Синдром фон Хіппеля — Ліндау (Von Hippel — Lindau Syndrome), також відомий як синдром Хіппеля — Ліндау (СХЛ), або синдром Гіппеля — Ліндау — спадкове аутосомно-домінантне захворювання з ураженням декількох систем органів.

Захворювання характеризується ростом кіст та/або пухлин, які можуть бути добро- або злоякісними. Найбільш характерним типом новоутворень при СХЛ є гемангіобластома (доброякісна пухлина, що формується з новостворених кровоносних судин). Гемангіобластоми розвиваються в центральній нервовій системі (ЦНС) та сітківці, можуть викликати ускладнення, включно з атаксією та втратою зору. Кісти також є дуже частим проявом СХЛ та діагностуються у нирках, підшлунковій залозі та статевих шляхах. При СХЛ у пацієнтів також виявляють нирково-клітинну карциному та нейроендокринні пухлини підшлункової залози, пухлини ендолімфатичного мішка (ПЕЛМ) у внутрішньому вусі.

Гемангіоми діагностують у близько 50% усіх пацієнтів із СХЛ і вони можуть розвиватися в будь-якій частині сітківки. Ці гемангіоми можуть призводити до формування фіброгліальних тяжів, що можуть викликати відшарування сітківки та крововилив у склоподібне тіло. Результатом є розвиток глаукоми та/або необоротна втрата зору.

СХЛ характеризується високою пенетрантністю, що призводить до раннього початку та підвищеної частоти розвитку клінічних проявів. СХЛ — найпоширеніший синдром спадкового раку нирки. Поширеність СХЛ становить від 1:30 000 до 1:50 000, причому у США уражено 6000–7000 пацієнтів. Співвідношення захворюваності чоловіків та жінок становить 1:1. Середній вік початку розвитку патології становить 26 років, але найчастіше захворювання діагностують у осіб віком 18–30 років. Кісти нирок виявляють у 59–63% усіх пацієнтів. Нирково-клітинну карциному діагностують у 25–45% усіх випадків. Гемангіобластоми ЦНС встановлюють у 13–72% усіх хворих. Гемангіобластоми сітківки виявляють у 45–59% усіх пацієнтів, ПЕЛМ — у 2–11%, ураження підшлункової залози — у 17–56% випадків, а феохромоцитоми — у 0–60%.

Класифікація СХЛ

• тип 1 (без феохромоцитоми);
• тип 2-й (з феохромоцитомою);
• тип 2А: феохромоцитома діагностується із гемангіобластомами ЦНС, але нирково-клітинна карцинома відсутня;
• тип 2B: феохромоцитому виявляють з гемангіобластомами ЦНС та нирково-клітинною карциномою;
• тип 2C: діагноз феохромоцитоми встановлюється без гемангіобластоми або нирково-клітинної карциноми (Mikhail M.I. et al., 2023).

Причини СХЛ

СХЛ викликають мутації в гені — супресорі пухлини VHL, що знаходиться на хромосомі 3. Ці мутації запобігають або викликають аномальне виробництво білка VHL (VHL protein — pVHL). pVHL насамперед відповідальний за руйнування гіпоксія-індукованого фактора (hypoxia-inducible factor — HIF), білка, що регулює рівень кисню в клітинах. Аномальна або відсутня pVHL призводить до неінгібованої активації HIF та множинних нижчих факторів росту, які зумовлюють розвиток кіст та гіперваскулярних пухлин, характерних для СХЛ.

Симптоми СХЛ

У пацієнтів при СХЛ скарги варіюють залежно від розміру та локалізації новоутворень. При опитуванні хворого важливо зібрати сімейний анамнез з огляду на спадкову природу СХЛ.

При гемангіобластомах у ЦНС пацієнт може скаржитися на головний біль, блювання, сенсорні або рухові порушення та атаксію. При гемангіобластомах сітківки, також відомих як «ангіоми сітківки», у хворого може виникнути втрата зору.

Феохромоцитома з ураженням надниркових залоз може бути безсимптомною, але захворювання також може викликати низку симптомів, включаючи головний біль, напади паніки, підвищені потовиділення та артеріальний тиск. У пацієнтів з СХЛ з ПЕЛМ, які діагностують у внутрішньому вусі, може фіксуватися шум у вухах, запаморочення або втрата слуху.

Результати фізикального обстеження зазвичай обмежені, оскільки діагноз найчастіше встановлюють на підставі лабораторних та рентгенографічних досліджень.

