Що таке синдром Карпентера?

Синдром Карпентера (акроцефалополісиндактилія II типу) — це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується передчасним зрощенням деяких кісток черепа (краніосиностоз), аномаліями пальців рук і ніг, а також іншими вадами розвитку (Kashiv P. et al., 2024).

Перші випадки синдрому Карпентера описані на початку XX ст. Джордж Альфред Карпентер (George Alfred Carpenter) у 1909 р. повідомив про трьох пацієнтів — двох сестер і брата — з акроцефалією, характерними рисами обличчя, брахідактилією, синдактилією кистей, а також преаксіальною полідактилією та синдактилією стоп.

Пізніше С.А. Темтамі (S.A. Temtamy) в 1966 р. провів огляд літератури, виявивши ще 9 раніше описаних випадків, і доповнив їх власним спостереженням: у пацієнтів старшого віку відзначалися ожиріння, інтелектуальні порушення та гіпогонадизм.

У всіх описаних випадках батьки пацієнтів не мали клінічних проявів захворювання, що є характерним для аутосомно-рецесивного типу успадкування. При цьому в одному спостереженні передбачалася наявність родинного шлюбу, що додатково провокує розвиток синдрому Карпентера та підтверджує генетичну природу захворювання.

Поширеність синдрому Карпентера 1 : 1 000 000 новонароджених (Kashiv P. et al., 2024).

Причини синдрому Карпентера

Чому розвивається синдром Карпентера? Синдром Карпентера є генетичною хворобою і пов’язаний з мутаціями в генах RAB23 (6p12.1) або MEGF8 (19q13.2). Ген RAB23 кодує білок, що належить до сімейства малих ГТФаз Rab, який бере участь у внутрішньоклітинному везикулярному транспорті — процесі переміщення білків та інших молекул у складі мембранних бульбашок (везикул). Білок Rab23 забезпечує транспорт везикул від клітинної мембрани до їхнього правильного розташування всередині клітини. Цей процес має важливе значення для функціонування сигнальних шляхів, які контролюють ембріональний розвиток. Зокрема, білок Rab23 регулює сигнальний шлях розвитку Hedgehog, який має вирішальне значення для росту (проліферації) клітин, спеціалізації клітин та нормального формування (паттернінгу) багатьох частин тіла.

Ген MEGF8 містить інструкції для синтезу білка, функція якого не з’ясована. Передбачається, що він бере участь у клітинній адгезії та міжбілкових взаємодіях, а також відіграє роль у формуванні анатомічної структури організму в ході ембріонального розвитку.

Патогенні варіанти у генах RAB23 або MEGF8 призводять до синтезу нефункціональних або частково функціональних білків. Точні механізми розвитку синдрому Карпентера до кінця не вивчені, проте передбачається, що ключовою ланкою є порушення сигнальних та морфогенетичних процесів, що забезпечують нормальний розвиток органів та тканин.

Відзначено фенотипічні відмінності залежно від залученого гена. Зокрема, мутації в гені MEGF8 частіше асоційовані з порушеннями латералізації органів (наприклад декстрокардією) і, як правило, супроводжуються менш вираженим краніосиностозом порівняно з варіантами, зумовленими мутаціями в гені RAB23.

Симптоми синдрому Карпентера

Клінічна картина синдрому Карпентера характеризується вираженою фенотипічною варіабельністю.

Як проявляється синдром Карпентера? Основним проявом синдрому Карпентера є краніосиностоз, при якому відбувається передчасне зрощення черепних швів, що обмежує нормальний ріст черепа. Це призводить до характерної деформації голови, часто із формуванням загостреної форми (акроцефалії). У тяжких випадках можлива деформація черепа за типом «черепа у формі конюшинного листа». Нерідко відзначається черепно-лицьова асиметрія. Раннє закриття швів також здатне викликати підвищення внутрішньочерепного тиску та негативно впливати на розвиток головного мозку.

Черепні аномалії можуть призводити до підвищення внутрішньочерепного тиску, утруднення артикуляції, частих середніх отитів і, як наслідок, до втрати слуху.

