Синдром Крузона
Содержание
Синдром Крузона — це рідкісне генетичне захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування, викликане мутаціями генів рецепторів фактора росту фібробластів (FGFR2 та FGFR3), що знаходяться на 10-й хромосомі. Патологія характеризується краніосиностозом (передчасним зрощенням швів черепа), що призводить до деформацій черепно-лицевих кісток.
Уперше синдром описано у 1912 р. французьким лікарем Октавом Крузоном (Octave Crouzon), який запровадив термін «краніофаціальний дизостоз» для визначення цього стану. Він охарактеризував тріаду деформацій черепа, аномалій обличчя та проптозу. Цю тріаду потім було перейменовано на «синдром Крузона». Синдром Крузона є найлегшою формою багатьох синдромів краніосиностозу (Conrady D.C. et al., 2023).
При синдромі Крузона уражуються лобно-сфеноїдальні та вінцеві шви, що призводить до брахіцефалії, гіпоплазії середньої частини обличчя та ширшої передньої основи черепа. Через компенсаторний ріст незалучених швів черепа — більш виражені лобові горби.
Поширені аномалії при синдромі Крузона:
- гідроцефалія;
- ніс у формі дзьоба папуги (дзьобоподібний ніс);
- гіпоплазія верхньої щелепи;
- високе склепінчасте піднебіння;
- гіпоплазія орбіти поєднано з регресивними орбітальними краями з відносним екзофтальмом;
- зниження гостроти зору;
- косоокість;
- ністагм;
- глаукома;
- аномалії розміру рогівки (мегало-/мікрокорнеа), кератоконус, аніридія, коректопія;
- гіпертелоризм внаслідок розширеної основи черепа.
Частота захворювання становить 1,6:100 000 населення, що дорівнює 4,5% усіх пацієнтів із краніосиностозом (Bhattacharjee K. et al., 2022).
Причини синдрому Крузона
Синдром Крузона успадковується за аутосомно-домінантним типом і виникає внаслідок мутацій у рецепторах фактора росту фібробластів (FGFR2 та FGFR3) на 10-й хромосомі. Ця генетична вада призводить до порушення нормального формування черепа та лицевих кісток. У 50% усіх випадків ця мутація розвивається спонтанно (de novo).
Молекулярні деформації при цій патології діагностують у гені FGFR2 та у поодиноких випадках у гені FGFR31-6. Згідно з результатами дослідження, також виявлено мутації в генах FGFR1, MSX2, TWIST1, EFnB1, NELL1, GLI3 та TCF127-9.
Ці мутації призводять до передчасного синостозу деяких швів краніофаціального комплексу. Зрощення сагіттального та коронарного швів починається у 1-й рік життя, що спричиняє уповільнення росту уражених швів та компенсаторний розвиток інших швів (Kyprianou C. et al., 2018).
Патофізіологія синдрому Крузона
FGFR2 та FGFR3 — 2 з 4 трансмембранних білкових рецепторів, відповідальних за диференціацію остеобластів під час ембріонального розвитку. Міссенс-мутації в цих 2 рецепторах викликають передачу сигналів для підвищення функції та подальшого прискорення диференціації остеобластів. Цей процес призводить до передчасного зрощення швів. Залежно від задіяних швів можуть розвиватися різні аномальні моделі росту черепа (Conrady D.C. et al., 2023).
Симптоми та прояви синдрому Крузона
Припустити наявність синдрому Крузона можна вже при народженні дитини завдяки характерним черепно-лицевим деформаціям, особливо якщо в сімейному анамнезі відомі випадки цього захворювання.
Для діагностики патології лікарю необхідно зібрати сімейний анамнез, провести фізикальне обстеження пацієнта. Для встановлення діагнозу зазвичай немає потреби в додаткових дослідженнях.
Існує кілька характерних рис осіб з синдромом Крузона, які можна виявити при фізичному огляді, такі як:
- брахіцефалія;
- орбітальний гіпертелоризм;
- проптоз;
- сплощений лоб (плагіоцефалія);
- дзьобоподібний ніс;
- недорозвинена верхня щелепа (гіпоплазія верхньої щелепи / середньої частини обличчя).
