Плоскоклітинний рак ротоглотки

Визначення

Плоскоклітинний рак ротоглотки (ПРР) — це злоякісна пухлина голови та шиї, що уражує середній відділ глотки (ротоглотку). Ротоглотка розташовується між м’яким піднебінням і верхнім краєм під’язикової кістки. Включає основу і задню третину язика (корінь язика), піднебінні мигдалики, м’яке піднебіння, а також задню і бічні стінки глотки.

Понад 90% злоякісних новоутворень ротоглотки становлять саме плоскоклітинні карциноми, що походять з епітеліального вистилання ротоглотки. ПРР посідає 6-те місце за поширеністю серед усіх злоякісних новоутворень у світі.

Причини ПРР

ПРР ротоглотки поділяють на 2 етіологічні типи:

• ВПЛ-асоційований рак — розвивається у пацієнтів, інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ). Найбільш поширеним генотипом, що виявляється при ПРР, є ВПЛ 16-го типу. Основні шляхи передачі інфекції в ротоглотку — оральний секс та поцілунки за участю слизових оболонок порожнини рота (Ferris R.L. et al., 2024);
• не-ВПЛ-асоційований рак — найчастіше пов’язаний з курінням тютюну та зловживанням алкоголем.

Серед ВПЛ-позитивних випадків ПРР до 90% зумовлено інфекцією ВПЛ 16-го типу, причому захворюваність вища у чоловіків, ніж у жінок (співвідношення 3:1).

Частка позитивних результатів на ВПЛ збільшується з часом:

• у 1970-х роках — 23%;
• у 1980-х — 28%;
• у 1990-х — 57%;
• після 2000 р. — 68%.

ВПЛ-асоційований ПРР переважно локалізується в піднебінних мигдаликах та корені язика. Найчастіше захворювання діагностують в осіб молодого віку, які зазвичай курять і вживають алкоголь. Серед пацієнтів переважають чоловіки, а також особи з великою кількістю оральних статевих партнерів (Jamal Z. et al., 2023).

До менш поширених факторів ризику належать:

• недостатнє споживання овочів та фруктів;
• жування бетеля (широко використовують у деяких частинах Азії);
• куріння марихуани;
• вплив азбесту;
• певні генетичні зміни, включаючи мутації генів P53 та CDKN2A;
• рак голови та шиї в анамнезі. Ризик розвитку другої первинної пухлини у пацієнтів з пухлинами верхніх відділів дихальних шляхів та травного тракту оцінюється у 3–7% на рік. У зв’язку з цим ризиком пацієнтам потрібне пожиттєве спостереження;
• порушення метаболізму алкоголю. У деяких людей, особливо серед представників східноазіатських популяцій, можуть діагностувати неактивний мутантний алель ферменту алкогольдегідрогенази-2 (ALDH2). Цей фермент бере участь у переробці алкоголю. При його недостатній активності відбувається накопичення ацетальдегіду — токсичної сполуки та канцерогену, що утворюється при метаболізмі алкоголю. Підвищений рівень ацетальдегіду пов’язаний із ризиком розвитку множинних метахронних (виникаючих неодночасно) випадків ПРР.

Пухлина може поширюватися не тільки в межах ротоглотки, але й метастазувати лімфогенним та гематогенним шляхом.

При ВПЛ-асоційованому ПРР слизова оболонка ротоглотки піддається впливу ВПЛ, інфекція якого може персистувати та не піддаватися елімінації імунною системою. Тривала персистенція ВПЛ-інфекції здатна спричинити розвиток передракових змін епітелію. Ці ураження можуть як регресувати, так і прогресувати в інвазивну форму ПРР (Ferris R.L. et al., 2024).

Перехід від персистуючої ВПЛ-інфекції до інвазивного раку зазвичай займає до 10 років, проте в більшості випадків (протягом 1–2 років) інфекція спонтанно елімінується без онкогенного результату (Jamal Z. et al., 2023).

Стадії ПРР

Стадіювання ПРР за системою TNM від Американського об’єднаного комітету боротьби з раком (AJCC) наступне:

• T — розмір та поширеність первинної пухлини;
• N — наявність та ступінь ураження регіонарних лімфатичних вузлів (ЛВ);
• M — наявність віддалених метастазів.

У 8-му виданні посібника зі стадіювання AJCC були внесені значні зміни до класифікації ПРР:

• додано глибину інвазії (depth of invasion — DOI) первинної пухлини як уточнювальний критерій категорії T;
• введено показник екстранодального поширення (extranodal extension — ENE) для більш точного визначення стадії захворювання при метастатичному ураженні ЛВ.