Діагностика СХЛ

Діагноз СХЛ можна встановити за допомогою клінічних критеріїв, таких як наявність у хворого більш ніж 1 гемангіобластоми ЦНС, 1 гемангіобластоми ЦНС, вісцеральних проявів СХЛ або будь-яких проявів із сімейним анамнезом СХЛ.

Гемангіобластоми сітківки часто є першими діагностованими порушеннями у осіб із СХЛ. Середній вік початку патології становить 21 рік. У всіх пацієнтів з 1 гемангіобластомою сітківки до 56-річного віку часто розвиваються двосторонні ураження очей. Гемангіобластома сітківки може призвести до розвитку симптомів внаслідок скупчення субретинальної рідини та формування твердих ексудатів у макулі. Для діагностики гемангіобластоми сітківки та інших супутніх змін, таких як відшарування сітківки, набряк жовтої плями або катаракта, рекомендовано провести фундоскопію. Глаукому можна виявити при тонометрії. Для ідентифікації більшості новоутворень сітківки рекомендовано виконати офтальмоскопію поєднано з фармакологічною дилатацією райдужної оболонки. Для оцінки функції жовтої плями рекомендована флуоресцентна ангіографія.

ПЕЛМ розвиваються з ендолімфатичного епітелію вестибулярного водопроводу. Гістологічно ці ураження є папілярно-кістозними залозистими новоутвореннями з різною структурою. Зазвичай ПЕЛМ розвиваються у осіб віком близько 31 року. Це доброякісні пухлини, які метастазують, але можуть бути локально агресивними. Пацієнти можуть скаржитися на закладеність вух, порушення рівноваги та втрату слуху. Більші ураження (>3 см) можуть ушкодити лицевий нерв, що призведе до його парезу. До діагностики ПЕЛМ за допомогою рентгенологічного дослідження має належати виконання комп’ютерної томографії (КТ) до та після контрастування та магнітно-резонансної томографії (МРТ).

На КТ можуть бути осередкові ураження з низьким і високим згасанням, за інтенсивністю структура гемангіобластоми не відрізняється від паренхіми головного мозку. На КТ великі пухлини, локалізовані в центрі ендолімфатичної протоки, візуалізуються як з поширенням у скроневі кістки. На Т₁-зваженій МРТ до контрастування рівень інтенсивності може бути як гомогенним, так і гетерогенним. На постконтрастній Т₁-зваженій МРТ можна виявити змінні характеристики посилення чи однорідності. Для виявлення втрати слуху, спричиненої ПЕЛМ, слід провести аудіологічне обстеження.

Гемангіобластоми ЦНС є найпоширенішими пухлинами при синдромі СХЛ, що уражують 60–80% усіх пацієнтів. Середній вік звернення хворого з неврологічними симптомами становить 33 роки. Новоутворення доброякісні, але є основною причиною захворюваності та летального результату через масовий вплив на прилеглі структури ЦНС. Ці гемангіобластоми можуть бути діагностовані в мозочку (16–69%), стовбурі головного мозку (5–22%), спинному мозку (13–53%), кінському хвості (сauda equina) (11%) або супратенторіальній ділянці (1–7%). Через ріст пухлини, кіст та/або подальшого утворення набряку в ЦНС виникає масовий ефект, що призводить до розвитку клінічних симптомів. При спостереженні пацієнта понад 5 років >50% усіх гемангіобластом збільшуються у розмірах. Для діагностики гемангіобластом ЦНС рекомендовано виконання МРТ головного та спинного мозку. Їх типовий зовнішній вигляд є кістозним ураженням з посиленим пристіночним вузлом. Близько 80% усіх гемангіобластом діагностують в головному і 20% — спинному мозку.

Ураження розміром 2 мм на МРТ виглядатимуть як ураження, що посилюються на Т₁-зважених зображеннях. На вигляд гемангіобластоми можна описати як «червоні судинні утворення, що знаходяться в шарі тонкої капсули». Пухлини складаються зі стромальних клітин багатокутної форми, оточених кількома судинними структурами.

Для діагностики кіст нирок, підшлункової залози, феохромоцитоми рекомендовано провести ультразвукове дослідження (УЗД) нирок, МРТ або КТ. Ураження зазвичай бувають двосторонніми, множинними та різних розмірів.

