Синдром множинних ендокринних неоплазій I типу

Содержание

Визначення

Синдром багатьох ендокринних неоплазій I типу (Multiple endocrine neoplasia type 1 — MEN-1) — це генетичне захворювання, що характеризується гермінальною мутацією гена MEN1. Ця мутація призводить до розвитку первинного гіперпаратиреозу, що часто супроводжується формуванням пухлин в інших ендокринних залозах. Найбільш типовими є нейроендокринні пухлини підшлункової залози та аденоми гіпофіза.

Основною клінічною особливістю MEN-1 є його мультигормональний характер, який потребує комплексного підходу до діагностики та лікування. Терапія MEN-1 може містити хірургічне втручання для видалення пухлин, а також медикаментозний контроль гормонального дисбалансу. Рання діагностика та спостереження стану пацієнтів з MEN-1 є критично важливими для запобігання серйозним ускладненням, пов’язаним із цим захворюванням.

Регулярний скринінг та моніторинг здоров’я також відіграють ключову роль з огляду на ризик розвитку множинних ендокринних пухлин, які можуть серйозно вплинути на якість життя пацієнта. Хворі з MEN-1 потребують уважного та індивідуального підходу до контролю цього стану, що забезпечує найвищі шанси на сприятливий результат.

MEN-1 є рідкісним захворюванням, яке трапляється із частотою близько 1:30 000 осіб. Цей синдром є провісником 1–3% усіх випадків первинного гіперпаратиреозу, що наголошує на його значущості в межах цієї групи ендокринних розладів.

MEN-1 характеризується генетичною схильністю і успадковується за аутосомно-домінантним типом, що означає 50% ймовірність успадкування мутації у кожної дитини від батьків з MEN-1. Це захворювання зазвичай проявляється мультиорганними пухлинами в ендокринній системі, що потребує комплексного та мультидисциплінарного підходу до діагностики та лікування.

Враховуючи його рідкість та серйозність можливих ускладнень, для осіб з MEN-1 дуже важливо проводити регулярні медичні обстеження для раннього виявлення та контролю можливих ендокринних аномалій. Це включає не тільки моніторинг гіперпаратиреозу, але і скринінг на наявність нейроендокринних пухлин підшлункової залози, аденом гіпофіза та інших потенційних захворювань, пов’язаних з цим синдромом.

Етіологія, патогенез

MEN-1 є спадковим захворюванням, яке передається за аутосомно-домінантним типом. Його викликає мутація в гені MEN1, який є геном-супресором та кодує білок менін. Цей білок відіграє ключову роль у пригніченні розвитку пухлин, тому втрата його функції в результаті мутації призводить до підвищеної схильності до утворення пухлин в ендокринних залозах.

Основною клінічною характеристикою MEN-1 є розвиток численних аденом, а іноді й карцином, у різних ендокринних залозах, включно з паращитовидними (ПЩЗ), підшлунковою залозами та гіпофізом. Найпоширенішим проявом захворювання є первинний гіперпаратиреоз, який розвивається через аденому ПЩЗ. Пухлини підшлункової залози у разі наявності MEN-1 можуть бути як функціональними, так і нефункціональними, що виробляють різні гормони або не виробляють їх відповідно, а це може призводити до різноманітних клінічних симптомів.

Діагностика та лікування MEN-1 потребують комплексного підходу, зокрема регулярного скринінгу та моніторингу стану здоров’я для раннього виявлення та лікування пухлин, що виникають. Профілактичні заходи та своєчасне хірургічне втручання можуть бути необхідні для запобігання серйозним ускладненням, пов’язаним з активними пухлинами.

Клінічна картина

MEN-1 є одним із найрізноманітніших полігландулярних синдромів, прояви якого залежать від безлічі факторів. Вплив на клінічну картину мають вік пацієнта, специфіка уражених ендокринних органів, гормональна активність пухлин та ступінь їх злоякісності.

