Визначення

Синдром Курраріно — це рідкісна вроджена спадкова патологія, яка характеризується класичною тріадою аномалій розвитку:

передні дефекти крижів (серпоподібна або «шаблевидна» деформація, або часткова / повна агенезія крижів нижче рівня S2);
аноректальна мальформація, що клінічно проявляється хронічним запором;
пресакральне утворення, представлене переднім менінгоцеле, тератомою, кишковою (ентеральною) кістою або їх комбінацією.

Пресакральні тератоми в більшості випадків є доброякісними, проте описані випадки їхньої злоякісної трансформації, у тому числі в дитячому віці. При цьому ризик малігнізації відрізняється залежно від типу новоутворення, проте рекомендовано профілактичне хірургічне видалення пухлини навіть у безсимптомних пацієнтів.

Перший опис синдрому Курраріно був опублікований Роджером Л.Дж. Кеннеді (Roger L.J. Kennedy) в 1926 р. Однак виділення характерної тріади вад розвитку як самостійної нозологічної одиниці належить Гвідо Курраріно (Guido Currarino) та його колегам, які в 1981 р. ввели термін «синдром Курраріно». Пізніше В.Д. Єйтс (V.D. Yates) та співавт. встановили аутосомно-домінантний тип успадкування цього захворювання.

Враховуючи класичну тріаду захворювання, С. Кретолле (C. Crétolle) та співавт. у 2008 р. запропонували розглядати дефекти нервової трубки як 4-й важливий компонент синдрому Курраріно. До них належать синдром фіксованого спинного мозку, потовщена filum terminale, спінальна ліпома, а також нейроентеральні кісти.

Додатково у пацієнтів можуть діагностувати аномалії мюллерових проток (у близько 15% випадків), зокрема дворогу матку, перегородку піхви, агенезію або гіпоплазію матки та піхви. До урогенітальних порушень належать підковоподібна або подвоєна нирка, міхурово-сечовідний рефлюкс, нейрогенний сечовий міхур, рецидивні інфекції сечовивідних шляхів, нетримання сечі та гідронефроз.

У низці випадків зазначається затримка розвитку, що може вказувати на цитогенетичні порушення, які зачіпають локус 7q36.3. Синдром Курраріно характеризується варіабельною експресивністю: клінічна картина може варіювати від повної тріади до окремих компонентів, а також включати безсимптомне носійство мутацій (Dworschak G.C. et al., 2021).

Оцінка істинної поширеності синдрому Курраріно ускладнена через варіабельність клінічних проявів та відсутність діагностики. За даними бази рідкісних захворювань «Orphanet», поширеність синдрому Курраріно становить 1–9:100 000 населення, проте ці дані залишаються обмежено підтвердженими.

Дані про ґендерний розподіл суперечливі. У низці досліджень не виявлено відмінностей між чоловіками та жінками, тоді як в інших відмічено переважання у жінок. Передбачається, що це може бути пов’язано з більш частим виявленням захворювання у жінок внаслідок наявності гінекологічних та урологічних симптомів, а не з особливостями успадкування (Dworschak G.C. et al., 2021).

Класифікація синдрому Курраріно

Виділяють три форми синдрому Курраріно:

повна форма — характеризується наявністю класичної тріади: гемісакрум, аноректальна мальформація та пресакральне утворення;
неповна (легка) форма — гемісакрум разом з однією з двох аномалій (аноректальна мальформація або пресакральне утворення);
мінімальна форма — проявляється лише гемісакрумом (Kumar B. et al., 2016).

Причини синдрому Курраріно

Синдром Курраріно розвивається внаслідок порушення відокремлення каудальної клітинної маси від дорсовентральної ендодерми задньої кишки на ранніх етапах ембріогенезу. Вторинне порушення процесів нейруляції та формування клоаки призводять до розвитку прихованих дизрафічних аномалій та аноректальних мальформацій.

Порушення формування мезенхіми, що оточує хорду та спинний мозок, зумовлює розвиток спектру крижових аномалій. Дефекти твердої мозкової оболонки можуть призводити до формування переднього крижового менінгоцеле. Пресакральні утворення при синдромі Курраріно представлені переднім менінгоцеле, тератомами або ентерогенними кістами (Kumar B. et al., 2016).

Генетичною основою захворювання в більшості сімейних випадків є мутації гена MNX1, локалізованого в ділянці 7q36.3, який кодує транскрипційний фактор, що бере участь у розвитку моторних нейронів та підшлункової залози. Ці мутації також діагностують у близько ¹/₃ пацієнтів із спорадичними формами синдрому Курраріно (Dworschak G.C. et al., 2021).

Патогенез синдрому Курраріно

Клінічні прояви синдрому Курраріно є єдиним синдромальним комплексом, зумовленим порушенням загального ембріонального розвитку.