Ці модифікації роблять систему стадіювання більш складною порівняно з попередньою версією, проте підвищують її точність у прогнозуванні та дозволяють краще стратифікувати пацієнтів за стадіями виживання (Jamal Z. et al., 2023).

Симптоми ПРР

Симптоми ПРР залежать від локалізації та розмірів пухлинного процесу. Найбільш поширені прояви включають:

• постійний біль у горлі;
• дисфагію (утруднене ковтання);
• одинофагію (болючі ковтання);
• дизартрію (порушення артикуляції мови);
• поява ущільнення, що пальпується в ділянці шиї;
• оталгію (біль у вусі).

Додатково можуть відзначатися захриплість, незрозуміле зменшення маси тіла.

При фізикальному обстеженні можна діагностувати виразку або ділянку еритролейкоплакії на корені язика, в задній ¹/₃, на задній або бічних стінках глотки, м’якому піднебінні або в ділянці мигдалин (Jamal Z. et al., 2023).

Пухлина піднебінного мигдалика та передньої піднебінної дужки

Пухлина піднебінного мигдалика та передньої піднебінної дужки — найчастіша локалізація первинної пухлини ротоглотки. Може проявлятися як ділянка дисплазії, запалення або поверхнево поширюване ураження.

Зони можливого поширення пухлини:

• латеральна частина м’якого піднебіння;
• ретромолярний трикутник;
• слизова оболонка щоки;
• мигдаликова ямка.

Найчастіше при раку піднебінного мигдалика та передньої піднебінної дужки уражуються ЛВ II рівня шиї.

Пухлина задньої піднебінної дужки

Пухлина задньої піднебінної дужки може поширюватися вниз на глотково-надгортанну складку, на задню поверхню щитоподібного хряща. Найчастіше метастазує у ЛВ V рівня.

Пухлини мигдаликової (піднебінної) ямки

Пухлини мигдаликової ямки можуть бути екзофітними (виступають назовні) та виразковими (руйнують тканини). Характер поширення аналогічний пухлинам передньої піднебінної дужки. Лімфовідтік — переважно у вузли V рівня.

Пухлини мигдаликової ямки часто діагностують на пізній стадії — близько 75% пацієнтів мають ІІІ або ІV стадії при встановленні діагнозу.

Клінічні симптоми ураження піднебінних мигдаликів:

• біль у горлі;
• дисфагія;
• зменшення маси тіла;
• іпсилатеральна оталгія (біль у вусі на тому самому боці).

Пухлина кореня язика

Корінь язика являє собою задню ¹/₃ частину язика, який розташовується вниз і закінчується на рівні валекули (vallecula epiglottica — простір між язичком (epiglottis) і основою язика в гортані), де розташована язиковий мигдалик.

Пухлини цієї ділянки часто залишаються прихованими та безсимптомними, що призводить до пізнього звернення пацієнтів.

Ознаки та симптоми запущеного раку кореня язика можуть включати:

• біль;
• дисфагію;
• зменшення маси тіла;
• оталгію — внаслідок ураження черепних нервів;
• тризм — внаслідок ураження крилоподібного м’яза;
• фіксацію язика — внаслідок інфільтрації глибоких м’язів;
• об’ємне утворення у ділянці шиї.

Характерні особливості пухлин кореня язика:

• агресивний, глибокий інфільтративний ріст;
• частота метастазування в ЛВ на час госпіталізації пацієнта досягає 75%;
• пухлини можуть мати екзофітний характер і поширюватись у дихальні шляхи.

Пухлина може поширюватися на такі напрямки:

• латерально — залучення нижньої щелепи та медіальних крилоподібних м’язів;
• зверху — мигдаликова ямка та м’яке піднебіння;
• спереду — рухлива частина язика та дно порожнини рота;
• знизу — валекула, передгортанний простір, надгортанник та частини гортаноглотки.

Найчастіше при раку кореня язика уражаються ЛВ II–IV рівнів шиї. За рахунок рясного лімфатичного дренажу ураження може мати двобічний характер (діагностують у 30% пацієнтів) (Vogel D.W.T. et al., 2010).

ЛВ І-V рівнів шиї:

• рівень I — це підщелепна група ЛВ, розташована вище під’язикової кістки і між передніми черевцями двочеревцевих м’язів або латеральніше від них, під нижньою щелепою;
• рівень II — це верхня югулярна група ЛВ, розташована навколо внутрішньої яремної вени від основи черепа до рівня нижнього краю під’язикової кістки;
• рівень III — середня югулярна група, розташована нижче рівня II, приблизно від нижнього краю під’язикової кістки до рівня нижнього краю щитоподібного хряща;
• рівень IV — нижня югулярна група, розташована нижче за рівень III, від нижнього краю щитоподібного хряща до ключиці;
• рівень V– задня шийна група ЛВ, розташована в задньому трикутнику шиї, позаду груднино-ключично-соскоподібного м’яза, від рівня основи черепа до ключиці.

