Синдром Костелло — це рідкісне аутосомно-домінантне генетичне захворювання. Характерні симптоми синдрому Костелло — затримка росту, розумова відсталість, дерматологічні аномалії, порушення роботи серця, аномалії опорно-рухового апарату, особливі риси обличчя та схильність до розвитку неоплазії.

Синдром Костелло діагностується дуже рідко — 100–1500 людей у всьому світі. Оцінки поширеності синдрому Костелло варіюють від 1:300 000 до 1:1,25 млн осіб.

Причини розвитку синдрому Костелло

У більшості випадків синдром Костелло викликається специфічними гетерозиготними варіантами de novo у гені HRAS. Цей ген необхідний для створення білка H-Ras, який бере участь у контролі росту та поділу клітин. Мутації гена, що викликають синдром Костелло, призводять до вироблення білка H-Ras, який аномально включений (активний). Надактивний білок H-Ras стимулює клітини постійно рости та ділитися, що може призвести до розвитку пухлин. Незрозуміло, як мутації в гені HRAS викликають інші ознаки синдрому Костелло, але багато ознак і симптомів, ймовірно, є результатом надмірного росту та аномального поділу клітин.

Синдром Костелло успадковується за аутосомно-домінантним типом. Більшість випадків цього стану є результатом нових (de novo) мутацій у гені, які виникають під час формування репродуктивних клітин (яйцеклітин або сперматозоїдів) у батьків або в період ембріонального розвитку (Gripp K.W. et al., 2021).

Симптоми синдрому Костелло

Перинатальні ознаки синдрому Костелло можуть включати наступне:

• передчасні пологи;
• надмірна кількість амніотичної рідини в матці;
• макросомія з потовщенням потилиці;
• короткі довгі кістки та аномальне положення рук;
• аномалії серця та нирок на допологовому скануванні;
• тахіаритмія плода;
• лімфатична дисплазія.

Ознаки та симптоми синдрому Костелло значною мірою збігаються з ознаками двох інших генетичних станів, кардіофаціошкірного синдрому (Cardiofaciocutaneous syndrome) та синдрому Нунан (Noonan syndrome). Однак захворювання можна відрізнити за їх генетичними причинами та певними моделями ознак і симптомів, які розвиваються пізніше в дитинстві.

У людей із синдромом Костелло діагностуються такі симптоми та ознаки:

• немовлята з синдромом Костелло можуть бути більшими за середнє при народженні;
• відмінні риси обличчя — виступаюче чоло, повні щоки і повні губи, великі чашоподібні і повернені назад вуха зі складеними мочками вух, плоске перенісся з епікантусними складками;
• макроцефалія;
• низький ріст порівняно зі своєю родиною та однолітками;
• захворювання шлунково-кишкового тракту — закреп або гастроезофагеальний рефлюкс;
• ендокринопатії — неонатальний гіперінсулінізм, гіпоглікемія, знижений рівень гормону росту в плазмі крові та порушення статевого дозрівання;
• порушення серцево-судинної системи (діагностують у 85% людей) — аритмії (передсердні аритмії діагностуються більш ніж у 50% людей і зазвичай характеризуються як нереципрокні передсердні тахікардії, ектопічна передсердна тахікардія, мультифокальна або хаотична передсердна тахікардія); структурні дефекти серця (у 45% людей) — найчастіше діагностується стеноз легеневого клапана, може супроводжуватися підклапанним та надклапанним легеневим стенозом та двокамерним правим шлуночком. До інших рідкісних захворювань належать вади міжшлуночкової перегородки, аномалії мітрального клапана, потовщення або аортальний стеноз, двостулковий аортальний клапан, коарктація аорти, відкрита артеріальна протока та розширення кореня аорти, аномалії коронарних артерій; гіпертрофічна кардіоміопатія (у 60% людей із синдромом Костелло), може бути асиметричною/септальною або концентричною, з ураженням лівого шлуночка або обох шлуночків серця;
• неврологічні порушення — судоми, слабкий м’язовий тонус (гіпотонія) і структурна аномалія головного мозку (мальформація Кіарі I типу — низхідне зміщення мигдалин мозочка нижче рівня великого потиличного отвору);
• нейрокогнітивне порушення — у близько 80% людей діагностуються розумова відсталість, затримка мови (перші слова зазвичай з’являються між першим та другим роком життя), порушення уваги; академічні здібності, як правило, перебувають на рівні початкової школи;
• порушення зору — короткозорість (міопія), далекозорість (гіперметропія) або страбізм, косоокість, ністагм, астигматизм;
• можлива втрата слуху;
• ортопедичні порушення — коротка шия і шийний кіфоз, сколіоз, аномалії грудної клітки, остеопенія/остеопороз, дисплазія / підвивих кульшового суглоба, вертикальна таранна кістка, щільні ахіллові сухожилля, контрактури великих і дрібних суглобів, ульнарна девіація зап’ястка; натягнуте ахіллове сухожилля;
• дерматологічні прояви — бархатиста м’яка шкіра на шиї, руках та ногах, гіперкератоз долонь та підошв, а також мозолі на тильній стороні рук та ніг. В’яла шкіра з глибокими долонними та підошовними складками. Дистальні складки кінчиків пальців з пахідерматогліфією (клінічно проявляється як перебільшений малюнок гребенів на долонях і кінчиках пальців, а гістологічно — як виражений епідермальний гіперкератоз, акантоз, папіломатоз і гіпергранульоз) і пунктирними дерматогліфами (відбитками пальців), що розвиваються з віком. Періорифіціальні папіломи в периназальній, періоральній та періанальній ділянках; вони також можуть діагностуватися на тулубі, кінцівках і пахвових западинах. Папіломи, що з’являються у вигляді шкірних наростів або сидячих вузликів, можуть бути вірусними бородавками або кератозами, і вони зазвичай проявляються після дитинства. Пахідерматогліфія, злоякісний чорний акантоз і квітучий шкірний папіломатоз, що виникають у одного і того ж пацієнта, можуть вказувати на порушення регуляції трансформуючого фактора росту-альфа або епідермального фактора росту;
• повільно ростучі трикутні та ламкі дистрофічні нігті з поздовжньою смугастістю;
• зміни волосся — волосся у людей з синдромом Костелло може бути світлим або пігментованим, але відрізнятися за типом від волосся інших членів сім’ї. Може бути тонке і кучеряве волосся з щільними завитками, які створюють вигляд кучерів. Характерні густі брови та надзвичайно довгі вії. Може діагностуватися алопеція, але це не найпоширеніша риса кардіофаціошкірного синдрому;
• рецидивні респіраторні інфекції. Виникають аномалії верхніх та нижніх дихальних шляхів, а також аномалії легеневої паренхіми, хронічні захворювання легень. У дитинстві та ранньому дитинстві діагностується надмірна носова тканина, відносна макроглосія, ларингомаляція, колапс стінки гіпофаринксу або неспецифічна обструкція дихальних шляхів;
• дентальні порушення — у людей із синдромом Костелло є звички виштовхувати язик, сидіти з відкритим ротом і надмірно скреготати зубами. У людей значно підвищено частота неправильного прикусу III класу (37%), у якому перший моляр верхньої щелепи розташований позаду першого моляра нижньої щелепи. У більшості діагностується вузьке високе піднебіння склепінчастої форми з потовщенням задньої верхньої щелепи та переднього альвеолярного гребеня нижньої щелепи. Неправильний прикус та проблеми з піднебінням можуть призводити до обструктивного апное уві сні. У більшості (93%) діагностуються затримка розвитку зубів із затримкою прорізування та поширена гіпертрофія ясен (Gripp K.W. et al., 2021).