Які найбільш типові прояви синдрому Карпентера? Найбільш типовими проявами є краніосиностоз, низький зріст та ожиріння.

Типові аномалії пальців, а саме брахідактилія, синдактилія, преаксіальна полідактилія пальців ніг та постаксіальна полідактилія кистей рук з широкими великими пальцями та відсутністю середніх фаланг.

При синдромі Карпентера характерні інтелектуальні порушення різного ступеня вираженості (у 63–75% випадків) — від легких до тяжких, хоча в частини пацієнтів інтелект може бути збереженим. Ступінь когнітивних порушень не корелює з вираженістю краніосиностозу.

Як розпізнають синдром Карпентера? При синдромі Карпентера характерні типові лицьові дисморфії:

сплощене перенісся;
косо спрямовані вниз очні щілини;
низько розташовані, аномально сформовані вушні раковини;
гіпоплазія верхньої та нижньої щелеп;
зуби короткі, недорозвинені та широко розставлені, виглядають як маленькі зачатки, стерті до країв ясен, і часто відзначається тривале збереження молочних зубів;
аномалії форми очей (Jenkins D. et al., 2011).

Як характеризується синдром Карпентера? При синдромі Карпентера часто діагностують:

вроджені вади серця (включаючи вади міжшлуночкової та міжпередсердної перегородок);
відкриту артеріальну протоку;
тетраду Фалло;
стеноз легеневої артерії;
транспозицію магістральних судин;
затримку розвитку;
гіпогонадизм;
крипторхізм;
аномалії щитоподібної залози;
пупкову грижу;
скелетні аномалії (дисплазія тазостегнових суглобів, кіфосколіоз та вальгусна деформація колінних суглобів);
підвищену частоту респіраторних інфекцій.

Чим небезпечний синдром Карпентера? У частини пацієнтів із синдромом Карпентера можливі порушення латералізації внутрішніх органів, включаючи situs inversus, декстрокардію або ізольовані аномалії положення судин серця, що може призводити до зміни гемодинаміки (Kashiv P. et al., 2024).

Діагностика синдрому Карпентера

Як діагностують синдром Карпентера? Діагностика синдрому Карпентера ґрунтується на поєднанні клінічної оцінки, інструментальних методів та молекулярно-генетичного підтвердження.

Попередній діагноз, як правило, встановлюється на підставі характерних ознак фенотипу. Ключовими ознаками є краніосиностоз (часто з акроцефалією), синдактилія та полідактилія, брахідактилія, а також типові черепно-лицьові дисморфії. Додаткове значення мають ожиріння, затримка розвитку, вроджені вади серця, і навіть аномалії статевих органів. Проте вираженість симптомів може значно варіювати, що ускладнює діагностику.

Інструментальні методи дослідження

Як визначити синдром Карпентера? Для уточнення клінічної картини та підтвердження діагнозу проводять такі дослідження:

комп’ютерну томографію (КТ) черепа — для оцінки краніосиностозу, планування хірургічного лікування;
магнітно-резонансну томографію (МРТ) — для оцінки стану головного мозку;
ехокардіографію — для виявлення вроджених вад серця;
ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини — для виявлення аномалій внутрішніх органів та порушень їх розташування (аномальна форма голови, укорочені та викривлені стегнові кістки, сплощене лице, екзофтальм, вади серця, гетеротаксія та аномалії пальців);
рентгенографію — для оцінки скелетних аномалій.

Як підтверджують синдром Карпентера? За допомогою генетичного тестування проводиться остаточна верифікація діагнозу. Генетичне тестування спрямоване на виявлення мутацій у генах RAB23 та MEGF8. З використанням методів секвенування можна виявити як точкові мутації, так і більші генетичні зміни. Генетичне тестування відіграє ключову роль у диференційній діагностиці з іншими синдромами, що супроводжуються краніосиностозом та полідактилією.

Як виявляють синдром Карпентера? За наявності сімейного анамнезу можлива пренатальна діагностика — виявлення характерних аномалій при УЗД плода (краніосиностоз, полідактилія, вади серця). Підтвердження діагнозу можливе за допомогою інвазивних методів, таких як біопсія хоріону та амніоцентез з подальшим проведенням генетичного аналізу.