У нормі на ранніх етапах ембріогенезу (стадія Карнегі 12, 29–31-й день розвитку) із плюрипотентних клітин епібласту формуються нервова трубка, хорда, соміти та задня кишка. Передбачається, що первинний дефект у відділі хорди може порушувати міграцію клітин з примітивного вузла. Це, своєю чергою, призводить або до дефекту формування каудальної частини хорди, або її розщеплення з утворенням патологічного сполучення (фістули) між кишковою трубкою і нервовими структурами. Крім того, порушення міграції клітин епібласту може зумовлювати збереження їх залишків у ділянці примітивної смужки, що розглядається як можливий механізм формування пресакральних тератом.

Експериментальні дані частково підтверджують ці гіпотези. Так, експресію гена MNX1 виявлено в каудальних відділах ембріонів африканської шпорцевої жаби Xenopus laevis. Проте дослідження на людських ембріонах дали менш однозначні результати. Експресія гена MNX1 визначається переважно в передніх рогах спинного мозку і розвивальних рухових нейронах, що підтверджує його роль як маркера і регулятора диференціювання моторних нейронів. Незважаючи на це, у пацієнтів із синдромом Курраріно клінічно значущої дисфункції моторних нейронів, як правило, не виявляють.

Також показано участь гена MNX1 у розвитку передньої кишки (глотка, стравохід, шлунок) та підшлункової залози. В експериментальних моделях на мишах порушення його експресії призводить до серйозних дефектів панкреатогенезу, включно з агенезією дорсальної частини підшлункової залози. Однак аналогічні зміни у пацієнтів із синдромом Курраріно не описані, що вказує на міжвидові відмінності у функціях гена.

Додатково встановлено, що MNX1 бере участь у регуляції диференціювання гемопоетичних клітин. Підвищена експресія цього гена виявлена при низці онкологічних захворювань, зокрема гострого лейкозу, колоректального та гепатоцелюлярного раку, що дозволяє припустити його можливу роль у пухлинних процесах.

Незважаючи на значний обсяг накопичених даних, чіткої кореляції між генотипом і фенотипом при синдромі Курраріно дотепер не встановлено. Також залишаються неідентифікованими генетичні фактори, що визначають клінічну різноманітність захворювання.

Загалом результати експериментальних та клінічних досліджень свідчать про суттєві відмінності між моделями на тваринах та розвитком людини, особливо щодо тимчасових та просторових характеристик експресії MNX1. Це обмежує можливість прямої екстраполяції експериментальних даних і наголошує на необхідності подальших досліджень патогенезу синдрому Курраріно (Dworschak G.C. et al., 2021).

Симптоми синдрому Курраріно

Класична тріада вад розвитку при синдромі Курраріно нерідко представлена неповністю, у тому числі у членів однієї сім’ї. Навіть у пацієнтів із гетерозиготними патогенними мутаціями гена MNX1 можуть діагностувати лише 1 або 2 компоненти тріади. При цьому хронічний запор із раннього дитинства часто є єдиним клінічним проявом захворювання (Kumar B. et al., 2016).

У новонароджених можливі прогресуюче здуття живота, блювання жовчю та відсутність відходження меконію від народження (Kumar B. et al., 2016).

Крім основних ознак, у більшості пацієнтів діагностують супутні вроджені аномалії сечостатевої системи, зокрема гідронефроз, підковоподібну нирку, єдину нирку, міхурово-сечовідний рефлюкс, а також вади розвитку мюллерових структур (дворогу матку, перегородку піхви). Так, в одному з досліджень вроджені аномалії діагностовано у 84,5% пацієнтів із синдромом Курраріно, включно як у носіїв мутації MNX1, так і пацієнтів без генетичної верифікації.

Близько 80% випадків синдрому Курраріно діагностують у віці молодше 16 років (Kumar B. et al., 2016). Однак внаслідок широкої фенотипічної варіабельності трапляються випадки пізньої діагностики у дорослому віці (Verma A. et al., 2023).

Важливо відзначити, що діагноз може бути встановлений на підставі клінічної картини навіть за відсутності виявленої мутації MNX1. Тим не менш молекулярно-генетичне підтвердження має особливу цінність при атипових формах захворювання.

Серед носіїв мутації значна частина пацієнтів тривалий час розцінюються як безсимптомні. У низці випадків єдиним проявом може бути хронічний запор. В інших пацієнтів фіксують ізольовані прояви, такі як хронічна кишкова псевдообструкція або аномалії мюллерових проток, які також входять до спектру синдрому Курраріно (Dworschak G.C. et al., 2021).

Діагностика синдрому Курраріно

Ключову роль у діагностиці та динамічному спостереженні при синдромі Курраріно відіграють методи візуалізації, зокрема ультразвукове дослідження (УЗД), комп’ютерна томографія (КТ) і особливо магнітно-резонансна томографія (МРТ), за допомогою якої можна забезпечити найкращу візуалізацію м’якотканних структур (Akay S. et al., 2015).

