Синдром Лі —  Фраумені (СЛФ) (Li — Fraumeni syndrome — LFS) є спадковим аутосомно-домінантним захворюванням з порушенням гена білка-супресора пухлини P53 (TP53), що знаходиться на хромосомі 17p13.

Розрізняють такі типи СЛФ:

• LFS1 — пов’язаний з мутаціями в TP53, гені-супресорі пухлин;
• LFS2 — пов’язаний з мутаціями в CHEK2 (checkpoint kinase two — кіназа другої контрольної точки), а також гені-супресорі пухлини;
• LFS-L — без виявлених мутацій в P53.

СЛФ — рідкісний синдром, оскільки в медичній літературі описано понад 500 сімей із цією патологією. У дітей з діагнозом адренокортикальної карциноми найчастіше виявляють мутації P53. При СЛФ у пацієнта розвиваються пухлини головного мозку (ГМ), остеосаркоми, рабдоміосаркоми. Хворі з множинними первинними пухлинами мають високу частоту мутацій P53 (Aedma S.K. et al., 2023).

Довічний ризик розвитку новоутворень у осіб з СЛФ становить ≥70% для чоловіків та ≥90% для жінок (Schneider K. et al., 2019).

Причини СЛФ

Існує 3 гени, які пов’язані з розвитком СЛФ: TР53 17p13, 1q23 і 2 гени кінази контрольної точки в локусі CHEK2 в 22q12.1. У цих 3 генах найпоширеніші мутації TP53.

P53 має безліч механізмів протиракової функції. P53 бере участь в апоптозі, підтримці геномної стабільності та інгібуванні ангіогенезу. При пошкодженні ДНК ген бере участь в активації білків та репарації ДНК.

При мутаціях TP53 1 мутантний аллель зазвичай успадковується особами із СЛФ; інший аллель відсутній або соматично мутований, що призводить до втрати функціонального P53 білка. Найчастіше діагностують міссенс-мутації (точкові мутації, унаслідок яких змінений кодон починає кодувати іншу амінокислоту) (Levine A.J. et al., 2011).

Не всі хворі на СЛФ мають мутації TP53. Це може бути пов’язано зі зміною промотора гена, що спричиняє дефектну експресію білка, а також із новими мутаціями, які ще не описані (Aedma S.K. et al., 2023).

Симптоми СЛФ

До фізикальних даних, на які слід звернути увагу при конкретних видах раку у хворих на СЛФ, належать:

• неврологічні прояви, такі як судоми, блювання, головний біль та порушення ходи, пов’язані з новоутворенням ГМ;
• ущільнення у грудях при раку молочної залози (РМЗ);
• утворення м’яких тканин або кісткові утворення при саркомі м’яких тканин (СМТ) або саркомі кістки;
• панцитопенія, стомлюваність, гарячка, зменшення маси тіла та зниження апетиту, збільшення лімфатичних вузлів, кровоточивість ясен та інфекції при гострому лейкозі;
• вірилізація, включно з оволосінням статевих органів у осіб препубертатного віку, збільшення розміру статевого члена, кліторомегалія, низький голос при карциномі кори надниркових залоз.

У хворих з СЛФ існує схильність до тривоги, депресії та дистресу.

Діагностика СЛФ

Пацієнти мають бути поінформовані про всі симптоми онкопатології. Їм слід порадити звертатися за консультацією щоразу, коли у них з’являються якісь незвичайні ознаки або симптоми, пов’язані з новоутвореннями.

При СЛФ часто діагностують такі види раку:

