскільки ці обмеження можуть негативно вплинути на ріст та розвиток дитини. Проте дітям слід уникати споживання надмірної кількості білка, яка перевищує вікову норму конкретної дитини.

Білок має бути переважно рослинного походження, оскільки білки тваринного походження містять значну кількість сірковмісної амінокислоти — метіоніну, з якої синтезується цистин.

Зменшення споживання білка тваринного походження також має додаткові переваги, наприклад, у разі підвищення pH сечі покращується розчинність цистину.

Гідратація. Поряд зі зміною раціону харчування збільшення споживання рідини зазвичай є одним із початкових етапів у лікуванні цистинурії. Загальною метою гідратації є підтримання концентрації цистину в сечі <250 мг/л протягом 24 год, яка є межею розчинності цистину при фізіологічному рН сечі 7.

Зважаючи на те що у більшості дорослих пацієнтів із цистинурією екскреція із сечею цистину становить >500–600 мг/добу, рекомендований добовий діурез має становити не менше ніж 2,5 л.

У дітей цільовий об’єм споживаної ними рідини та добового діурезу залежить від антропометричних параметрів дитини (зріст, маса тіла, площа поверхні тіла).

Мінімальним цільовим об’ємом добового діурезу у дітей вважають 2 л сечі на 1,73 м² площі поверхні тіла.

Підлужування сечі. pH сечі є ключовим фактором, що визначає розчинність цистину, але незначні зміни pH можуть суттєво впливати на його розчинність.

При рН сечі 7 розчинність цистину становить ~250 мг/л, і підвищується до 500 та 1000 мг/л при рН сечі 7,5 та 8,0 відповідно.

Підлужування сечі поряд із дієтою та достатньою гідратацією, як правило, є безпечним та ефективним методом збільшення розчинності цистину.

Метою зазначеного методу є підвищення pH сечі до 7,5–8,0.

Окрім профілактики утворення конкрементів, підлужування сечі сприяє розчиненню вже наявних цистинових конкрементів у деяких пацієнтів.

Цитрат калію або бікарбонат натрію можна застосовувати для підвищення pH сечі, але оскільки надмірне споживання натрію може підвищити екскрецію цистину, цитрат калію зазвичай є найкращим засобом для підлужнення сечі за умови відсутності у пацієнта прогресуючої хронічної хвороби нирок (ХНН) або інших патологічних станів, що підвищують ризик розвитку гіперкаліємії. Звичайний діапазон добових доз цитрату калію становить 18,4–24,5 г (60–80 мекв) у дорослих та 18,4–24,5 г (60–80 мекв)/1,73 м² площі поверхні тіла у дітей. Для підтримання стійкого рівня олужнення сечі рекомендується розподілити зазначені добові дози на 3–4 прийоми.

Фармакотерапія. У таблиці зазначені фармакотерапевтичні засоби, які застосовуються для лікування цистинурії, їхній механізм дії та дозування (Sadiq S., Cil O., 2022).

Цистинурія: прогноз

У пацієнтів із цистинурією нижча якість життя порівняно із загальною популяцією.

Досить часто лікування цистинурії є неефективним.

Пацієнти з цистиновими конкрементами зазвичай потребують проведення більшої кількості оперативних втручань, ніж пацієнти з іншими типами ниркових конкрементів, й у них значно вищий ризик розвитку ХХН, хоча ризик розвитку термінальної ХХН є відносно низьким та становить <5%. Зазначений ризик є взаємопов’язаним зі ступенем пошкодження нирок, наявністю/відсутністю супутніх захворювань у пацієнта, попередніми оперативними втручаннями на нирках.