Синдром Бірта — Хогга — Дьюбе

Визначення

Синдром Бірта — Хогга — Дьюбе (БХД) — це рідкісне аутосомно-домінантне спадкове захворювання, що належить до групи генодерматозів. Синдром БХД діагностують як у чоловіків, так і жінок із відносно однаковою частотою. Клінічна маніфестація, як правило, відбувається в молодому віці, найчастіше в 30 або 40 років, що стає приводом для первинного звернення до лікаря.

Захворювання пов’язане з мутацією в гені FLCN, який кодує білок фолікулін, що відіграє роль у регуляції клітинного росту, проліферації та апоптозу.

Cиндром БХД характеризується шкірними проявами, такими як:

• множинні фіброфолікуломи (найхарактерніша ознака);
• триходиск;
• акрохордони (шкірні поліпи).

Позашкірними проявами:

• підвищеним ризиком розвитку нирково-клітинного раку (переважно хромофобного та онкоцитарного типів);
• наявність множинних кіст у легенях;
• схильність до спонтанних пневмотораксів (Crane J.S. et al., 2023).

Справжня поширеність синдрому БХД залишається невстановленою. За даними аналізу епідеміологічних даних, отриманих у пацієнтів із первинним спонтанним пневмотораксом, поширеність синдрому БХД нещодавно була оцінена як близько 2:1 млн осіб. Проте у клінічній літературі часто вказується вища оцінка поширеності — близько 1:200 000 осіб. Незважаючи на це, синдром БХД широко розглядається як систематично недодіагностований стан (Geilswijk M. et al., 2024).

Клінічна еволюція синдрому БХД

Синдром БХД був уперше описаний у 1977 р. А.Р. Біртом (A.R. Birt), Г.Р. Хоггом (G.R. Hogg) та В.Дж. Дьюбе (W.J. Dubе) у 15 членів великої канадської сім’ї, у яких відзначалися множинні бліді куполоподібні шкірні утворення на обличчі, шиї та верхній частині тулуба. Ці новоутворення, що з’являлися, як правило, у віці близько 25 років, були ідентифіковані як фіброфолікуломи і поєднувалися з триходиском і акрохордоном (шкірними наростами).

Гістологічно фіброфолікуломи являли собою доброякісні пухлини, що характеризуються наявністю спеціалізованої сполучної тканини, яка оточує аномальний волосяний фолікул, з епітеліальними тяжами, що проникають у сполучнотканинну строму.

На 2 роки раніше, у 1975 р., О.П. Хорнштейн (O.P. Hornstein) та M. Кнікенберг (M. Knickenberg) описали періфолікулярний фіброматоз шкіри в сім’ї з двох поколінь. Це ураження клінічно та гістологічно практично не відрізнялася від фіброфолікулом. Це дозволило припустити, що вони представляють єдиний фенотипічний спектр.

Наслідування захворювання в обох сім’ях відбувалося за аутосомно-домінантним типом, що стало підставою для виділення цього стану як окремого генодерматозу, який пізніше отримав назву синдрому БХД.

Більш ніж через десятиліття після початкового опису були опубліковані дані, які свідчать про те, що у пацієнтів із синдромом БХД також можуть розвиватися множинні кісти легень, асоційовані з високою частотою спонтанних пневмотораксів.

У 1993 р. було вперше задокументовано випадок двосторонньої мультифокальної хромофобної карциноми нирки у пацієнта із синдромом БХД. У наступні роки в Національному інституті раку США (National Cancer Institute — NCI) встановлено, що пухлини нирок та фіброфолікуломи часто діагностують у членів кількох сімей, що ще більше зміцнило зв’язок між синдромом БХД та нирково-клітинним раком.

Дані підтверджено в проспективному дослідженні, в якому оцінювалися фактори ризику ниркових пухлин у 111 пацієнтів із синдромом БХД та 112 здорових членів сімей. Результати цього дослідження свідчать про статистично значущий зв’язок між патогенними варіантами в гені FLCN та підвищеним ризиком розвитку новоутворень нирок, включно з гібридними хромофобними /онкоцитарними пухлинами, що є відмітним гістологічним маркером захворювання (Schmidt L.S. et al., 2016).

