Що таке остеосаркома?

Остеосаркома — це найбільш поширене первинне злоякісне новоутворення кісток у дітей, що розвивається з костеутворювальних (продукуючих остеоїд) мезенхімальних клітин (Prater S. et al., 2023).

Захворюваність на остеосаркому досягає максимуму у осіб віком 18 і 60 років (Beird H.C. et al., 2022). Діагностують схильність до розвитку остеосаркоми в умовах активного росту скелета (підлітковому віці) або порушеного ремоделювання кісток (хвороба Педжета) (Shoaib Z. et al., 2022).

Остеосаркома може бути:

• первинною;
• вторинною (діагностована патологія, що зазнала злоякісного переродження/конверсії).

Остеосаркома становить близько 2,4% випадків раку у дітей. Початковий пік розвитку первинної остеосаркоми у дітей віком 10–14 років, що відповідає пубертатному стрибку росту. У осіб віком молодше 14 років частота захворюваності на остеосаркому становить 4 випадки на рік на 100 000 осіб. У осіб віком молодше 19 років — до 5 випадків на рік на 100 000 осіб. Наступний пік діагностування вторинної остеосаркоми — у осіб віком від 65 років. Рівень захворюваності становить 5,4 випадки на рік на 100 000 чоловіків і 4 випадки на рік на 100 000 жінок відповідно (Prater S. et al., 2023).

Остеосаркома найчастіше уражує довгі кістки верхніх та нижніх кінцівок, у ділянці метафізів.

Найчастіше захворювання вражає такі кістки та ділянки:

• стегнову кістку біля колінного суглоба (42% випадків, 75% пухлин у дистальному відділі кістки);
• великогомілкову кістку біля колінного суглоба (19% випадків, 80% пухлин у проксимальному відділі кістки);
• плечову кістку біля плечового суглоба (10% випадків, при цьому 90% пухлин локалізуються у проксимальній частині кістки);
• рідко у м’яких тканинах чи органах черевної порожнини або грудної клітки.

Інші менш поширені місця розвитку остеосаркоми включають таз (8% випадків), череп та щелепу (8% випадків).

Остеосаркому можна розділити на кілька типів залежно від ступеня її тяжкості та місця локалізації:

• остеосаркома низького ступеня злоякісності (центральна остеосаркома) — росте дуже повільно і зазвичай легко піддається лікуванню. Остеосаркому низького ступеня злоякісності діагностують вкрай рідко та часто неправильно. Підтипи остеосаркоми низького ступеня злоякісності включають інтрамедулярну остеосаркому та паростальну остеосаркому;
• остеосаркома середнього ступеня злоякісності включає періостальну остеосаркому;
• остеосаркома високого ступеня злоякісності. Це найпоширеніший тип остеосаркоми, тому він має кілька підтипів: хондробластичний, фібробластичний, остеобластичний, телеангіектатичний, позаскелетний, юкстакортикальний, унаслідок хвороби Педжета, пострадіаційний, small cell остеосаркома, локалізований та метастатичний типи.

Причини розвитку остеосаркоми

Причини розвитку захворювання невідомі, проте, згідно з результатами дослідження, існує кілька генетичних аберацій при діагностиці первинної остеосаркоми:

• спадкова ретинобластома — аутосомно-домінантне захворювання, викликане мутаціями зародкової лінії в гені RB1, зумовлює розвиток двосторонньої ретинобластоми в середньому у дітей віком 1 рік. Ретинобластома проявляється відсутністю «червоного рефлексу» в одному або обох очах хворої дитини. Це захворювання підвищує ризик розвитку остеосаркоми у пізнішому віці;
• синдром Лі — Фраумені — аутосомно-домінантне захворювання, зумовлене мутаціями гена-супресора пухлини р53, виявляють у 3% дітей з остеосаркомою;
• синдром Ротмунда — Томсона — аутосомно-рецесивний синдром, спричинений мутацією гена RECQL4, призводить до схильності до остеосаркоми, а також характерні інфантильний висип, диспластичні кісткові структури, алопеція, передчасна катаракта та хронічні шлунково-кишкові розлади;
• синдром Блума — аутосомно-рецесивне захворювання, викликане мутаціями в гені BLM, гені, відповідальному за підтримання стабільності ДНК під час реплікації. Крім схильності до остеосаркоми та інших видів раку, у цих пацієнтів також можна виявити висип, зумовлений УФ-випромінюванням, низький ріст та малу кількість підшкірного жиру;
• синдром Вернера (прогерія дорослих) — аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується передчасним старінням, двосторонньою катарактою, остеопорозом, низьким ростом, склеродермоподібними змінами шкіри та схильністю до остеосаркоми. До цього призводить дефектний ген WRN (Prater S. et al., 2023).

Чинники ризику розвитку вторинної остеосаркоми:

• хвороба Педжета;
• хвороба Олієра;
• електричні опіки;
• травми;
• вплив берилію, алкілуючих агентів;
• вплив вірусу штаму FBJ;
• остеохондроматоз;
• енхондроматоз;
• фіброзна дисплазія;
• ортопедичне протезування;
• інфаркт кістки;
• інфекція кістки;
• вплив іонізуючої радіації, радію та застарілих контрастних речовин, таких як торотраст.