• адренокортикальна карцинома — АКК (розвивається у 6–13% усіх хворих на СЛФ, при цьому більшість випадків діагностують у осіб віком молодше 5 років. АКК також діагностують у пацієнтів віком молодше 40 років. Південно-бразильський варіант TP53 (Arg337His) пов’язаний з підвищеним ризиком АКК, особливо у дітей. Згідно з результатами дослідження, у хворих з Arg337His на частку АКК припадає 55% усіх випадків новоутворень у дітей та 23% — у дорослих);
• РМЗ становить 27–31% усієї захворюваності. Сукупна захворюваність на РМЗ у жінок до 70-річного віку становить 54%. Медіана віку РМЗ, пов’язаного із СЛФ, становить 33 роки, при цьому практично всі випадки РМЗ у жінок із СЛФ діагностують до розвитку менопаузи;
• пухлини центральної нервової системи (ЦНС) становлять 9–14% усіх випадків раку СЛФ. Згідно з результатами дослідження сукупна захворюваність на рак ГМ до віку 70 років становить 6% для жінок та 19% для чоловіків. Середній вік розвитку пухлин ГМ — 16 років. Найбільш поширені типи пухлин ЦНС у хворих на СЛФ — гліобластоми та астроцитоми. З СЛФ також асоційовані інші типи пухлин ЦНС, включно з епендимомами, карциномами судинного сплетення та супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини;
• остеосаркоми становлять 3–16% усіх випадків раку СЛФ, діагностуються у осіб віком молодше 30 років (середній вік — 14 років), хоча можливий пізніший діагноз (у осіб віком молодше 55 років). Згідно з результатами дослідження, сукупна захворюваність на рак кісток до віку 70 років становить 5% для жінок та 11% для чоловіків;
• СМТ (рабдоміосаркоми та інші СМТ) — становлять 17–27% від усіх зареєстрованих випадків діагностованого новоутворення у хворих на СЛФ. Сукупна захворюваність на СМТ становить 15% у жінок і 22% у чоловіків. Рабдоміосаркоми часто діагностують у осіб віком молодше 5 років і є неальвеолярними пухлинами з дифузною анаплазією.

При СЛФ існує ризик розвитку додаткових видів раку, зокрема таких, як:

• лейкемія та лімфома (первинні та вторинні лейкози, особливо гострий лімфоцитарний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) та мієлодиспластичний синдром (МДС), становлять близько 2–4% усіх випадків онкопатології СЛФ. На лімфоми Ходжкіна і неходжкінські лімфоми припадає близько 2% усіх випадків новоутворень у хворих із СЛФ);
• рак шлунково-кишкового тракту (колоректальний рак становить близько 3% випадків раку, діагностованого у хворих з СЛФ. У 8,6% усіх пацієнтів з СЛФ діагностований колоректальний рак або поліп з дисплазією високого ступеня злоякісності; у 3,2% з них онкопатологія діагностована у осіб віком молодше 25 років і 4,3% — молодше 35 років. Також можливий розвиток раку шлунка);
• новоутворення голови та шиї; нирок, гортані, легень, шкіри (меланома), яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози та яєчок; щитовидної залози (Schneider K. et al., 2019).

Спочатку лікар встановлює діагноз СЛФ, враховуючи клінічні критерії, що ґрунтуються на ознаках та симптомах, які виявляються у хворого та його сім’ї. Завдяки розширеному генетичному тестуванню пацієнту можна повідомити, чи він і його родина є носіями копії пухлинної мутації TP53, перш ніж у них з’являться будь-які ознаки захворювання.

За допомогою генетичного тестування можна виявити 70–75% усіх випадків СЛФ. Важливо провести генетичне консультування, щоб розглянути питання про генетичне тестування, і якщо буде встановлено, що хворий є носієм копії мутації TP53, він має бути поінформований про спостереження та постійний скринінг на типи пухлин при СЛФ.

Діагностичні критерії для генетичного тестування на мутацію TP53

Діагностика класичного СЛФ:

• у пацієнта діагностували саркому у віці молодше 45 років;
• родич першого ступеня спорідненості з будь-яким діагностованим новоутворенням у віці молодше 45 років;
• діагностоване новоутворення у віці молодше 45 років або саркома у родичів першого або другого ступеня спорідненості.

Діагностичні критерії Шомпрету:

• новоутворення, що належать до СЛФ у осіб віком молодше 46 років: пременопаузальний РМЗ, СМТ, остеосаркома, новоутворення кори надниркових залоз, новоутворення ГМ, лейкемія, рак легень;
• один родич першого або другого ступеня спорідненості з пухлиною СЛФ віком до 56 років або множинними новоутвореннями, за винятком РМЗ, якщо у пробанда (першого ураженого члена сім’ї, який звертається по медичну допомогу щодо генетичного розладу) діагностується РМЗ;
• особа з множинними новоутвореннями, за винятком випадків, коли 2 з них належать до спектру пухлин СЛФ, причому перше новоутворення діагностують у осіб віком молодше 46 років;
• хворий з АКК або пухлиною судинного сплетення незалежно від сімейного анамнезу.

