Синдром Пфайффера

Содержание

Синдром Пфайффера (СП) — це генетичне захворювання, що характеризується аномаліями розвитку черепа та обличчя.

Основні прояви СП включають:

• передчасне зрощення черепних швів (краніосиностоз), що призводить до зміни форми черепа;
• недорозвинення середньої частини обличчя, яка може зумовлювати утруднене дихання та інші ускладнення;
• широкі великі пальці на руках та ногах;
• синдактилія рук та ніг, особливо II та III пальців руки, з різним ступенем тяжкості.

У більшості хворих діагностують супутню кондуктивну втрату слуху. СП також відомий як акроцефалосиндактилія V типу, краніофаціально-скелетно-дерматологічна дисплазія, або синдром Ноака.

У 1964 р. Рудольф Пфайффер (Rudolf Pfeiffer) уперше описав синдром акроцефалосиндактилії, який характеризувався гіпертелоризмом, антимонголоїдним розрізом очей, широкими великими пальцями рук і ніг, але збереженим інтелектом. Він повідомив про 8 випадків захворювання у 3 поколіннях сім’ї, з 2 випадками передачі патології від людини до людини, що передбачає аутосомно-домінантний тип успадкування (Das J.M. et al., 2023).

Поширеність СП — 1:100 000 новонароджених (Vogels A. et al., 2006). Це 2-й за поширеністю синдром акроцефалосиндактилії після синдрому Аперта.

Причини СП

СП передається за аутосомно-домінантним типом успадкування, характеризується повною пенетрантністю та варіабельністю проявів синдактилії.

СП пов’язаний з мутаціями в генах FGFR1 та FGFR2, які регулюють процеси розвитку кісткової тканини:

• I тип синдрому зумовлений мутаціями як у FGFR1, так і FGFR2 генах. Мутації FGFR1 діагностують рідше і вони пов’язані тільки з I типом;
• II та III типи синдрому спричинені мутаціями виключно у FGFR2.

Основною причиною синдрому є мутації гена FGFR2, що знаходиться на хромосомі 10q26.13. Мутації FGFR1, що знаходиться на хромосомі 8p11.23, викликають лише невелику частину випадків I типу.

Гени FGFR1 і FGFR2 відповідають за синтез рецепторів фактора росту фібробластів 1 і 2, які відіграють ключову роль у перетворенні стовбурових клітин на остеобласти на етапі ембріонального розвитку. Мутації в цих генах викликають надмірну активацію білкових сигналів з подальшим передчасним зрощенням кісток черепа (краніосиностозом) і неправильним формуванням кінцівок.

Тяжкі форми СП формуються внаслідок 4 основних мутацій FGFR2 — p.W290C, p.Y340C, p.C342R і p.S351C. Мутація FGFR1 p.P252R зазвичай призводить до відносно легкого фенотипу СП. Специфічна мутація, виявлена при СП, — це Pro252Arg в екзоні 5-го локусу FGFR1.

Основний фактор ризику розвитку СП — батько дитини похилого віку. Ризик розвитку патології від батьків з мутацією гена становить 50% при кожній вагітності. Ризик захворювання однаковий як у чоловіків, так і жінок (Das J.M. et al., 2023).

Зміни черепа при СП:

• череп у формі конюшиного листа — унаслідок передчасного закриття вінцевого та лямбоподібного швів;
• бікоронарний синостоз — може призвести до гіпоплазії основи черепа, зменшення внутрішньочерепного об’єму та, як наслідок, підвищення внутрішньочерепного тиску (ВЧТ);
• інша причина гідроцефалії — стеноз Сільвієвого водопроводу, який рідко діагностують у цих хворих.

Характерні риси обличчя при СП формуються внаслідок передчасного зрощення кісток черепа, що призводить до їхнього аномального росту. Це проявляється у вигляді випинання очних яблук (проптозу), широко розставлених очей, високого чола, недорозвинення верхньої щелепи та форми носа, що нагадує дзьоб. У хворих також часто діагностують обструкцію верхніх дихальних шляхів, зумовлену гіпоплазією середньої частини обличчя та вторинною носовою обструкцією.

Наслідки гіпоплазії верхньої щелепи:

• зменшення об’єму очниць, що викликає розвиток проптозу, сухість очей та експозиційний кератит;
• звуження порожнини носоглотки, ротоглотки та гортані може викликати такі ускладнення, як хропіння, носову регургітацію та аспірацію їжі, а також обструктивне апное уві сні.

