Вінниця
Нозологічний довідник лікаря

Пізня шкірна порфірія

Що таке пізня порфірія?

Порфірії є спектром метаболічних порушень, що розвиваються внаслідок дефекту або зміни ферментів у шляху біосинтезу гему, які проявляються нейровісцеральними симптомами, шкірними симптомами або їх поєднанням.

Пізня шкірна порфірія — це найпоширеніший вид порфірії, яка розвивається внаслідок дефіциту ферменту уропорфіриногену III декарбоксилази. Печінковий уропорфіриноген III декарбоксилази відповідає за перетворення уропорфіриногену III на копропорфіриноген III, і його порушення призводить до накопичення в печінці попередніх сполук, які зрештою виявляються в плазмі крові та сечі. Пізня шкірна порфірія — це нефатальний стан, що проявляється переважно шкірними ураженнями. Відмінною ознакою цієї патології є світлочутливість.

Пізня шкірна порфірія: причини

Пізня шкірна порфірія розвивається при гетерозиготній мутації генів уропорфіриногену III декарбоксилази. При гомозиготній мутації цих генів розвивається гепатоеритропоетична порфірія.

Пізня шкірна порфірія відзначається у пацієнтів зі зниженою або відсутньою ферментативною активністю уропорфіриногену декарбоксилази, що зумовлює накопичення висококарбоксильованих порфіриногенів, таких як уропорфіриноген. Ці сполуки окиснюються до відповідних порфіринів, уропорфірину та гептакарбоксилпорфіринів. Накопичення цих токсичних сполук у різних органах, особливо в печінці та шкірі, призводить до клінічних проявів. Вони розвиваються за зниження активності ферменту нижче 20%. Класифікацію пізньої шкірної порфірії наведено в таблиці.

Таблиця. Класифікація пізньої шкірної порфірії

Тип Причини Ознаки
Тип I Спорадичний, становить до 80% всіх випадків Рівень ферменту уропорфіриногену III декарбоксилази нормальний, а зниження активності буде обмежено печінкою, ймовірно, спричинене інгібітором уропорфіриногену III декарбоксилази та факторами сприйнятливості
Тип II Сімейний, що успадковується за аутосомно-домінантним типом Характерне зниження активності ферменту у всіх клітинах на 50%. Для розвитку симптомів потрібна наявність факторів навколишнього середовища або інгібітора уропорфіриногену III декарбоксилази. У більшості носіїв гена захворювання протікає безсимптомно.
Тип III Діагностують у кількох членів сім’ї, що передбачає наявність генетичного механізму, відмінного від мутації уропорфіриногену III декарбоксилази Схожий з типом I

Інгібітор уропорфіриногену III декарбоксилази

Перевантаження залізом викликає формування вільних радикалів кисню, що, своєю чергою, зумовлює продукування інгібітора уропорфіриногену III декарбоксилази, а також збільшує фотосенсибілізувальний потенціал уропорфірину.

Фактори сприйнятливості, які можуть призвести до клінічних проявів пізньої шкірної порфірії (у більшості випадків для цього необхідне поєднання ≥2 факторів):

  • алкоголь знижує рівень гепсидину та також збільшує всмоктування заліза. Він підвищує активність синтази дельта-амінолевулінової кислоти, одночасно інгібуючи уропорфіриноген декарбоксилазу. За оцінками експертів, у 80–90% пацієнтів з клінічними проявами пізньої шкірної порфірії в анамнезі зафіксоване зловживання алкоголем;
  • вірус гепатиту C викликає підвищення рівня заліза в гепатоцитах, збільшення вираженості окиснювального стресу в гепатоцитах, зниження внутрішньоклітинної концентрації глутатіону та формування інгібітора уропорфіриногену III декарбоксилази. При цьому основний патогенетичний механізм у такому разі пов’язаний не зі зниженням активності ферменту, а з прямим пошкодженням клітин печінки;
  • естрогеновмісні препарати. Діетилстилбестерол може індукувати синтазу дельта-амінолевулінової кислоти та збільшувати накопичення порфіринів;
  • вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) — сьогодні механізм впливу вірусу імунодефіциту до кінця не встановлений;
  • гемохроматоз: у 53% осіб з пізньою шкірною порфірією зафіксовано мутацію гена гемохроматозу;
  • куріння призводить до індукції синтезу CYP 1A2, який, своєю чергою, індукує синтез інгібітора уропорфіриногену III декарбоксилази;
  • хімічна порфірія (набута): вживання пшениці, обробленої фунгіцидом гексахлорбензолом.

Згідно з різними даними, пізня шкірна порфірія виявляється із частотою від 1:10 000 до 1:25 000 населення загалом.

Пізня шкірна порфірія: патогенез

Дефіцит або відсутність ферменту уропорфіриногену декарбоксилази призводить до накопичення порфіринів. Вони потрапляють у кровотік, де взаємодіють із зовнішніми джерелами світла, особливо синім світлом з довжиною хвилі 410 нм. Це спочатку збуджує молекули порфіринів, потім вони повертаються у вихідний стан, вивільняючи енергію. Ця енергія передається молекулярному кисню та створює «синглетно-збуджений кисень», який бере участь в окисненні ліпідів і білків, викликає перекисне окиснення ліпідів клітинної мембрани, руйнує клітинну мембрану і зрештою призводить до загибелі клітини.