Починаючи з раннього дитинства, люди із синдромом Костелло мають більш високий ризик розвитку новоутворень порівняно із загальною популяцією.

Найбільш поширеними новоутвореннями є:

• папіломи, які є невеликими, схожими на бородавки наростами, які зазвичай розвиваються навколо носа і рота або біля ануса; рабдоміосаркома;
• нейробластома;
• перехідно-клітинна карцинома (уротеліальна карцинома), яка часто діагностується у людей похилого віку.

Більше 50% людей із синдромом Костелло не люблять перебувати на сонці або надзвичайно світлочутливі, а ³/₄ людей повідомляють про непереносимість тепла.

Діагностика синдрому Костелло

У людей із синдромом Костелло важливо провести огляд порожнини рота, чи немає гіпертрофії ясен та папул на слизовій оболонці губ, оскільки обидві ці ознаки є відмінними рисами синдрому Костелло.

Післяпологовий діагноз синдрому Костелло підтверджується шляхом виявлення мутацій HRAS. У більше 80% пацієнтів виявляють мутації HRAS. Звичайне хромосомне мікроматричне та каріотипне тестування може бути недіагностичним.

Крім того, пацієнтам із синдромом Костелло рекомендовано зробити ехокардіографію при аритміях серця, ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини та таза.

Лікування синдрому Костелло

Синдром Костелло невиліковний. Однак рекомендуються загальні підтримувальні заходи для керування синдромом. До них належать такі:

• багатопрофільний командний підхід;
• навчання та підтримка батьків;
• ентеральне харчування за допомогою назогастральних або шлункових зондів у дитинстві;
• фізіотерапія при м’язово-скелетних ускладненнях;
• працетерапія, логопедія та підтримка терапії розвитку, включаючи використання допоміжних технологій (Axelrad M.E. et al., 2011);
• лікування захворювань дихальних шляхів за наявності будь-яких анатомічних аномалій;
• терапія гормоном росту при поганому рості (Triantafyllou P. et al., 2014);
• ортопедичні втручання за показаннями;
• хірургічне втручання при неопластичних ускладненнях;
• лікування уражень шкіри кератолітиками при гіперкератозі, кріотерапія або висічення папілом;
• необхідно проводити спостереження та регулярний догляд за шкірою для забезпечення своєчасного розпізнавання, діагностичної оцінки та негайної терапії.

Генетичне консультування має бути запропоноване всім сім’ям з дітьми, у яких діагностовано синдром Костелло, щоб вони могли зрозуміти ризик розвитку синдрому Костелло під час майбутніх вагітностей. Також важливо обговорити ризики розвитку новоутворень та необхідність спостереження в онколога.

Прогноз синдрому Костелло

На прогноз у людей із синдромом Костелло негативно впливає ризик неоплазії та тяжкої гіпертрофічної кардіоміопатії.