У осіб із синдромом Крузона також можна діагностувати:
- розщілину губи та/або піднебіння;
- втрату слуху;
- порушення росту зубів;
- косоокість (Conrady D.C. et al., 2023).
Краніофаціальні характеристики
Ключова особливість патології — це ранній синостоз (зрощення) черепно-лицевих швів, що призводить до його деформації. Це може виявлятися у формі брахіцефалії (короткого та широкого черепа), скафоцефалії (витягнутої та вузької форми черепа) або оксицефалії (конічної форми черепа) з видовженим лицевим типом росту (Kyprianou C. et al., 2018).
У найбільш тяжких випадках синдрому Крузона череп дитини може бути у формі «конюшиного листка» (різко виражене горбоподібне збільшення верхівки черепа догори та розширення обох скроневих відділів убік) (Conrady D.C. et al., 2023).
Увігнутий профіль обличчя формується внаслідок гіпоплазії середньої частини обличчя з ретропозиціонованим скуловерхньощелепним комплексом, водночас як екзофтальм та проптоз очей розвиваються внаслідок неглибоких орбіт через регресію латеральних та медіальних стінок очниці.
Що стосується положення очного яблука, у пацієнтів із синдромом Крузона діагностують укорочену відстань між переднім полюсом рогівки та лицевою площиною, тоді як відстань до латерального краю очниці збільшується. У міру зменшення сагітальної глибини виявляють збільшення кута між стінками очниці. Розбіжність між очницями та набряк періорбітальної тканини є основними факторами підвивиху очного яблука.
Згідно з результатами дослідження, у 32,1% усіх пацієнтів із синдромом Крузона діагностують порушення зору. Найчастіші причини порушення зору — амбліопія (25%), експозиційна кератопатія (3,6%) та атрофія зорового нерва (3,6%). Фактори ризику амбліопії — рефракційні помилки та анізометропія. У 40,3% усіх хворих діагностують астигматизм (Bhattacharjee K. et al., 2022).
Унаслідок невідповідності середньої частини обличчя викривляється носова перегородка, що призводить до формування дзьобоподібного носа.
У пацієнтів передчасний синостоз кількох швів середньої третини лицевого скелета призводить до диференціації внутрішньоротової анатомії. Через гіпопластичне, вузьке та високе склепінчасте піднебіння зменшується розмір верхньої зубної дуги. Також у хворих можна діагностувати передній та задній перехресний прикус, а також неправильно сформовані зуби, затримку прорізування зубів та ретенцію (відсутність зуба в зубному ряду за наявності його зачатку в щелепі).
У 40% усіх пацієнтів із синдромом Крузона діагностують ектопічне прорізування верхніх перших постійних молярів, а також агенезію зубів, особливо нижніх других премолярів та верхніх бічних різців. У всіх осіб із синдромом Крузона відмічають неправильний прикус III класу (нижня щелепа більша, ніж верхня і значно виступає вперед, іноді нижні зуби можуть перекривати верхні). Унаслідок неправильного прикусу III класу під час їжі хворі відчувають дискомфорт у місці знаходження жувальних м’язів.
Функціональні порушення
Краніофаціальні зміни у пацієнтів із синдромом Крузона призводять до деяких функціональних ускладнень. Унаслідок неглибоких орбіт можливий патологічний вплив на очі — розвиток саден рогівки, рубцювання, кератиту, вивиху очних яблук.
Підвищений внутрішньочерепний тиск може призвести до двосторонньої атрофії зорових нервів. Якщо не лікувати атрофію зорового нерва, у хворого із синдромом Крузона може розвинутися ністагм, косоокість або навіть сліпота.
Унаслідок двосторонньої атрезії слухового проходу у пацієнтів розвивається глухота.
Ретрузивне розташування верхньої щелепи або дуже довге і м’ясисте м’яке піднебіння в осіб із синдромом Крузона викликають розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому або синдрому обструктивного апное уві сні, ускладненням яких можуть бути артеріальна гіпертензія, порушення серцевого ритму або зупинка серця.