Пухлина задньої стінки горлянки

Плоскоклітинні карциноми задньої стінки ротоглотки мають найнесприятливіший прогноз серед усіх пухлин порожнини рота та ротоглотки. Ураження задньої стінки глотки можуть поширюватися:

• вгору, залучаючи носоглотку;
• назад, інфільтруючи превертебральну фасцію;
• вниз, залучаючи грушоподібні синуси та стінки гіпофарингеальної ділянки.

Первинний лімфовідтік здійснюється в ретрофарингеальні вузли і ЛВ II і III рівня. Оскільки більшість пухлин глотки виходять за межі середньої лінії, часто діагностують двобічні метастази в шийний відділ хребта. Пухлини на ранній стадії часто мають безсимптомний перебіг.

Ознаки та симптоми запущених пухлин стінки глотки можуть включати біль, кровотечу, дисфагію, зменшення маси тіла та об’ємне утворення в ділянці шиї (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Пухлини м’якого піднебіння

Пухлини м’якого піднебіння — потовщення або набряки м’яких тканин. Їх може бути важко розпізнати на рентгенологічних зображеннях, якщо вони невеликі. Видимі вони стають частіше при значному розмірі. Пухлини м’якого піднебіння можуть поширюватися латерально, вперед та вгору.

Пухлини слинних залоз

Невеликі пухлини слинних залоз часто поширюються вздовж нервів (периневрально). Найчастіші шляхи поширення:

• по малому піднебінному нерву — із залученням крилопіднебінної ямки;
• по гілках трійчастого нерва — до печеристого синуса та Меккелевої порожнини.

При запущених формах ПРР пухлина поширюється на тверде піднебіння, можливі ерозії кістки.

ПРР може проникати в парафарингеальний, жувальний простір. При цьому можливі інкапсуляція сонної артерії, поширення пухлини вгору фасціальними і м’язовими площинами аж до основи черепа (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Діагностика ПРР

Діагноз ПРР встановлюють на підставі даних клінічного огляду, інструментальних методів та обов’язкового морфологічного підтвердження (біопсія уражених тканин):

• магнітно-резонансна томографія (МРТ). За допомогою МРТ можна візуалізувати інфільтрацію пухлини в м’які тканини. На T₁-зважених зображеннях пухлина зазвичай виглядає гіпоінтенсивною або ізоінтенсивною порівняно з м’язовою тканиною. На T₂-зважених зображеннях осередки пухлини, як правило, гіперінтенсивні. При введенні контрастної речовини (гадолінію) на солідних ділянках пухлини фіксується інтенсивне посилення сигналу, тоді як некротичні зони залишаються гіпоінтенсивними. Преконтрастне T₁-зважене зображення є особливо цінним для диференціації пухлини від навколишньої жирової клітковини; виявлення інкапсуляції судинно-нервових пучків; оцінки ураження кісткового мозку (Vogel D.W.T. et al., 2010);
• комп’ютерна томографія (КТ). За допомогою КТ можна оцінити розміри пухлини, можливість її хірургічного видалення, а також виявлення поширення процесу на ЛВ шиї та кістки нижньої щелепи;
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ)-КТ. ПЕТ у поєднанні з КТ показана у випадках, коли за допомогою стандартної поперечної візуалізації неможливо діагностувати первинне вогнище. ПЕТ-КТ також застосовують для оцінки рецидивів та метастатичного поширення захворювання;
• ендоскопія та ларингоскопія — проводять під місцевою анестезією (із застосуванням анестезувального спрею) або в умовах загальної анестезії. З їх допомогою можна детально оглянути підозрілі ділянки ротоглотки та виконати забір матеріалу для гістологічного дослідження;
• біопсія. Метод біопсії залежить від локалізації пухлини. Тонкоголкова аспіраційна біопсія — використовується для забору клітинного матеріалу з ЛВ. Оральна щіточкова біопсія — відносно новий та малоінвазивний метод, при якому зразок беруть щіточкою під час планового стоматологічного огляду (Jamal Z. et al., 2023);
• тестування на ВПЛ. Відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології ВПЛ-тест необхідно проводити при всіх вперше діагностованих випадках раку ротоглотки. Найчастіше використовують метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), за допомогою якого можна виявити ДНК ВПЛ (Ferris R.L. et al., 2024).

Діагностичні особливості раку кореня язика

На КТ та МРТ новоутворення та нормальна лімфоїдна тканина кореня язика схожі за своїми сигналами, що ускладнює візуалізацію. Єдиним методом диференціації є глибока ендоскопічна біопсія.