У зв’язку з цим рекомендується поетапний діагностичний підхід: первинно — УЗД хребта та органів малого таза, далі — рентгенографія крижів та за необхідності — МРТ для уточнення діагнозу.

На УЗД можна діагностувати:

виражене газове розширення петель товстої кишки, переважно у правій та лівій здухвинних ділянках (Verma A. et al., 2023);
кістозне новоутворення, що супроводжується повною обтурацією просвіту кишечника на його рівні (Kumar B. et al., 2016).

На рентгенографії попереково-крижового відділу хребта можна діагностувати гемісакральну деформацію, відому як симптом «сакрального ятагана» (scimitar sign) (Kumar B. et al., 2016).

Згідно з результатами дослідження, за даними МРТ органів малого таза можливо візуалізувати велике неоднорідне новоутворення, розташоване спереду від верхніх відділів поперекового відділу хребта. Утворення не накопичує контрастної речовини і не демонструє обмежень дифузії на дифузійно-зважених зображеннях, що за своїми характеристиками відповідає передньому менінгоцеле.

На неконтрастній КТ попереково-крижової ділянки можна виявити велике дольчасте кістозне новоутворення з потовщеною стінкою. Утворення може локалізуватися в порожнині таза вздовж крижово-копчикового відділу хребта, з пролабуванням на рівні S2–S3. У таких випадках відзначаються компресія та зміщення прилеглих петель кишечника та м’якотканинних структур, що найбільше відповідає передньому менінголеце.

При сигмоскопії можуть візуалізуватися стеноз та звуження анального каналу (Verma A. et al., 2023).

Істотне значення має обстеження родичів пацієнтів. Рекомендується обстеження батьків з метою виявлення носійства мутації, а також їх клініко-інструментальне обстеження. Це дозволяє більш точно оцінити пенетрантність та поширеність захворювання, а також відрізнити безсимптомних носіїв від здорових осіб (Dworschak G.C. et al., 2021).

Лікування синдрому Курраріно

При синдромі Курраріно рекомендовано оперативне втручання, наприклад, при передньому менінгоцеле. В основі оперативного втручання — оголення крижів, ламінектомія, відсікання стінки менінгоцеле від дурального мішка з подальшою марсупіалізацією кісти. На завершення операції — герметичне ушивання дурального мішка, пошарове ушивання м’яких тканин та шкіри.

Наступний етап ведення пацієнта з переднім менінгоцеле — сигмоїдоскопія з формуванням розвантажувальної петльової колостоми в лівій здухвинній ділянці.

У разі звуження анального отвору рекомендовано бужування анального каналу дилататором Хегара. Унаслідок систематичного бужування цільовий діаметр анального каналу може бути досягнутий протягом 6 тиж (Verma A. et al., 2023).

Профілактика синдрому Курраріно

Синдром Курраріно успадковується за аутосомно-домінантним типом з варіабельною експресивністю, у зв’язку з чим немає специфічної первинної профілактики захворювання. Однак можливі заходи вторинної профілактики та раннього виявлення у групи ризику:

генетичне консультування. Сім’ям з підтвердженим діагнозом синдрому Курраріно або з історією хвороби вроджених аномалій крижів та аноректальних вад рекомендується проведення генетичного тестування на мутації в гені MNX1. Прогнозування ризику для майбутніх дітей можливе за ідентифікації носіїв мутації;
пренатальне спостереження. У плодів із груп високого ризику доцільно проведення пренатального УЗД крижово-копчикової ділянки та малого таза. За підозри на пресакральне новоутворення може бути виконана МРТ плода;
рання клінічна діагностика. У новонароджених з аноректальними аномаліями, хронічним запором від народження або підозрою на крижові дефекти слід провести рентгенографію крижів, УЗД малого таза та за необхідності МРТ. Рання діагностика сприяє своєчасному плануванню хірургічного втручання, що покращує функціональні результати та знижує ризик ускладнень.

Прогноз синдрому Курраріно

Прогноз при синдромі Курраріно залежить від форми захворювання, тяжкості аноректальної мальформації та наявності супутніх аномалій.

При своєчасній та адекватній хірургічній корекції повної форми синдрому Курраріно, що включає задню сагітальну аноректопластику та резекцію пресакрального утворення, прогноз відносно сприятливий: більшість пацієнтів досягають нормальної кишкової континенції та зберігають неврологічну функцію.

Неповні та мінімальні форми характеризуються більш легким клінічним перебігом та кращою функціональною перспективою, хоча при супутніх аномаліях сечостатевої системи або хребта може зберігатися ризик ускладнень.

Загалом при своєчасному комплексному лікуванні більшість пацієнтів із синдромом Курраріно досягають задовільної якості життя та функціональної автономії.