До критеріїв Шомпрета також належать новоутворення ГМ, рак кори надниркових залоз, РМЗ у пробанда, а також нижчий віковий поріг <31 року.

Лі — Фраумені-подібний синдром (Li — Fraumeni-like syndrome — LFL) — термін для позначення сімей, які не відповідають встановленим класичним критеріям.

Діагностичні критерії LFL-1:

• пацієнт із новоутворенням ГМ, новоутворенням надниркових залоз, саркомою, РМЗ віком молодше 45 років;
• рак СЛФ у родича першого або другого ступеня спорідненості;
• родич з діагностованим раком у віці молодше 60 років.

Діагностичні критерії LFL-2:

• у двох родичів діагностовано СЛФ у будь-якому віці;
• особи з класичними критеріями СЛФ або за Шомпретом, або мають інші комбінації новоутворення та сімейного анамнезу, які наражають їх на ризик СЛФ або LFL, але у яких немає відомих мутацій у сім’ї. Негативні результати тесту не виключають наявності СЛФ;
• жінки з раннім початком РМЗ (у віці до 31 року) і без визначеної мутації гена РМЗ 1 (BRCA1) або 2 (BRCA2). Негативний результат не виключає наявності СЛФ;
• хворі із сімейним анамнезом мутації TP53. Негативний генетичний тест виключає СЛФ. Тих, хто вирішив не проходити тестування, слід вести як носіїв мутації TP53, якщо вони віком молодше 50 років (Aedma S.K. et al., 2023).

Особи з АКК, карциномою судинного сплетення в будь-якому віці, рабдоміосаркомою віком молодше 3 років, остеосаркомою віком молодше 10 років, дитячою саркомою (за винятком саркоми Юїнга) незалежно від віку або сімейного анамнезу, мають пройти генетичне тестування.

Рекомендоване пренатальне тестування у вагітних із групи ризику у ситуаціях, коли виявлено специфічну мутацію TP53.

Спостереження хворого раком

Спостереження щодо новоутворення необхідне для осіб, які перебувають у групі ризику на підставі історії злоякісних новоутворень СЛФ, хворих з відомою мутацією пухлини TP53 або осіб з підвищеним ризиком у сім’ї з СЛФ, але без ідентифікованої мутації, або тих, хто не пройшов тестування на мутацію.

Рекомендовані:

• повне щорічне медичне обстеження;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) всього тіла щорічно;
• ультразвукова діагностика (УЗД) черевної порожнини та тазу кожні 3–4 міс у дітей та щорічно у дорослих;
• біохімічні маркери функції надниркових залоз (кортизол, альдостерон, дегідроепіандростерон-сульфат (ДГЕА-с, DHEA-SO4);
• аналізи крові кожні 4 міс (загальний аналіз крові, лактатдегідрогеназа та швидкість осідання еритроцитів);
• моніторинг РМЗ — самообстеження молочних залоз щомісяця, клінічне обстеження молочних залоз 2 рази на рік у лікаря та щорічне обстеження молочних залоз, починаючи з віку 20–25 років (переважно МРТ молочної залози через радіаційний вплив при мамографії);
• колоноскопія кожні 2–5 років, починаючи з 25–30 років.

Лікування СЛФ

Сьогодні не лікують мутації в гені P53.

Рекомендовано уникати променевої терапії у хворих на СЛФ, оскільки люди наражаються на підвищений ризик розвитку вторинного раку, викликаного радіацією. Аналогічно слід уникати впливу комп’ютерної томографії (КТ) чи рентгенівських променів.

При пухлинах молочної залози краще виконувати повну мастектомію, а не лампектомію з променевою терапією, через ризик розвитку повторного новоутворення молочної залози або радіаційно-індукованих новоутворень. Лікарі мають обговорити необхідність мастектомії, що знижує ризик; її слід розглядати в кожному конкретному випадку залежно від ступеня ризику раку та варіантів реконструктивних операцій.