Одна з найчастіших і ранніх ознак MEN-1 — первинний гіперпаратиреоз. Його діагностують у близько 95% усіх пацієнтів з мутацією гена MEN1 до досягнення ними 40 років. Захворювання часто спричинене гіперплазією ПЩЗ, а іноді — численними дрібними аденомами.

• Асимптоматичний перебіг: більшість випадків первинного гіперпаратиреозу на ранніх стадіях протікає без видимих симптомів, що ускладнює своєчасну діагностику.
• Рідкісність карциноми: карциноми ПЩЗ у контексті MEN-1 розвиваються дуже рідко.

Через прихований перебіг первинного гіперпаратиреозу та вірогідність розвитку інших, пов’язаних з MEN-1 ендокринних пухлин, регулярний моніторинг стану здоров’я має критичне значення. Це включає не тільки перевірку рівнів кальцію і паратгормону, але і обстеження на наявність нейроендокринних пухлин підшлункової залози, аденом гіпофіза та інших потенційних захворювань.

Такий підхід дозволяє не тільки рано ідентифікувати та лікувати первинний гіперпаратиреоз та пов’язані з ним захворювання, але й запобігати розвитку серйозних ускладнень, забезпечуючи пацієнтам вищу якість життя та контроль стану.

Нейроендокринні пухлини при MEN-1 часто уражують підшлункову залозу, шлунково-кишковий тракт, бронхи та тимус. Ці новоутворення можуть бути як секреторно-активними, так і неактивними, що значно варіює клінічну картину.

Симптоми нейроендокринних пухлин фіксуються у 60% усіх пацієнтів з MEN-1, хоча секреторно неактивні новоутворення можна виявити лише під час оперативних втручань, особливо у хворих віком від 40 років. У одного і того ж пацієнта можуть співіснувати різні типи нейроендокринних пухлин підшлункової залози, наприклад, клінічно помітна інсулінома може супроводжуватися неактивною онкопатологією. Є високий ризик метастазування цих пухлин, особливо підшлункової залози.

Гастриноми є одним з найбільш часто діагностованих типів нейроендокринних пухлин у осіб з MEN-1, особливо пов’язаних із синдромом Золлінгера — Еллісона, при якому MEN-1 діагностують у 25% усіх пацієнтів. Симптоми синдрому Золлінгера — Еллісона при MEN-1 виявляються на 10 років раніше, ніж у спорадичних випадках. Ці пухлини часто маленькі й знаходяться у дванадцятипалій кишці. Вони схильні до метастазування в локальні лімфатичні вузли, і у близько ¹/₅ усіх хворих розвиваються метастази в печінку. ½ пацієнтів із метастазами у печінку може прожити ≥5 років.

Враховуючи складність та різноманітність проявів нейроендокринних пухлин при MEN-1, регулярний моніторинг та комплексний підхід до лікування є критично важливими. Це включає не тільки моніторинг гормональної активності та зростання новоутворень, але й вживання своєчасних заходів для запобігання та контролю метастазів.

Інсуліноми MEN-1 та інші пухлини підшлункової залози є значною частиною клінічної картини цього захворювання.

Інсуліноми

Інсуліноми в контексті MEN-1, які становлять 8–10% усіх випадків цих пухлин, зазвичай малі та рідко дають віддалені метастази. Часто вони можуть бути множинними, що ускладнює їхнє лікування. Симптоми інсуліноми аналогічні тим, що відмічаються при спорадичних пухлинах, включно з проблемами з регуляцією глюкози, що викликають гіпоглікемічні стани. Ризик рецидиву після хірургічного втручання вищий, досягаючи близько 20%.

Інші пухлини підшлункової залози

Більшість інших пухлин підшлункової залози при MEN-1 є неактивними, тобто не виявляють явних гормональних порушень клінічно. Однак імуногістохімічне дослідження часто може виявляти продукування різних пептидів, що вказує на потенційну гормональну активність. Близько ¹/₃ безсимптомних новоутворень продукують панкреатичний поліпептид. Серед гормонально активних пухлин, які рідко діагностують, можуть бути ті, що секретують глюкагон, вазоактивний інтестинальний пептид, іноді в комбінації з пептидом, схожим на паратиреоїдний гормон, що викликає гіперкальціємію, і дуже рідко — соматоліберин. Новоутворення можуть візуалізуватися за допомогою рецепторної сцинтиграфії, яка допомагає в їх діагностиці та лікуванні.

