Синдром множинних ендокринних неоплазій II типу

Содержание

Визначення

Синдром множинних ендокринних неоплазій типу II (Multiple endocrine neoplasia type 2 — MEN-2) є генетичним захворюванням, викликаним гермінальною мутацією в гені RET. Це захворювання характеризується розвитком медулярного раку щитовидної залози, а також схильністю до формування феохромоцитом надниркових залоз та гіперпаратиреозу. У поодиноких випадках MEN-2 може супроводжуватися невриномами слизових оболонок та іншими вродженими аномаліями. Особливістю синдрому є ризик розвитку пухлин у будь-якому органі, де є експресія протоонкогену RET, що впливає на клінічну картину захворювання та його прояви залежно від локалізації пухлин.

Етіологія, патогенез

MEN-2 пов’язаний з мутаціями в гені RET, який знаходиться на 10-й хромосомі. Ці мутації найчастіше виявляють у С-клітинах щитовидної залози та в клітинах мозкової речовини надниркових залоз, вони передаються за аутосомно-домінантним типом успадкування з високим рівнем пенетрантності. У осіб, у яких наявні мутації гена RET, ризик розвитку медулярного раку щитовидної залози становить більше 95%, феохромоцитоми — близько 30%, гіперпаратиреозу — 15–30%, а неврином слизових оболонок та інших вроджених аномалій, що входять до складу МЕН — близько 5%. Для носіїв мутації RET 918 ризик розвитку захворювання сягає 100%.

Аналіз ДНК у пацієнтів з медулярною карциномою щитовидної залози дозволяє виявити мутацію RET у 95% осіб з позитивним анамнезом MEN-2 та у 10% хворих, анамнез яких не містить даних про це захворювання.

Клінічна картина

Синдром множинних ендокринних неоплазій типу IIА (MEN-2А) часто проявляється медулярною карциномою щитовидної залози, яка в деяких випадках супроводжується феохромоцитомою, що зазвичай розвивається у третьому чи четвертому десятилітті життя. Первинний гіперпаратиреоз у цьому контексті розвивається набагато пізніше і є рідкіснішим явищем.

Окремі мутації гена RET пов’язані з низьким ризиком розвитку феохромоцитоми та відсутністю схильності до гіперпаратиреозу. У таких випадках діагностується сімейна медулярна карцинома щитовидної залози, яку розглядають як варіант MEN-2А. У 2015 р. Американська тиреоїдна асоціація (American Thyroid Association — АТА) представила класифікацію таких мутацій, особливо тих, що збільшують ризик розвитку медулярної карциноми.

Синдром MEN-2В характеризується особливо агресивною формою медулярної карциноми щитовидної залози, яка розвивається у маленьких дітей і має несприятливий прогноз. Цей синдром включає фенотипічні аномалії, такі як невроми та гангліоневроми слизових оболонок. Невроми язика можуть надавати йому характерного вигляду зі «зношеними» краями, а підслизові невроми губ роблять їх опуклими. Гіпертрофія підслизових гангліїв у товстій кишці може порушувати її функції. Синдром MEN-2В також може проявлятися подовженням нижньої щелепи та марфаноподібними ознаками, при цьому ризик розвитку феохромоцитоми досягає близько 50%, а гіперпаратиреоз зазвичай не розвивається.

Діагностика

Діагностика медулярної карциноми щитовидної залози, а також супутніх захворювань, таких як феохромоцитома та гіперпаратиреоз, відіграє ключову роль в контролі пацієнтів з потенційним MEN-2. Медулярна карцинома щитовидної залози часто проявляється першою і може бути спорадичною чи спадковою, при цьому зовнішні прояви не дозволяють однозначно розрізнити ці форми. У зв’язку з цим при кожному діагностуванні цієї форми карциноми необхідно проводити аналіз ДНК для оцінки ризику розвитку MEN-2. Це має критичне значення не лише для визначення лікувальної стратегії, яка враховує потенційну агресивність захворювання та ризик виникнення феохромоцитоми, але й для можливості раннього виявлення аналогічних випадків патології серед родичів пацієнта.

Диференційна діагностика

При діагностиці спадкових захворювань важливо враховувати різницю між синдромами, що мають схожі прояви, але різний патогенез та клінічну картину. Наприклад, хоча МЕН-1 і MEN-2 можуть здаватися схожими через назви, їхній патогенез та клінічні прояви суттєво різняться, що виключає необхідність їх диференціації.

В окремих випадках, особливо коли основним проявом є феохромоцитома, виникає потреба диференціювати MEN-2 з іншими захворюваннями, такими як синдром фон Хіппеля — Ліндау. Цей синдром може включати рідкісні випадки спільного розвитку пухлини надниркових залоз та медулярної карциноми щитовидної залози. Також важливо враховувати можливість диференціації MEN-2 з феохромоцитомою, особливо коли феохромоцитома постає як домінантний симптом. Це потребує ретельного аналізу клінічних даних та генетичного тестування для точної діагностики та вибору адекватної терапевтичної стратегії.

Лікування

Протоколи лікування злоякісних новоутворень у межах MEN-2 часто збігаються з підходами, які використовуються при спорадичних випадках цих пухлин. Основна увага при лікуванні медулярної карциноми щитовидної залози у пацієнтів з MEN-2 спочатку приділяється виявленню супутньої феохромоцитоми. При їх поєднаній наявності першим кроком є операція на надниркові залози після необхідної фармакологічної підготовки, щоб мінімізувати ризики для пацієнта, і лише потім слідує хірургічне втручання на щитовидній залозі.

Також у межах лікування просунутих стадій хвороби може проводитися терапія інгібіторами тирозинкіназ. Хоча таке лікування має паліативний характер, воно може значно підвищити якість життя пацієнтів, уповільнити прогресування захворювання і зменшити вираженість симптомів.

Після виявлення носійства мутації гена RET здійснюється детальне генетичне обстеження сім’ї пацієнта, причому особлива увага приділяється родичам першого ступеня спорідненості. Це обстеження необхідне для визначення ризику розвитку синдрому множинних ендокринних неоплазій і планування подальших профілактичних заходів.

У разі сімей, які уражені синдромом MEN-2А, рекомендується проведення діагностики на наявність мутації до досягнення дітьми 5-річного віку. Якщо у результатах встановлено наявність мутації, пропонується виконати профілактичну операцію на щитовидній залозі, оскільки таке втручання може запобігти розвитку карциноми.

Для синдрому MEN-2В через більш ранній та агресивний характер розвитку медулярної карциноми щитовидної залози необхідно проводити оперативне втручання вже після досягнення дитиною віку 1 року. Це потребує відповідної діагностики у ще більш ранньому віці.

Профілактична тиреоїдектомія, тобто повне видалення щитовидної залози, є основою профілактики в осіб із виявленою мутацією RET. У процесі операції часто виявляється С-клітинна гіперплазія, а у близько 50% випадків — навіть мікроскопічні осередки раку, що підкреслює важливість ранньої профілактичної інтервенції.