До ниркових проявів СХЛ належать доброякісні кісти нирок та нирково-клітинна карцинома. Вони рідко є першою ознакою СХЛ. Кісти нирок часто є безсимптомними і, на відміну від аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок, частота розвитку хронічної ниркової недостатності низька. Клінічно пацієнт може скаржитися на біль у боці чи наявність гематурії. Функція нирок може бути збережена, незважаючи на наявність множинних кіст.

КТ черевної порожнини з контрастом є золотим стандартом діагностики уражень нирок при СХЛ. За допомогою КТ можна відрізнити найпростіші кісти від складних. Також рекомендовано виконати МРТ черевної порожнини.

Феохромоцитоми — можуть бути двосторонніми, а іноді й багатоосередковими. Феохромоцитоми рідко трансформуються в злоякісні пухлини. Ці пухлини виробляють катехоламіни, такі як надмірна кількість норадреналіну. У хворого можливі артеріальна гіпертензія, тахікардія, серцебиття, головний біль, підвищене потовиділення, блідість та нудота.

Для діагностики феохромоцитоми пацієнту слід виявити катехоламіни у плазмі крові та сечі. Найбільш чутливим методом (чутливість 97%) виявлення феохромоцитоми є визначення вільних метанефринів у плазмі крові. Також рекомендовано виконати постконтрастну КТ черевної порожнини, МРТ черевної порожнини з контрастним посиленням (чутливість 90–100%). Для ідентифікації позанадниркових пухлин рекомендовано виконати сцинтіографію з метайодбензилгуанідином.

Ураження підшлункової залози при СЛХ — діагностуються множинні кісти без наявності симптомів. Інші прояви — серозні цистаденоми та нейроендокринні пухлини. Нейроендокринні пухлини можуть бути злоякісними та метастатичними у 8% усіх пацієнтів. Через заміщення паренхіми підшлункової залози, кісти та цистаденоми органу може розвиватися екзокринна або ендокринна недостатність. Здавлення прилеглих структур (наприклад кишечнику або жовчних проток) може призвести до розвитку симптомів (значно вираженого болю у животі, затримки випорожнень і газів, блювання, здуття живота, бурчання). Додатковими методами діагностики, крім КТ та МРТ, є ендоскопічне УЗД та сцинтиграфія рецепторів соматостатину. Для виявлення нейроендокринних пухлин, яки не візуалізуються за допомогою КТ, рекомендовано проведення позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з 18F-фтордезоксиглюкозою (ФДГ) (Varshney N. et al., 2017).

У чоловіків із СХЛ можуть розвинутися цистаденоми придатка яєчка. Вони можуть виникати одно-або двосторонньо у 25–60% усіх чоловіків із СХЛ. Цистаденоми придатка яєчка доброякісні і немає потреби в хірургічному втручанні. У 17% усіх пацієнтів ураження неможливо пальпувати через невеликий розмір. Діагноз придаткової цистаденоми встановлюють пальпаторно та підтверджують на УЗД. Яєчка є частим місцем метастазування нирково-клітинної карциноми.

Щоб встановити діагноз СХЛ, навіть якщо клінічні та рентгенологічні дані є сумнівними, рекомендовано молекулярно-генетичне тестування для визначення гетерозиготного патогенного варіанту pVHL.

Рекомендації щодо скринінгу для відстеження прогресу різних проявів СХЛ, оскільки раннє втручання запобігає несприятливим результатам:

• вік 1–4 роки — щорічно огляд органу зору, сітківки ока за допомогою непрямої офтальмоскопії. Ретельне клінічне обстеження для виявлення ознак неврологічних порушень, ністагму, білої зіниці та порушень артеріального тиску, слуху чи гостроти зору;
• вік 5–15 років — щорічно фізичний огляд та неврологічна оцінка, вимірювання артеріального тиску (у положенні лежачи та стоячи), діагностика слуху, неврологічних порушень, ністагму, косоокості, білої зіниці. Огляд очей чи сітківки за допомогою непрямої офтальмоскопії. УЗД черевної порожнини щорічно з 8 років або раніше за показаннями. Тест на метанефрини у плазмі крові або у сечі. Кожні 2–3 роки — повне аудіологічне обстеження. При повторних інфекціях вуха — МРТ із контрастуванням внутрішнього слухового проходу для встановлення можливої ПЕЛМ;
• вік старше 16 років — щорічно ретельне фізичне обстеження. Огляд сітківки очей за допомогою непрямої офтальмоскопії. УЗД та МРТ черевної порожнини з контрастом або без нього для оцінки нирок, підшлункової залози та надниркових залоз не рідше 1 разу на 2 роки. Тест на метанефрини у плазмі крові або сечі. Кожні 2 роки — МРТ з контрастуванням головного мозку, шийного, грудного та поперекового відділів хребта для виключення ПЕЛМ та гемангіобластоми. Аудіологічна оцінка;
• у період вагітності — регулярний огляд сітківки ока для запобігання потенційно швидшого прогресування уражень. Тест на феохромцитому на ранніх, середніх та пізніх термінах вагітності. На 4-му міс вагітності рекомендоване МРТ (без контрасту).