У осіб із синдромом Крузона також діагностують патологічні зміни шийного відділу хребта, чорний акантоз, підвищений внутрішньочерепний тиск, гідроцефалію та іноді легку розумову відсталість. Також у дітей можлива затримка психічного розвитку (Kyprianou C. et al., 2018).
Діагностика синдрому Крузона
Синдром Крузона можна підозрювати в пренатальний період на підставі непрямих ознак, що візуалізуються за допомогою:
- 2- або 3-вимірного ультразвукового дослідження (УЗД);
- магнітно-резонансної томографії (МРТ);
- комп’ютерної томографії (КТ).
Пренатальна діагностика, включно з 2-вимірним УЗД, за допомогою якого лікар може візуалізувати форму черепа плода, може допомогти розрахувати цефалічний індекс (співвідношення ширини до довжини черепа). У нормі цей показник становить 76–80,9%, але за брахіцефалії він перевищує 81%. Додатково під час пренатального УЗД лікар може діагностувати загальні характеристики синдрому Крузона, такі як гіпертелоризм, проптоз очей та дзьобоподібний ніс.
За допомогою 3-вимірного УЗД лікар може більш точно оцінити розміри голови плода, візуалізувати обличчя та шви черепа, а також детально вивчити весь плід, що сприяє диференційній діагностиці між синдромами краніосиностозу (синдромами Аперта, Пфайффера, Мюнке, Сетре — Чотцена).
За допомогою амніоцентезу, біопсії хоріонічних ворсин або передімплантаційної діагностики можна провести молекулярну діагностику (дослідити мутації у генах FGFR1, FGFR2 або FGFR3).
Незважаючи на наявність методів діагностики, пренатальна діагностика патології ускладнена. Для постнатальної діагностики — необхідне клінічне та рентгенологічне обстеження. Передчасне закриття черепних швів можна діагностувати за допомогою цефалометричного аналізу передньозадніх та бічних рентгенограм черепа та аналізу результатів КТ голови.
Для виявлення супутніх мутацій у пацієнтів із синдромом Крузона необхідна консультація та обстеження у генетика (Kyprianou C. et al., 2018).
Ускладнення синдрому Крузона
До ускладнень синдрому Крузона належать такі, як:
- підвищений внутрішньочерепний тиск;
- розумова відсталість;
- зниження гостроти зору;
- експозиційний кератит;
- аспіраційна пневмонія;
- порушення дихання;
- стридор (Conrady D.C. et al., 2023).
Лікування синдрому Крузона
У пацієнтів із синдромом Крузона діагностують складні аномалії, для раннього клінічного ведення яких потрібна багатопрофільна команда спеціалістів. Ці команди мають складатися з краніофаціального хірурга, щелепно-лицевого хірурга, стоматолога-хірурга, нейрохірурга, пластичного хірурга, ЛОР-хірурга (отоларинголога), ортодонта, стоматолога, офтальмолога, анестезіолога, генетика, педіатра та рентгенолога.
Хірургічне втручання у краніофаціальній ділянці
Хірургічне лікування пацієнтів із синдромом Крузона передбачає 2 фази:
- 1-ша фаза проводиться в 1-й рік життя, виконують корекцію деформації черепа та профілактику підвищення внутрішньочерепного тиску та ушкодження зорового нерва;
- 2-гу фазу виконують у похилому віці.
Пацієнтам із синдромом Крузона проводять остеотомію за Le fort III або лобно-лицеву моноблокову остеотомію з дистракційним остеогенезом.
При використанні методу дистракційного остеогенезу лікарям вдається подолати ускладнення, пов’язані з традиційною остеотомією (збільшення часу операції, рецидив випинання середньої частини обличчя, необхідність кісткової пластики та значна втрата крові під час операції).
Частиною офтальмологічного лікування є втручання на оклюзійному шві повіки або тарзорафія (метод звуження очної щілини та корекції ретракції повік). Пластичні операції показані у дорослому віці для відновлення зовнішнього вигляду.