Порушення зору можуть розвиватися внаслідок дисбалансу екстраокулярних м’язів, спричиненого екзофтальмом чи ВЧТ.

Втрата слуху може бути пов’язана із хронічними вушними інфекціями, недорозвиненням середнього вуха або вродженою атрезією слухового проходу (Das J.M. et al., 2023).

Симптоми СП

СП І типу характеризується брахіцефалією (унаслідок бікоронарного синостозу), гіпоплазією верхньої щелепи, гіпертелоризмом, прогнатизмом та аномаліями зубів; широкими великими пальцями рук та ніг, варіабельною брахідактилією-синдактилією та нормальним інтелектом.

СП II типу характеризується вираженими краніофаціальними аномаліями, включно з черепом у формі конюшиного листа (краніосиностоз типу «Kleblattshadel»). Ця деформація часто супроводжується гідроцефалією, гіпоплазією верхньої щелепи, екзофтальмом, носом у формі дзьоба, низько посадженими вухами та анкілозом ліктьових суглобів. Крім цього, у пацієнтів зазвичай діагностують психічні та неврологічні порушення, а також вісцеральні аномалії.

СП ІІІ типу аналогічний з клінічною картиною СП ІІ типу, за винятком характерної деформації черепа у формі конюшиного листа. Додаткові прояви включають вкорочену основу передньої черепної ямки, наявність натальних зубів, виражений екзофтальм та вісцеральні аномалії, такі як гідронефроз, дистопія нирок (у тазовій ділянці) та гіпоплазія жовчного міхура. У пацієнтів з III типом синдрому часто діагностують інтелектуальні та неврологічні порушення, а також судоми в постнатальний період.

При обох типах синдрому нерідко діагностують ваду дихальних шляхів — трахеальний хрящовий рукав. Це вада розвитку трахеї, при якій замість окремих кілець трахеї відмічається безперервний сегмент хряща, що простягається від підзв’язкового простору до біфуркації трахеї. Цю аномалію також діагностують при синдромах Аперта та Крузона. Наявність трахеального хрящового рукава значно погіршує прогноз, оскільки спричиняє серйозні респіраторні ускладнення.

Іноді у хворих із СП може бути:

• супутня розщілина піднебіння;
• атрезія хоан;
• трахеомаляція;
• вроджене зрощення хребців;
• мальформація Арнольда — Кіарі;
• неперфорований анус.

Основні офтальмологічні патології при СП: екзофтальм, косоокість, набряк диска зорового нерва та колобоми райдужної оболонки (Clark J.D. et al., 2016).

Ускладнення СП

Основні ускладнення, які можуть виникнути при СП:

• затримка розвитку головного мозку (ГМ);
• розумова відсталість;
• аспіраційна пневмонія;
• виразки та ерозії рогівки внаслідок проптозу;
• обструктивне апное уві сні;
• судоми.

Діагностика СП

Діагностика СП переважно клінічна. Діагноз можна встановити на підставі краніосиностозу та брахісиндактилії, а також інших клінічних проявів. Рекомендовано провести генетичне тестування та аналіз мутацій FGFR1 (екзон 7), FGFR2 (екзони 8 та 10) та FGFR 3 (екзон 7) (Vogels А. et al., 2006).

Сонографічні ознаки СП включають такі характерні риси:

• укорочена форма голови (брахіцефалія);
• загострений череп (акроцефалія);
• краніосиностоз;
• збільшена відстань між очима (гіпертелоризм);
• невеликий розмір носа;
• плоске або низьке перенісся;
• аномалії кінцівок, такі як зрощення пальців (синдактилія), широкий великий палець руки та збільшений великий палець ноги (Medina M. et al., 2009).

Для ранньої діагностики трахеального хрящового рукава у хворих із СП також рекомендовано ультразвукову діагностику.

Диференційну діагностику СП рекомендовано проводити з:

• синдромом Аперта (немає черепа у вигляді конюшиного листа або проптозу);
• синдромом Крузона (відсутні аномалії кінцівок);
• синдромом Мюнке;
• синдромом Сетре — Чотзена (загальною ознакою можуть бути широкі пальці ніг);
• синдромом Джексона — Вейсса (загальною ознакою можуть бути широкі пальці ніг);
• синдромом Антлі — Бікслера (аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане з краніосиностозом, але не з черепом у вигляді конюшиного листа; радіоплечовим синостозом, але не з повним анкілозом ліктя, викривленням стегнової кістки та генітальними аномаліями).