Диференційна діагностика синдрому Карпентера

Клінічні прояви синдрому Карпентера схожі з низкою інших спадкових захворювань, включаючи синдром цефалополісиндактилії Грейга, синдром Аперта, синдромом Пфайффера та синдром Сетре — Чотцена.

Наявність загальних ознак, таких як краніосиностоз, полідактилія та вроджені вади серця можуть ускладнювати діагностику. Тому для остаточного підтвердження діагнозу потрібне молекулярно-генетичне дослідження.

Лікування синдрому Карпентера

Як лікувати синдром Карпентера? Терапія синдрому Карпентера має симптоматичний та мультидисциплінарний характер, оскільки специфічного (етіотропного) лікування на сьогодні не існує. Тактика ведення залежить від характеру та вираженості клінічних проявів.

Ключовим напрямом терапії є корекція краніосиностозу. Рання нейрохірургічна операція (зазвичай у перші місяці або роки життя) спрямована на запобігання підвищенню внутрішньочерепного тиску, створення умов для нормального росту головного мозку та покращення форми черепа.

Також виконують:

корекцію синдактилії;
видалення додаткових пальців;
корекцію вроджених вад серця;
хірургічне лікування крипторхізму;
видалення пупкової грижі та інших аномалій за потреби.

Пацієнтам часто потрібна тривала підтримка:

програми раннього втручання;
заняття з логопедом та дефектологом;
фізіотерапія та лікувальна фізкультура;
за наявності когнітивних порушень — спеціальні освітні програми.

Профілактика синдрому Карпентера

Профілактика синдрому Карпентера утруднена, оскільки це рідкісне спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом передачі. Проте можливе проведення низки медико-генетичних та пренатальних заходів, спрямованих на зниження ризику народження хворої дитини та раннє виявлення патології.

Як запобігти синдрому Карпентера? Основний метод профілактики — консультування сімей, особливо за наявності випадків захворювання чи кровноспоріднених шлюбів. Батькам пояснюють ризик народження хворої дитини (25% при носійстві мутацій в обох батьків) та обговорюють можливі варіанти планування сім’ї.

Клінічні поради:

виявлення носійства мутацій у генах RAB23 та MEGF8 у потенційних батьків із групи ризику;
обстеження членів сім’ї при встановленому діагнозі одного з родичів.

При відомій мутації в сім’ї можливе проведення біопсії хоріону (на ранніх термінах вагітності) або амніоцентезу (у II триместрі) з наступним молекулярно-генетичним аналізом.

Хоча специфічна профілактика мутацій неможлива, рекомендується:

уникати близьких шлюбів;
планування вагітності з урахуванням сімейного анамнезу;
спостереження вагітності у спеціалізованих центрах за наявності факторів ризику.

Прогноз синдрому Карпентера

Прогноз при синдромі Карпентера залежить від тяжкості вроджених аномалій, вираженості краніосиностозу, наявності вад внутрішніх органів та своєчасності медичного втручання.

Чинники, що визначають прогноз:

краніосиностоз — за відсутності своєчасної хірургічної корекції може призводити до внутрішньочерепної гіпертензії та порушення розвитку головного мозку;
вроджені вади серця є одним з головних прогностично значущих факторів і можуть суттєво впливати на виживання;
неврологічний статус;
скелетні та черепно-лицьові аномалії впливають переважно на якість життя та функціональні можливості;
порушення дихання, часті інфекції можуть ускладнювати перебіг захворювання у дитячому віці.

Вираженість симптомів може істотно відрізнятися, що ускладнює точне прогнозування результату на ранніх етапах. Однак своєчасні хірургічні втручання (особливо корекція краніосиностозу та вад серця), а також комплексна реабілітація здатні значно покращити функціональний прогноз та якість життя пацієнтів.

Летальний результат частіше пов’язаний із вродженими вадами серця, ускладненнями внутрішньочерепної гіпертензії та респіраторними інфекціями.