Відповідно до протоколів терапії краніосиностозу хірургічні втручання розподіляють на 6 періодів:
- 1-й період — раннє оперативне лікування синостозу та обраного зрощення швів, спрямоване на декомпресію склепіння черепа та звільнення швів. На цій стадії проводять краніектомію або краніектомію та фрагментацію черепа, переднє або заднє розширення черепа, ендоскопічну смугову краніектомію із зовнішнім формуванням, пружиною або дистракцією та відкриту процедуру на склепінні черепа, які проводяться у дітей віком молодше 1 року. Водночас наполегливо рекомендовано лікування захворювань дихальних шляхів та офтальмологічна терапія;
- 2-й період (6 міс — 4 роки) — необхідне фронто-орбітальне висування (реконструкція) та зміна форми черепа, включно з ремоделюванням склепіння черепа, смуговою краніектомією та дистракційним або моноблоковим остеогенезом середньої частини обличчя;
- протягом 3-го або 4-го періоду (4–12 років) необхідно провести корекцію деформацій середньої частини обличчя, а також вторинні процедури на схилі черепа. Для висування середньої частини обличчя проводять звичайний моноблоковий остеогенез середньої частини обличчя або операцію за LeFort III поєднано з дистракційним остеогенезом. У цей період також потрібна корекція гіпертелоризму;
- 5-й період (13–17 років) — проводять допоміжні оперативні втручання, такі як латеральна кантопексія, ринопластика та краніопластика, а також додаткові операції за необхідності;
- 6-й період (у віці старше 17 років) — необхідна ортогнатична хірургія (оперативні втручання, спрямовані на виправлення прикусу та пропорцій обличчя) при краніофаціальній дисморфології або неправильному прикусі.
Ортодонтичне лікування можна розподілити на передопераційний та післяопераційний періоди:
- завдання ортодонта в передопераційний період — напрямок прорізування зубів, розширення верхньої щелепи за допомогою пристосувань, вирівнювання зубних рядів та підготовка до ортогнатичної хірургії. У цей час для остеотомії у пацієнта створюють міжзубні проміжки, хірургічні зубні шини. Після ортодонтичної підготовки у підлітковому віці виконують середньолицеве висування;
- завдання ортодонта в післяопераційний період — врегулювання оклюзії за допомогою міжщелепних еластиків або ортодонтичних пристроїв;
- якщо хворому необхідно провести додаткову ортогнатичну операцію у дорослому віці, для вторинної операції необхідний комплексний підхід ортодонта та щелепно-лицевого хірурга.
Стоматологічне лікування
З дитинства пацієнтам із синдромом Крузона рекомендовано відвідувати стоматолога для навчання та забезпечення задовільної гігієни ротової порожнини. Враховуючи анатомічні невідповідності у дітей діагностують зменшені розміри верхньої дуги, що призводить до затримки та ектопічного прорізування зубів зі схильністю до захворювань пародонту.
Крім того, морфологічні аномалії зубів, демінералізація емалі, порушення гігієни ротової порожнини, як правило, зумовлюють розвиток карієсу зубів.
Пацієнтам із синдромом Крузона рекомендовано фторування (ремінералізація), герметизація фісур зубів (профілактична процедура захисту жувальної поверхні зубів від карієсу). Огляд порожнини рота необхідно повторювати кожні 6 міс або за показаннями.
Пацієнтів із синдромом Крузона рекомендовано спрямовувати до протезиста для заміни відсутніх зубів та відновлення повного анатомічного розміру штифтових чи аномально сформованих зубів (Kyprianou C. et al., 2018).
Офтальмологічне лікування
Особам із синдромом Крузона від народження рекомендовано спостереження офтальмолога для моніторингу розвитку очей у зв’язку зі схильністю до розвитку косоокості та необхідності хірургічного втручання (Conrady D.C. et al., 2023).
Прогноз синдрому Крузона
Прогноз для хворих із синдромом Крузона залежить від ранньої діагностики та лікування. Вираженість лицевих та функціональних вад розвитку у осіб із цим синдромом може бути зменшена після серії хірургічних та ортодонтичних втручань. Хірургічне лікування краніофаціальної гіпоплазії є обов’язковим. Однак роль ортодонта має вирішальне значення як до, так і після операції для досягнення бажаних цілей плану терапії (Conrady D.C. et al., 2023).