Поліендокринопатії, асоційовані з інгібіторами контрольних точок імунної відповіді
Імунотерапія із застосуванням інгібіторів контрольних точок імунної відповіді (анти-CTLA-4, анти-PD-1 або анти-PD-L1), що широко призначається при лікуванні різних злоякісних новоутворень (зокрема меланоми, недрібноклітинного раку легень, уротеліального раку та ін.), активує протипухлинний Т-клітинний імунітет. Однак посилення імунної реакції може супроводжуватися розвитком імуноопосередкованих побічних ефектів, включно з ураженням ендокринних органів та формуванням поліендокринопатій.
Основні ендокринні ускладнення
Імунна активація може призводити до аутоімунного пошкодження однієї або кількох залоз внутрішньої секреції. Найчастішими проявами є:
- Тиреоїдні порушення:
-
- безболісний тиреоїдит;
- транзиторна фаза тиреотоксикозу з наступним гіпотиреозом;
- ізольований первинний гіпотиреоз (частіше);
- рідше — стійкий гіпертиреоз.
- Гіпофізит:
-
- найчастіше відмічається при терапії анти-CTLA-4;
- проявляється вторинною недостатністю надниркових залоз, гіпотиреозом, гіпогонадизмом;
- можливі головний біль, слабкість, гіпонатріємія.
- Первинна наднирникова недостатність:
-
- рідкісне, але потенційно життєзагрозне ускладнення;
- симптоми: виражена слабкість, артеріальна гіпотензія, гіпонатріємія, гіперкаліємія.
-
- гострий початок, іноді з розвитком кетоацидозу;
- найчастіше асоційований з анти-PD-1- / PD-L1-терапією.
Моніторинг пацієнтів
Усім хворим, які отримують інгібітори контрольних точок, рекомендується регулярне спостереження з метою раннього виявлення гормональних порушень.
До початку лікування та періодично під час терапії проводять контроль:
- тиреотропного гормону (ТТГ) та вільного тироксину (FТ4);
- ранкового кортизолу (при клінічних підозрах — адренокортикотропного гормону (АКТГ));
- рівня глюкози в плазмі крові;
- електролітів;
- при симптомах гіпофізарної дисфункції — розширене гормональне обстеження (АКТГ, кортизол, ТТГ, FТ4, пролактин, лютеїнізувальний гормон / фолікулостимулювальний гормон (ЛГ / ФСГ), тестостерон / естрадіол).
Частота контролю: кожні 4–6 тиж у перші місяці терапії, далі — за клінічними показаннями.
Принципи лікування
Тактика ведення відповідає загальноприйнятим ендокринологічним рекомендаціям:
- гіпотиреоз — замісна терапія левотироксином;
- тиреотоксикоз при тиреоїдиті — симптоматична терапія (блокаторами β-адренорецепторів), тиреостатики зазвичай не потрібні;
- гіпофізит або надниркова недостатність — замісна терапія глюкокортикоїдами (за необхідності також тироксином, статевими гормонами);
- цукровий діабет І типу — інсулінотерапія.
При тяжких імуноопосередкованих ускладненнях може знадобитися тимчасове скасування імунотерапії та системні глюкокортикоїди (за онкологічними протоколами).
Практично важливі моменти
Ендокринні ускладнення часто мають необоротний характер, і в цих випадках необхідна довічна замісна терапія.
Замісну терапію кортикостероїдами завжди починають до призначення левотироксину, щоб уникнути наднирникового кризу.
Більшість ендокринних порушень не є абсолютним протипоказанням до продовження імунотерапії за адекватної компенсації.
Такий міждисциплінарний підхід за участю онколога та ендокринолога дозволяє своєчасно виявляти та ефективно контролювати імуноопосередковані поліендокринопатії без зниження протипухлинної ефективності лікування.