При цих пухлинах потрібний ретельний моніторинг та індивідуальний підхід до лікування, заснований на їхній гормональній активності та поширеності. Важливо враховувати множинність та різноманітність новоутворень при MEN-1 для оптимального контролю стану та мінімізації ризику ускладнень.

Нейроендокринні новоутворення у контексті MEN-1 проявляються у різних органах, причому клінічна картина та прогноз можуть значно різнитися залежно від їх локалізації.

Нейроендокринні новоутворення тимусу

Ці пухлини частіше діагностують у чоловіків і становлять близько 25% випадків серед пацієнтів з MEN-1. Вони часто є злоякісними з більш ніж 70% випадків, які діагностуються на стадії метастазування. Агресивний перебіг та висока ймовірність поширення роблять їх особливо небезпечними, що потребують інтенсивного моніторингу та агресивного лікування.

Нейроендокринні новоутворення бронхів

Ці пухлини частіше діагностують у жінок та у 20% усіх випадків проявляють ознаки локальної чи віддаленої інвазії. Новоутворення бронхів потребують ретельного обстеження, може бути необхідність комплексного підходу до лікування, включно з хірургічним втручанням, радіотерапією або хімієтерапією залежно від стадії та ступеня тяжкості поширення.

Нейроендокринні новоутворення шлунка

У контексті MEN-1 новоутворення шлунка часто мають доброякісний перебіг, особливо коли вони класифікуються як новоутворення ступеня G1. Ці пухлини зазвичай характеризуються повільним зростанням та низьким ризиком інвазії або метастазування, що робить їх більш керованими з погляду клінічного втручання.

Розуміння специфіки різних типів нейроендокринних новоутворень за MEN-1 має ключове значення для ефективного контролю захворювання. Рання діагностика, регулярне спостереження та індивідуалізоване лікування допомагають знизити ризики та поліпшити прогноз для пацієнтів із цим складним та різноманітним синдромом.

Пухлини гіпофіза та інші ендокринні новоутворення в контексті MEN-1 є значною клінічною проблемою через їхній вплив на загальний стан та гормональний баланс пацієнта.

Пухлини гіпофіза при MEN-1

Пухлини гіпофіза в контексті MEN-1 мають схожий розподіл із типами, що розвиваються при спорадичних випадках, проте часто мають великі розміри. Пролактиноми є найчастішим типом, становлячи >50% усіх гіпофізарних аденом при MEN-1. За ними слідують гормонально неактивні аденоми, соматотропіноми та інші види онкопатології. Хоча лише близько 5% усіх пухлин гіпофіза пов’язані з MEN-1, їхній вплив на здоров’я пацієнтів може бути значним через потенціал великого розміру та активну гормональну секрецію.

Інші пухлини ендокринних залоз

У контексті MEN-1 новоутворення надниркових залоз діагностують відносно часто, але рідко виявляють гормональну активність. Ці пухлини можуть бути аденомами, які виробляють кортизол або альдостерон, і дуже рідко — феохромоцитомами. Також новоутворення щитовидної залози при MEN-1 найчастіше є проявом супутнього зоба, а не результатом загального патогенетичного процесу синдрому.

Ці особливості потребують інтегрованого підходу до діагностики та лікування, зокрема регулярних медичних оглядів та гормонального моніторингу. Раннє виявлення та адекватна терапія можуть значно поліпшити прогноз та якість життя пацієнтів з MEN-1, запобігаючи розвитку ускладнень та забезпечуючи більш ефективний контроль стану здоров’я.

Діагностика

Діагностика та контроль MEN-1 значно залежать від наявності сімейного анамнезу та стадії захворювання при виявленні.