Причини синдрому БХД

Синдром БХД зумовлений зародковою мутацією гена FLCN, який локалізується на хромосомі 17p11.2 та кодує фолікулін — передбачуваний пухлинний супресор.

На сьогодні описано безліч різних патогенних мутацій у цьому гені. Незважаючи на те що точна функція фолікуліну до кінця не встановлена, є дані про його участь у регуляції сигнального шляху mTOR, який відіграє ключову роль у контролі клітинного росту, проліферації та метаболізму.

Передбачається, що втрата функції фолікуліну призводить до порушення регуляції клітинного циклу і призводить до пухлинної трансформації, насамперед у тканинах нирок, легень і шкіри (Crane J.S. et al., 2023).

Симптоми синдрому БХД

Характерні шкірні ураження при синдромі БХД є множинними куполоподібними воскоподібними папулами діаметром 2–4 мм, переважно білого або тілесного кольору. Найчастіше вони локалізуються на носі та щоках, але також можуть розвиватися на вушних раковинах, шиї та тулубі. Вираженість шкірного фенотипу варіює від кількох одиничних утворень до сотень папул.

Гістологічно ці ураження є доброякісними пухлинами волосяних фолікулів — фіброфолікуломи, триходискоми, акрохордони (шкірні поліпи) (Daccord C. et al., 2020).

Нині існує думка, що фіброфолікуломи, триходискоми та акрохордони в контексті синдрому БХД можуть бути різновидами одного морфологічного процесу, незважаючи на відмінності в термінології. Триходискоми та фіброфолікуломи невиразні клінічно, а відмінності можуть бути виявлені лише при глибокому гістологічному перерізі. Деякі автори зазначають, що при детальному горизонтальному вивченні «триходиском» визначаються типові епітеліальні проліферації, характерні для фіброфолікулом, що підтверджує їх ідентичність.

Акрохордони, незважаючи на їх високу поширеність у загальній популяції, у разі синдрому БХД можуть бути фенотипічним варіантом фіброфолікулом, особливо у пацієнтів із множинними шкірними проявами. Однак це залишається предметом дискусій. Незважаючи на це, у клінічній практиці ці 3 типи новоутворень часто розглядаються як частини єдиного морфологічного спектру.

Крім класичних шкірних новоутворень, у пацієнтів із синдромом БХД можуть відзначатися й інші шкірні прояви, зокрема такі:

• м’які папули на губах, яснах, слизовій оболонці щік;
• сполучнотканинні невуси;
• ліпоми та ангіоліпоми;
• ангіофіброми обличчя;
• акрохордони поза типовими зонами.

Системні прояви включають:

• кісти легень та рецидивний спонтанний пневмоторакс;
• підвищений ризик розвитку нирково-клітинної карциноми;
• у поодиноких випадках — медулярний рак щитоподібної залози, онкоцитоми привушної залози, аденоми паращитоподібних залоз.

Раніше передбачалося, що синдром БХД може бути пов’язаний з підвищеним ризиком колоректальних поліпів та інших злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту (ШКТ), проте результати сучасних досліджень не підтверджують цю асоціацію (Crane J.S. et al., 2023).

Діагностика синдрому БХД

Великі діагностичні критерії синдрому БХД:

• ≥5 фіброфолікулом або триходиском з як мінімум 1 гістологічно підтвердженим ураженням, що розвинувся у дорослому віці;
• патогенна зародкова мутація гена FLCN. Негативний результат молекулярно-генетичного тесту на FLCN не виключає діагнозу, оскільки до 40% пацієнтів із синдромом БХД можуть відповідати клінічним критеріям за відсутності виявленої мутації.