Клінічно ця ситуація проявляється крихкістю шкіри та розвитком пухирів. Також може активуватися система комплементу, що зумовлює дегрануляцію гладких клітин та накопичення трансформувального фактора росту-β (TGF-β), який, як встановлено, викликає склероз тканин, що відзначається при пізній шкірній порфірії. Накопичення уропорфіринів у шкірі є причиною підвищеного синтезу колагену фібробластами, що також зумовлює розвиток склерозу шкіри.

Надмірна кількість заліза є одним із важливих факторів, що призводять до розвитку клінічної картини захворювання. Залізо інгібує уропорфіриноген декарбоксилазу і уропорфіриногенсинтетазу та зумовлює таким чином окиснення уропорфіриногену в уропорфірин.

Гістологічні зміни шкіри:

  • субепідермальні булли;
  • товсті гіалінізовані кровоносні судини у верхній частині дерми;
  • лінійні глобули у верхній частині бульбашок, що являють собою кератиноцити, які розпадаються, і матеріал базальної мембрани;
  • склероз дерми.

Пізня шкірна порфірія: ураження печінки

Надмірне накопичення порфіринів у печінці викликає порушення її функціональної здатності.

Гістологічні зміни печінки:

  • осередковий стеатоз;
  • дольчастий некроз з пігментованими макрофагами;
  • портальне запалення;
  • перипортальний сидероз;
  • накопичення порфіринів (виявляють за допомогою червоної аутофлюоресценції при дії ультрафіолетового випромінювання);
  • голчасті включення (відбивають накопичення уропорфірину).

Пізня шкірна порфірія: діагностика

Клінічна картина пізньої шкірної порфірії І та ІІ типів схожа, і необхідність диференціювати їх розвивається тільки під час лікування та консультування пацієнта.

Важливим є детальний збір анамнезу. Анамнез повинен включати інформацію про будь-які фактори сприйнятливості (алкоголь, паління, вплив хімічних речовин або екзогенних естрогенів). Також слід зібрати сімейний (зазвичай неінформативний) та медикаментозний анамнез.

Пізня шкірна порфірія: клінічна картина

Шкірні прояви при пізній шкірній порфірії є основними та найбільш діагностично значущими. У той самий час за пізньої шкірної порфірії фіксуються також позашкірні ураження нервової системи, шлунково-кишкового тракту (особливо печінки).

Пізня шкірна порфірія: головні симптоми

  • Пігментація шкіри;
  • легка ранимість шкіри;
  • формування пухирів;
  • гіпертрихоз;
  • рубці.

Пізня шкірна порфірія: особливості перебігу

Пігментація шкіри зазвичай є першим проявом та розвивається на відкритих ділянках шкіри (тильна сторона кистей рук, передпліччя, шия, обличчя, верхня частина грудей та тильна сторона стоп). Спочатку має червонуватий відтінок і нагадує сонячний опік, потім темніє, може набувати бронзового або землистого відтінку.

Фоточутливість при пізній шкірній порфірії поряд з розвитком пухирів, бульбашок, везикул і підвищеною ранимістю шкіри також відзначається насамперед на ділянках тіла, схильних до сонячного випромінювання.

Навіть незначні травми шкіри (при голінні, терті одягом або рушником, тиску) можуть призводити до виникнення ерозій на відкритих ділянках шкіри.

Унаслідок повторюваних пошкоджень шкіри після їх розрішення залишаються гіпер- і гіпопігментовані рубці та мілії — невеликі жовтувато-білі папули, заповнені кератином.

Бульбашки можуть мати різні розміри — від просяного зернятка до декількох сантиметрів у діаметрі. Шкіра навколо бульбашок зазвичай незмінена або незначно набрякла. Можуть зберігатися протягом 10–14 днів до 2–3 міс. Ерозії та виразки, що розвиваються після розкриття бульбашок, гояться повільно з формуванням кірок, рубців і ділянок атрофії шкіри.

Фоточутливість із формуванням бульбашок при цьому відстрочена. Скарги при пізній шкірній порфірії більшість пацієнтів не пов’язують із впливом сонця.

Ураження шкіри можуть інфікуватися.

Рубцювання може призвести до контрактур, що імітують шкірні прояви у пацієнтів зі склеродермією, тому це явище називають псевдосклеродермією. Рубцева алопеція на волосистій частині голови може призвести до дифузного випадання волосся.

На обличчі, орбітах або вилицях можуть відзначатися зміни пігментації, що варіюють від синюшного до пурпурово-коричневого кольору. Іноді на ділянках, схильних до сонячного випромінювання, може фіксуватися еритематозний гіпертрихозний висип.

Може розвиватися гіпертрихоз у зоні щік, скронь та передпліч. Характерні дуже густі брови та вії. Гіпертрихоз може бути першим симптомом патології.

Характерно передчасне старіння шкіри обличчя.