У сім’ях, де відома схильність до MEN-1, захворювання зазвичай діагностується на ранніх стадіях — від 2-ї до 4-ї декади життя, інколи ж гіперпаратиреоз виявляють навіть у дітей віком молодше 10 років. Для підтвердження MEN-1 у таких сімей зазвичай достатньо діагностувати наявність 1 характерної пухлини, такої як пухлина ПЩЗ, гіпофіза або підшлункової залози.

У пацієнтів без відомого сімейного анамнезу для підтвердження MEN-1 необхідно виявити залученість 2 або 3 ключових органів ендокринної системи: ПЩЗ, підшлункової залози та гіпофіза.

Локалізація та гормональна активність новоутворень визначають методи допоміжних досліджень. Генетичне тестування на мутації гена MEN1 є ключовим елементом діагностики, але може бути складним через відсутність типових місць для мутацій і необхідності дослідження всього гена. Проте гермінальні мутації вдається виявити у близько 80% усіх хворих.

Ці аспекти наголошують на важливості комплексного підходу до діагностики та контролю MEN-1, особливо з урахуванням потенційно серйозних наслідків захворювання. Регулярний моніторинг та генетичне консультування рекомендуються для членів сімей з високим ризиком MEN-1, щоб своєчасно виявляти та ефективно контролювати цей стан.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика при MEN-1 має вирішальне значення, оскільки пухлини, пов’язані з цим станом, можуть мати різну локалізацію та виявляти різноманітну гормональну активність. Важливо правильно ідентифікувати та відрізняти ці стани від інших схожих ендокринних та неендокринних захворювань.

1. Гіперпаратиреоз

Диференційна діагностика гіперпаратиреозу включає розрізнення між спорадичною та спадковою формами захворювання. Спорадична форма частіше проявляється у пізнішому віці й її переважно діагностують у жінок. Вона також може співіснувати з інциденталомою гіпофіза. Спадкові форми, такі як ті, що пов’язані з MEN-1, необхідно диференціювати від доброякісної гіпокальціуричної гіперкальціємії та синдрому гіперпаратиреозу — щелепного фіброзу, при якому гіперпаратиреоз супроводжується пухлиною верхньої або нижньої щелепи.

2. Синдром Іценка — Кушинга

При MEN-1 диференціювати синдром Іценка — Кушинга особливо складно, коли він спричинений адренокортикотропіномами з ектопічною секрецією адренокортикотропного гормону (АКТГ). Ектопована секреція АКТГ може спричинити розвиток дрібних нейроендокринних пухлин, які складно виявити за допомогою візуалізаційних досліджень. Рідше діагностують гормонально активні аденоми чи адренокортикальні карциноми.

3. Синдром фон Хіппеля — Ліндау

При діагностиці новоутворень підшлункової залози в контексті сімейної форми захворювання важливо відрізнити їх від пухлин, пов’язаних із синдромом фон Хіппеля — Ліндау. Це спадкове захворювання також може проявлятися розвитком пухлин у підшлунковій залозі, але має інше генетичне тло та асоційоване з іншими типами новоутворень.

Отже, диференційна діагностика при MEN-1 потребує комплексного підходу, який включає гормональні дослідження, генетичне тестування та візуалізаційні методи. Це дозволяє не тільки правильно діагностувати, а й своєчасно розпочати адекватне лікування з огляду на потенціал для серйозних ускладнень.

Лікування

Тактика лікування при MEN-1 для різних видів пухлин потребує індивідуального підходу, що враховує специфіку захворювання та пов’язані з ним ризики.

1. Первинний гіперпаратиреоз

Первинний гіперпаратиреоз при MEN-1 є особливим викликом через багатовогнищевий характер захворювання та високий ризик рецидивів, які можуть розвинутися у близько 50% усіх випадків. З цієї причини хірургічне втручання проводиться з особливою обережністю.

Вибір хірургічної тактики: при MEN-1 часто вдаються до субтотальної паратиреоїдектомії, при якій видаляється частина залози. У поодиноких випадках, коли потрібно більш радикальне втручання, виконується тотальна паратиреоїдектомія з трансплантацією частини ПЩЗ у м’язи передпліччя для збереження її функції.