Для оцінки об’єму пухлини в основі язика корисні сагітальні та коронарні МРТ-зображення, що доповнюють стандартні аксіальні зрізи.

При інвазії пухлини в переднадгортанний жировий простір — може знадобитися проведення надгортанної або повної ларингектомії. Оскільки комбіновані резекції основи язика та гортані значно знижують якість життя, викликаючи порушення ковтання та мови, дуже важливе встановлення правильного діагнозу.

Для оцінки стану переднадгортанного жиру оптимально використовувати сагітальні та аксіальні Т₁-зважені МРТ-знімки, на яких інтенсивність сигналу м’яких тканин вказує на наявність ракового ураження. Однак запалення, перитуморальний набряк або частковий об’ємний ефект можуть імітувати інвазію жирової тканини, яка потребує уважної інтерпретації (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Діагностичні особливості раку задньої стінки горлянки

Найчастіше пухлина є плоским щільним утворенням, що поширюється по поверхні слизової оболонки. При цьому уражуються як ротоглотка, так і гортаноглотка, що дозволяє легко діагностувати пухлину за допомогою ендоскопії.

На аксіальних КТ та МРТ-знімках пухлина проявляється як потовщення задньої стінки глотки. Зазвичай пухлина поширюється підслизово, проникаючи в ретрофарингеальну жирову клітковину.

Превертебральна фасція виступає бар’єром для подальшого розповсюдження пухлини. Інвазію превертебральних м’язів при первинному поводженні з ПРР діагностують рідко. Однак за наявності інвазії превертебральних м’язів, довгого м’яза шиї та довгого м’яза голови хірургічна резекція стає неможливою.

Оцінка ураження цих структур утруднена, оскільки аномальні зміни інтенсивності сигналу, згасання та посилення на КТ та МРТ можуть бути неспецифічними та вводити в оману. У зв’язку з цим золотим стандартом діагностики залишається хірургічна оцінка під час панедоскопії чи відкритого дослідження.

Діагностика ретрофарингеального жирового шару має високу негативну прогностичну цінність щодо ураження пухлиною (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Диференційна діагностика ПРР

При підозрі на ПРР важливо виключити інші захворювання та патологічні стани, які можуть мати схожі клінічні прояви (табл. 1).

Лікування ПРР

Основними методами терапії ПРР є хірургічне втручання та променева терапія (ПТ) (табл. 2).

Метод першої лінії під час лікування ПРР — трансоральна лазерна мікрохірургія. Інші варіанти резекції включають:

• трансоральну роботизовану хірургію;
• трансоральну відеоларингоскопічну хірургію;
• трансоральну ультразвукову хірургію;
• ендоскопічну хірургію гортаноглотки.

Виживання після хірургічного втручання підвищується у пацієнтів, які отримували індукційну хімієтерапію або супутню хімієпроменеву терапію.

Для неоперабельних пухлин золотим стандартом вважається поєднання ПТ з цисплатиновмісною хімієтерапією, що демонструє більш високу ефективність порівняно з моно ПТ. У той же час, згідно з результатами дослідження, комбінація карбоплатину і паклітакселу при неметастатичних орофарингеальних карциномах III–IV стадій забезпечує порівняльні показники виживання при меншій токсичності лікування (Jamal Z. et al., 2023).

Ускладнення ПРР

Методи лікування ПРР можуть призвести до ряду ускладнень, таких як:

• мукозит ротової порожнини;
• фіброз тканин;
• гіпосалівація;
• інфекції;
• радіонекроз;
• захворюваність в результаті резекції щелепи, спотворення та втрати функцій може ще більше знизити якість життя (Jamal Z. et al., 2023).

Метастазування ПРР найчастіше відбувається у верхні яремні, заглоткові ЛВ. Метастази відзначають у 60% випадків пухлин м’якого піднебіння на момент первинного звернення до лікаря (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Прогноз ПРР

Основні фактори, що впливають на прогноз захворювання:

• ВПЛ-статус (наявність або відсутність ВПЛ);
• статус куріння — особливо якщо куріння становить 10 і більше років;
• стадія пухлини та стан ЛВ.

Загальне 5-річне виживання при ПРР становить близько 60%. Проте прогноз суттєво залежить від етіологічного типу захворювання.

ВПЛ-позитивний ПРР характеризується кращим прогнозом та вищою чутливістю до лікування порівняно з ВПЛ-негативним.

Підвищене виживання у пацієнтів з ВПЛ-асоційованим раком пояснюється сприятливими біологічними особливостями пухлини, а також тим, що такі пацієнти частіше молодші, мають менше супутніх захворювань і ведуть здоровіший спосіб життя (Jamal Z. et al., 2023).