Малі діагностичні критерії синдрому БХД:

• множинні, базально розташовані двосторонні кісти легень (формуються з чітко відмежованих гіперпрозорих зон, розподілених по всій паренхімі легень), діагностованих при комп’ютерній томографії (КТ) грудної клітки;
• нирково-клітинна карцинома — розвивається у осіб віком молодше 50 років, мультифокальні або двосторонні пухлини; новоутворення з характерною змішаною хромофобною та онкоцитарною гістологією;
• наявність синдрому БХД у родича першого ступеня спорідненості.

Морфологічні характеристики кіст легень при синдромі БХД:

• розмір частіше <1 см у діаметрі, але може варіювати від кількох міліметрів до ≥2 см;
• форма округла, овальна, сочевицеподібна чи неправильна; при цьому найбільші кісти можуть бути дольчастими або мультисептованими;
• кількість — від кількох одиничних до 400 кіст; у більшості пацієнтів діагностують <20 кіст та <30% об’єму ураження легеневої тканини;
• розташування — переважно базальні, субплевральні та парамедіастинальні зони (Daccord C. et al., 2020).

Ключові морфологічні особливості:

• змішана пухлина нирки, що поєднує хромофобний рак та онкоцитому (вважається патогномонічною ознакою для синдрому БХД);
• така гістологія дозволяє відрізнити синдром БХД від інших спадкових синдромів, асоційованих з нирково-клітинним раком (Crane J.S. et al., 2023).

Для оцінки ураження легень рекомендована рентгенографія грудної клітки та КТ з високою роздільною здатністю.

Для обстеження нирок рекомендована КТ органів черевної порожнини з контрастуванням, магнітно-резонансна томографія (МРТ) як альтернативний метод при протипоказаннях до контрасту або для динамічного спостереження.

Генетичне тестування та консультування рекомендується пропонувати кровним родичам першого ступеня, які досягли 20-річного віку, з метою раннього виявлення синдрому БХД та своєчасного початку контролю за можливими легеневими та нирковими проявами захворювання, оскільки через широкий спектр клінічних проявів пацієнти з БХД часто залишаються недіагностованими. Лікарі можуть не підозрювати про наявність генетичного синдрому у пацієнтів із ізольованими проявами, такими як спорадичний рак нирки чи спонтанний пневмоторакс, особливо за відсутності шкірної симптоматики чи сімейного анамнезу.

Диференційна діагностика БХД

Щільні куполоподібні папули, що локалізуються в ділянці голови та шиї, можуть бути проявом різних спадкових синдромів (таблиця) (Crane J.S. et al., 2023).

Для точної диференційної діагностики шкірних уражень при синдромі БХД важливо:

• провести гістологічне дослідження вогнищ (біопсію);
• ретельно зібрати анамнез, включно із сімейним;
• оцінити системні прояви, зокрема неврологічні, онкологічні та вісцеральні.

Кісти легень та пневмоторакс при синдромі БХД необхідно відрізняти від наступних станів:

• лімфангіолейоміоматоз легень — частіше діагностують у жінок; множинні тонкостінні кісти, можливі ангіоміоліпоми нирок. Існує зв’язок із туберозним склерозом;
• емфізема легень — пов’язана з курінням; локалізується переважно у верхніх частках легень;
• лангергансоклітинний гістіоцитоз — частіше діагностують у курців — молодих дорослих, виявляють верхньочасткові кісти та вузлики;
• легеневий амілоїдоз — можуть бути тонкостінні кісти, часто з іншими ознаками;
• пухлини (первинні / метастатичні) — при некрозі або розриві; атипова форма кіст;
• нейрофіброматоз;
• синдром Елерса — Данлоса (Daccord C. et al., 2020).

Пухлини нирок, крім синдрому БХД, можуть бути пов’язані з:

• синдромом фон Хіппеля — Ліндау — ризик ангіоміоліпом, феохромоцитом;
• спадковим лейоміоматозом та нирково-клітинним раком — агресивні пухлини нирок та шкірні / маткові лейоміоми.

Важливо пам’ятати, що більшість випадків ниркового раку та пневмотораксу є спорадичними, що може ускладнювати розпізнавання спадкового синдрому.