Видалення тимусу: під час операції на ПЩЗ рекомендується також видалення тимусу, оскільки в ньому може розвиватися нейроендокринне новоутворення (карциноїд).

Особливі умови: якщо гіперпаратиреоз співіснує з гастриномою та фармакологічне лікування гастриноми ефективно контролює симптоми виразкової хвороби, операція з видалення ПЩЗ може бути не показана.

У випадках, коли захворювання має безсимптомний перебіг, оперативне втручання може бути відкладене, особливо якщо це не призводить до ускладнень або значного зниження якості життя пацієнта. Рішення про хірургічне лікування має ухвалюватися на підставі ретельного аналізу всіх ризиків та потенційної користі для пацієнта з урахуванням поточного стану здоров’я та динаміки розвитку захворювання.

2. Гастриноми при MEN-1

У разі гастрином, пов’язаних з MEN-1, хірургічне лікування часто виявляється неефективним через мультифокальний характер та часте метастазування цих новоутворень. Основний метод терапії у такому разі полягає у застосуванні інгібіторів протонної помпи у високих дозах. Ці препарати, хоч і зумовлюють розвиток нейроендокринних новоутворень шлунка I типу через ахлоргідрію, не підвищують ступінь тяжкості спонтанних новоутворень II типу, які також діагностують при MEN-1. В якості альтернативи може бути застосовано лікування аналогами соматостатину, що допомагають контролювати симптоми та уповільнювати ріст пухлин.

3. Множинні пухлини підшлункової залози

Підходи до хірургічного лікування багатьох пухлин підшлункової залози при MEN-1 варіюють. Якщо пухлини не секретують біологічно активних пептидів, ухвалення рішення про хірургічне втручання може бути складним. Деякі експерти вважають, що необхідність резекції усіх виявлених новоутворень недостатньо обґрунтована через ризик розвитку нових пухлинних вогнищ. Зазвичай рекомендується хірургічне втручання, якщо діаметр пухлин становить >2,5–3 см, оскільки за таких розмірів значно зростає ризик злоякісного переродження.

Ці підходи наголошують на важливості індивідуалізованої стратегії в контролі MEN-1, що враховує як клінічну картину, так і потенційні ризики та користь від різних видів лікування.

Прогноз

Прогноз та тактика терапії для пацієнтів з MEN-1 значно залежать від типу пухлини, її гормональної активності та ступеня злоякісності. Особливо це стосується високодиференційованих нейроендокринних новоутворень.

Близько ¹/₃ хворих з MEN-1 помирають через ускладнення, пов’язані з високодиференційованим нейроендокринним новоутворенням ступеня G2. З цих ²/₃ випадків пов’язані з новоутвореннями підшлункової залози, тоді як ¹/₃ епізодів посідають новоутворення, які локалізовані в інших місцях. Ці дані наголошують на необхідності ретельного моніторингу та ранньої діагностики для мінімізації ризиків та поліпшення результатів лікування.

Прогноз при таких станах, як гіперпаратиреоз, акромегалія та хвороба Іценко — Кушинга, що розвиваються на тлі MEN-1, багато в чому схожий на прогноз при спорадичних випадках цих захворювань. Однак важливо відзначити, що у осіб з MEN-1 існує підвищений ризик розвитку множинних ендокринних пухлин, особливо аденом ПЩЗ. Це ускладнює лікування та контроль захворювання, а також потребує інтегрованого підходу до діагностики та терапії.

Зважаючи на складність MEN-1 та різноманітність проявів, лікування має бути спрямоване на адресацію конкретних ендокринних порушень та новоутворень. Рання діагностика та індивідуально адаптоване лікування можуть значно підвищити якість життя пацієнтів та їхній прогноз. Важливо проводити регулярні обстеження для раннього виявлення нових або прогресуючих новоутворень, що дозволяє своєчасно коригувати лікувальні стратегії.

Отже, мультимодальний підхід, включно з хірургічним втручанням, фармакотерапією та регулярним моніторингом, є ключем до ефективного контролю MEN-1.