Можливе ураження нігтів (стають тьмяними, деформуються, розшаровуються).

Також у пацієнтів з пізньою шкірною порфірією можлива зміна кольору сечі на червонувато-коричневий (у зв’язку з наявністю в сечі уропорфірину).

При розвитку ураження печінки можуть фіксуватися жовтяниця, еритема долонь, судинні зірочки в зоні верхніх відділів тулуба, болісність при пальпації в ділянці правого підребер’я, гепатомегалія.

Також може фіксуватися вегетативна дисфункція, яка проявляється прискореним серцебиттям, нестійким артеріальним тиском, болем та дискомфортом у зоні серця, диспепсією. Можливий розвиток астеновегетативного синдрому, безсоння, іноді субфебрильної гарячки. Також може розвиватися поліневритичний синдром.

При тяжкому перебігу захворювання можливий розвиток міокардіодистрофії.

Пізня шкірна порфірія: аналізи

  • Загальний аналіз крові.
  • Загальний аналіз сечі.
  • Біохімічний аналіз крові.
  • Рівень порфіринів у сечі та плазмі крові (підвищений).

У сечі: підвищений рівень уропорфірину та копропорфірину, нормальний рівень порфобіліногену, нормальний рівень амінолевулінової кислоти.

У калі: збільшено кількість уропорфірину, ізокопропорфірину та протопорфірину.

В еритроцитах: нормальний рівень уропорфірину, копропорфірину та порфобіліногену.

У плазмі крові: підвищений рівень уропорфірину.

Рівень сироваткового феритину може бути використаний як індикатор для моніторингу рецидиву пізньої шкірної порфірії, оскільки він змінюється раніше рівня порфірину.

Пізня шкірна порфірія: лікування

Першим кроком у пізній шкірній порфірії є уникнення провокувальних факторів, які підвищують сприйнятливість до захворювання. Насамперед рекомендується уникнення сонячного світла до нормалізації рівня порфіринів. Слід суворо утримуватися від вживання алкоголю, куріння та естрогенової терапії, а також обмежити надмірне споживання заліза.

Довжина хвилі, що індукує формування порфіринів, знаходиться в діапазоні 400–410 нм, і ефективними є лише сонцезахисні засоби, які містять діоксид титану або оксид цинку. Захисний одяг також допомагає запобігти шкідливій дії сонячних променів на шкіру.

Усі уражені ділянки шкіри слід утримувати в чистоті, щоб захистити її від розвитку шкірних інфекцій.

При вираженій болісності уражень показані анальгетики (парацетамол та ін.).

Те, як проводиться терапія при пізній шкірній порфірії, залежить від ступеня тяжкості захворювання, наявності навантаження залізом та супутніх хвороб.

Основними методами лікування пізньої шкірної порфірії є флеботомія та гідроксихлорохін.

Флеботомія: показанням до проведення є будь-який стан, що призводить до перевантаження залізом. Проводиться строгий послідовний моніторинг рівня феритину, і метою флеботомії є досягнення зниження рівня сироваткового феритину до <20 нг/мл. Слід бути обережними, щоб не викликати анемію. Шкірні прояви зазвичай зникають протягом 4 міс, але нормалізація рівня порфіринів може зайняти до 12 міс. Протипоказаннями до флеботомії є легеневі захворювання та ішемічна хвороба серця.

Гідроксихлорохін або хлорохін інгібують формування та секрецію порфіринів: кращі у випадках, коли рівень феритину не підвищений (<600 нг/мл). Хлорохін застосовують у дозі 125 мг 2 р/тиж у разі непереносимості, гідроксихлорохін призначають 2 р/тиж у дозі 200 мг. Повна ремісія може бути досягнута через 6–9 міс терапії. Протипоказаннями до застосування є період вагітності, наявність захворювань печінки, сітківки та супутній прийом інших гепатотоксичних препаратів. Необхідні регулярні офтальмологічні огляди (у зв’язку з ризиком ретинальної токсичності) та контроль функції печінки.

Хелатна терапія: хелатування заліза розглядалося як альтернативний метод лікування пізньої шкірної порфірії, викликаної перевантаженням залізом у пацієнтів із протипоказаннями як до флеботомії, так і до гідроксихлорохіну. Застосовують дефероксамін та деферазирокс. Рівень порфіринів не нормалізується під час проведення хелатної терапії.

Диференційна діагностика

Пізня шкірна порфірія: прогноз

Повна ремісія є досяжною, проте можливі рецидиви. Пацієнтам із підвищеним рівнем заліза може знадобитися періодична флеботомія.

Який ризик рецидиву при пізній шкірній порфірії?

За оцінками експертів, ризик рецидиву протягом 10 років становить близько 30%. Ризик рецидиву вищий у осіб, які продовжують піддаватися впливу факторів сприйнятливості, таких як надмірне вживання алкоголю та куріння.

Рекомендується щорічний моніторинг рівня уропорфірину в сечі та плазмі крові для виявлення біохімічних рецидивів до розвитку клінічних проявів захворювання.

Пізня шкірна порфірія: ускладнення

ГоловнаКошикОбране