Лікування СХЛ

Лікування СХЛ залежить від локалізації та розміру уражень, а також ступеня тяжкості захворювання.

При гемангіобластомах ЦНС рекомендовано хірургічне втручання — видалення пухлини апаратом Gamma Knife при невеликих солідних пухлинах або пухлинах неоперабельної локалізації. При великих гемангіобластомах, враховуючи високу васкуляризацію цих пухлин, зниження ризику кровотеч, проводять передопераційну емболізацію.

При ангіомі сітківки, щоб уникнути втрати зору, існує кілька варіантів терапії: діатермія, ксенон, лазер, кріокоагуляція та дистанційна променева терапія. Для контролю невеликих капілярних гемангіом, що ростуть у задній частині сітківки, рекомендовано проведення фотокоагуляції. Вона ефективна при лікуванні пухлин розміром ≤15 мм. Рівень відповіді на пряму лазерну коагуляцію становить >90%. Кріотерапія показана при гемангіомах сітківки, локалізованих попереду, та найбільш ефективна при новоутвореннях діаметром <3 мм. Вітреоретинальну хірургію проводять у тих випадках, коли відбувається відшарування сітківки внаслідок тракції, за наявності ексудації. Гемангіобластоми поблизу зорового нерва лікують інтравітреальною анти-VEFG-терапією, щоб контролювати ріст та зменшити набряк, утворення ексудату. Дистанційна променева терапія може проводитися при лікуванні рефрактерних випадків.

При ПКР рекомендовано ранню нефректомію. Часткова нефректомія є методом вибору при пухлинах розміром 3 см для зниження ризику метастазування при збереженні функції нирок. Нефрозберігаючі операції при ураженнях розміром >3 см сприяють 10-річній виживаності при раку, що досягає 81%, із збереженням функції нирок. Черезшкірна та лапароскопічна радіочастотна абляція ефективна при лікуванні невеликих пухлин (<3 см) з низьким рівнем ускладнень (Varshney N. et al., 2017).

Переважним методом лікування феохромоцитом є хірургічна резекція з частковою адреналектомією лапароскопічним доступом. Для запобігання катехоламінопосередкованим ускладненням, таким як серцеві аритмії, гіпертонічний криз та інфаркт міокарда, рекомендовано періопераційне лікування феохромоцитом за допомогою комбінації альфа-адренергічної та бета-адренергічної блокади. Перед операцією потрібне фармакологічне втручання протягом 10–14 днів.

Хірургічне видалення нейроендокринних пухлин підшлункової залози слід розглянути, якщо вони представляють підвищений ризик метастазування з передбачуваним розміром пухлини >3 см або патологічним генетичним варіантом.

Щоб уникнути втрати слуху, слід розглянути можливість хірургічного видалення ПЕЛМ. Повна резекція також показана пацієнтам із ознаками внутрішньолабіринтного крововиливу, але за відсутності видимих ​​пухлин при візуалізаційних дослідженнях (Mikhail M.I. et al., 2023).

Прогноз СХЛ

Оскільки у багатьох осіб з СХЛ розвивається нирково-клітинний рак, тривалість їхнього життя скорочується. Захворюваність залежить від кількості уражених органів. Наявність гемангіобластом ЦНС також впливає на захворюваність.

У пацієнта діагностують катаракту, глаукому, відшарування сітківки, макулярну ексудацію та крововилив у склоподібне тіло (гемофтальм). ПЕЛМ можуть бути двосторонніми і викликають шум у вухах, втрату слуху та слабкість лицевих м’язів. Більшість хворих, які перенесли тотальну резекцію пухлин, зберігають слух. Частота рецидивів у більшості випадків є мінімальною і становить близько 3% (Varshney N. et al., 2017).

Кістозні ураження підшлункової залози рідко симптоматичні та не переростають у злоякісні. Однак конверсія новоутворення в злоякісну пухлину або метастазування може призвести до несприятливого прогнозу (Mikhail M.I. et al., 2023).