Лікування СП

У лікуванні СП важливий поетапний та комплексний підхід. Основний акцент — рання декомпресія ГМ, корекція краніофаціальних аномалій, захист зору та дихальних шляхів, а також завершальна реконструкція особи у підлітковому віці.

Цілі лікування СП включають:

• декомпресію ГМ для забезпечення достатнього внутрішньочерепного об’єму та створення простору для нормального росту ГМ;
• збільшення інфраорбітального простору для правильного розміщення очного яблука;
• розширення носоглотки за допомогою висування носомаксилярно-вилицевого комплексу.

Хірургічне лікування

Краніектомії та етапні операції:

• на 1-му році життя виконується шовектомія для відкриття внутрішньочерепного простору та запобігання підвищенню ВЧТ;
• для корекції інших аномалій черепа проводиться косметична хірургія;
• початкова декомпресія черепного склепіння та верхня орбітальна остеотомія виконуються через 3–6 міс після народження для усунення тиску на ГМ.

Краніектомія заднього склепіння черепа:

• може викликати стоншення внутрішньої пластинки кісток, що призводить до інвагінації твердої мозкової оболонки та ГМ у резорбовані ділянки;
• віддалені сегменти кісток заднього склепіння черепа необхідно реконструювати та стабілізувати за допомогою внутрішньої фіксації. Це важливо для збереження форми та об’єму черепа;
• за відсутності фіксації можлива повторна осифікація, що призводить до сплощення черепа.

Якщо буде потрібна додаткова декомпресія ГМ, операції проводять на передньому зводі черепа або в ділянці верхніх очних ямок.

Лікування орбітальної дистопії та аномалій середньої частини обличчя

Корекція екзофтальму, профілактика грижі очного яблука, захист рогівки та збереження зору становлять значні складнощі у пацієнтів з аномалією черепа у вигляді конюшиного листа. Для короткочасного захисту очних яблук рекомендовані бічні тарзорафії.

У більшості хворих первісна операція на верхньому орбітально-краніальному склепінні, виконана поєднано з тарзорафіями, забезпечує захист рогівки та знижує ризик розвитку грижі очного яблука. Повне розміщення очних яблук в очницях стає можливим лише після проведення процедури моноблочної остеотомії з просуванням, яка виконується пізніше в дитячому віці.

Оптимальна тактика лікування орбітальної та середньої частини обличчя при СП

За допомогою моноблочної або двокомпонентної лицевої остеотомії з додатковою сегментацією латеральних та супраорбітальних країв можна ефективно розширити та реконструювати переднє склепіння черепа та нормалізувати положення очних ямок. Після відновлення правильного положення середньої частини обличчя поліпшується носове дихання, що сприяє зниженню залежності від трахеостомії. Також знижується необхідність проведення гастростоми.

Процедура Le Fort III рідко ефективна для корекції орбітальної та середньої деформації обличчя, тому вона використовується обмежено.

На основі відомих моделей росту черепа передбачається, що після проведення моноблочної остеотомії та реконструкції склепіння черепа до віку 6–7 років може знадобитися подальша корекція верхньої частини обличчя у ранньому підлітковому віці.

У межах етапної реконструкції обличчя слід планувати та готуватися до остаточного ортодонтичного лікування. Воно включатиме:

• остеотомію за Le Fort I;
• двосторонню сагітальну розщеплену остеотомію нижньої щелепи;
• остеопластичну геніопластику.

Ці операції зазвичай виконуються в період завершення формування скелета, що відповідає віку 13–16 років (Moore M.H., 1995).

Пацієнтам з трахеальним хрящовим рукавом рекомендовано проведення трахеостомії, яка насамперед спрямована на усунення обструктивного апное уві сні. Цей стан зазвичай пов’язаний з гіпоплазією верхньої щелепи, стенозом хоан та макроглосією.

Прогноз СП

Прогноз при I типі СП відносно сприятливий, особливо щодо інтелектуального розвитку. З віком краніофаціальні особливості можуть поліпшуватися.

Прогноз для ІІ та ІІІ типів дуже несприятливий, тому що неврологічні ускладнення більш виражені. Існує висока ймовірність летального результату у дітей раннього віку внаслідок тяжких ускладнень.

Прогноз багато в чому залежить від ступеня тяжкості проявів синдрому. Згідно з результатами дослідження, навіть у дітей з тяжкою формою — III типом можливе досягнення позитивних результатів при застосуванні інтенсивного медичного та хірургічного лікування.