Лікування синдрому БХД

Лікування шкірних уражень при синдромі БХД

Шкірні прояви синдрому БХД — множинні фіброфолікуломи, триходискоми та акрохордони — становлять естетичну та діагностичну проблему. Основні методи локального лікування включають:

• електрокоагуляцію;
• кюретаж;
• лазерну абляцію.

Незважаючи на ефективність у видаленні уражень, рецидиви — часте явище.

З урахуванням участі білка фолікуліну в сигнальному шляху mTOR, вивчається можливість застосування інгібіторів mTOR (наприклад рапаміцину) у лікуванні синдрому БХД. У доклінічних дослідженнях на мишачих моделях застосування рапаміцину сприяло зменшенню вираженості патології нирок і збільшенню тривалості життя.

Проте клінічні дані є обмеженими. Згідно з результатами дослідження, у якому у пацієнтів застосовували місцевий рапаміцин на ураження лівої та правої сторони обличчя, не виявлено статистично значущого ефекту щодо регресу фіброфолікулом. Так, ефективність mTOR-інгібіторів у дерматологічній маніфестації синдрому БХД залишається недоведеною. Функція фолікуліну як пухлинного супресора остаточно не вивчена.

Контроль за шкірою та ризики меланоми:

• рекомендовано регулярний огляд усієї шкіри, включно зі слизовими оболонками, у зв’язку з можливою, але поки що не остаточно встановленою асоціацією з меланомою;
• пацієнти з синдромом БХД повинні бути поінформовані про необхідність самостійного контролю та своєчасного поводження з виникненням підозрілих пігментних утворень.

Моніторинг стану нирок у пацієнтів із синдромом БХД

Пацієнти із синдромом БХД мають підвищений ризик розвитку нирково-клітинного раку протягом усього життя, особливо з піком маніфестації у віці близько 50 років. У зв’язку з цим рекомендується довічне спостереження стану нирок, починаючи з 20-річного віку. Пропоновані стратегії скринінгу включають:

• МРТ нирок при першому виявленні захворювання;
• наступне динамічне спостереження — щорічна МРТ або ультразвукове дослідження (УЗД), або КТ кожні 3–5 років залежно від ризику та локальних рекомендацій (Sattler E.C. et al., 2006).

Ризик пневмотораксу

Пневмоторакс розвивається у близько 25% пацієнтів із синдромом БХД переважно у віці 30–60 років. До 90% дорослих мають рентгенологічно зумовлені кісти легень, частіше — у базальних відділах.

Рекомендації:

• навчання пацієнтів із симптомами пневмотораксу;
• КТ високої роздільної здатності грудної клітки при встановленні діагнозу та періодичний контроль кожні 3–5 років;
• відмова від куріння як важливий профілактичний захід;
• авіаперельоти не протипоказані, проте слід бути обережними пацієнтам з бульозними змінами легень (Crane J.S. et al., 2023).

Прогноз синдрому БХД

Прогноз синдрому БХД залежить від своєчасності встановлення діагнозу, якості моніторингу та запобігання потенційним ускладненням.

При належному спостереженні прогноз відносно сприятливий, особливо якщо рак нирки діагностували на ранніх стадіях.

Ураження шкіри (фіброфолікуломи, триходискоми, акрохордони) незлоякісні, але можуть бути естетично та психологічно значущими для пацієнта. Часто рецидивують після лікування (наприклад після лазерної абляції або коагуляції).

Ризик довічного розвитку пухлини нирки становить до 30%. При регулярній візуалізації (МРТ / КТ) пухлини можуть бути виявлені на ранній стадії, що покращує прогноз. Пухлини нирок часто є мультифокальними і двосторонніми, тому необхідний хірургічний підхід (наприклад нефронзберігальні операції).

У близько 80% пацієнтів із синдромом БХД виявляють кісти легень. У 20–30% розвивається спонтанний пневмоторакс, що часто рецидивує. При інформуванні пацієнта, відмові від куріння та регулярному КТ-контролі ризик тяжких наслідків знижується.

При дотриманні рекомендацій щодо спостереження та лікування тривалість життя пацієнтів майже не відрізняється від середньої у популяції.