Симптоми остеосаркоми

Симптоми захворювання можуть зберігатися протягом значного часу, перш ніж пацієнти звернуться за обстеженням. Частим проявом остеосаркоми є біль у кістках, особливо при фізичній активності. Можуть бути повідомлення про травматичні скелетно-м’язові ушкодження.

Телеангіектатичний тип остеосаркоми пов’язаний з патологічними переломами. Враховуючи біль, пацієнт може кульгати. Рідко проявляються системні симптоми, подібні до тих, які фіксують при лімфомі (лихоманка, нічна пітливість). При метастазах в легені у хворого виявляють респіраторні симптоми.

Результати фізикального обстеження можуть включати:

• пальповане утворення може бути болісним і теплим, з пульсацією;
• ураження суглобів зі зменшенням діапазону рухів;
• локальна чи регіонарна лімфаденопатія.

Діагностика остеосаркоми

Згідно з рекомендаціями Національної комплексної онкологічної мережі з первинної оцінки остеосаркоми, 2020 р. (National Comprehensive Cancer Network’s 2020 Guidelines for Initial Evaluation of Osteosarcoma), показано:

• зібрати клінічний анамнез та провести медичний огляд;
• визначення рівнів лактатдегідрогенази (ЛДГ) та лужної фосфатази (ЛФ) у плазмі крові. Підвищений рівень ЛФ — через підвищену активність остеобластів, пов’язану з остеосаркомою;
• рентгенографія — перше дослідження при виявленні потенційної кісткової маси під час фізичного огляду. На рентгенограмі остеосаркоми можна фіксувати медулярну і кортикальну деструкцію кістки, проникаючу або схожу на «з’їдену міллю» кору, конфігурацію «Sunburst», конфігурацію «трикутника Кодмана», нечітке «пухнасте» або «хмарне» кісткове ураження, утворення м’яких тканин, кальцифікацію остоїдного матриксу, який утворюється через пухлину;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ). У дослідження слід включити всю уражену кістку, а також 2 суглоби (вище і нижче за пухлину);
• комп’ютерна томографія (КТ) полягає, насамперед, у наданні допомоги в плануванні біопсії та визначенні стадії захворювання. КТ грудної клітки — метод вибору для оцінки метастазів;
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) — це метод візуалізації, який виявляє метаболічні ураження. ПЕТ необхідна для визначення розміру пухлини і пошуку малопомітних уражень після виявлення підозрілої маси під час початкової діагностичної візуалізації. Також ПЕТ рекомендована на пізніших стадіях лікування виявленого рецидиву;
• радіонуклідне сканування кісток: з використанням метилендифосфонату технеція 99 (Tc99 MDP) для виявлення кісткових метастазів;
• можна розглянути можливість консультації з питань безплідності (хіміотерапія та променева терапія (ПТ) можуть вплинути на фертильність);
• біопсія остеосаркоми.

Лікування остеосаркоми

Рекомендації Національної комплексної онкологічної мережі з лікування остеосаркоми, 2020 р. (National Comprehensive Cancer Network‘s 2020 Guidelines for Management of Osteosarcoma)

ОСТЕО-1 (остеосаркома низького ступеня злоякісності, без метастазів):

• інтрамедулярна та поверхнева остеосаркома — широке висічення без неоад’ювантної хіміотерапії. Якщо діагностовано ознаки високого ступеня тяжкості в післяопераційний період, можна провести ад’ювантну хіміотерапію;
• періостальна — рекомендована неоад’ювантна хіміотерапія, потім — широке висічення. Якщо післяопераційна патологія відповідає даним біопсії (тільки ознаки низького ступеня тяжкості), то ад’ювантну хіміотерапію не проводять. Якщо є ознаки високого ступеня тяжкості, рекомендовано ад’ювантну хіміотерапію.

ОСТЕО-2 (інтрамедулярна або поверхнева остеосаркома високого ступеня злоякісності, без метастазів):

• неоад’ювантна хіміотерапія з подальшою оцінкою стадії ураження. Якщо при повторній оцінці ураження є резектабельним, рекомендовано виконати широке висічення;
• якщо фіксують хорошу відповідь на передопераційну неоад’ювантну хіміотерапію (менше 10% життєздатних пухлин), рекомендовано той же режим неоад’ювантної хіміотерапії та додаткову хірургічну резекцію з можливою ПТ;
• якщо після передопераційної неоад’ювантної хіміотерапії є понад 10% життєздатних пухлин — рекомендовано продовжувати той самий режим неоад’ювантної хіміотерапії або розглянути новий режим та додаткову хірургічну резекцію з можливою ПТ.

ОСТЕО-3 (будь-який ступінь злоякісності з метастазами на момент надходження):

• метастази резектабельні (легеневі, вісцеральні або скелетні) — рекомендовано виконати метастазектомію та дотримуватися рекомендацій OSTEO-2;
• метастази нерезектабельні — рекомендовано розглянути можливість проведення хіміотерапії та ПТ, після чого первинну ділянку необхідно повторно оцінити для місцевого контролю.

ОСТЕО-4 (наступне спостереження):

• графік спостереження: у 1-й та 2-й роки після операції — кожні 3 міс; у 3-му році після операції — кожні 4 міс; у 4 та 5 роках після операції — кожні 6 міс; протягом 6 років після операції і далі — щорічне спостереження;
• контрольний візит повинен включати фізичний огляд, знімки післяопераційної ділянки та грудної клітки;
• можливість проведення ПЕТ/КТ чи сканування кісток;
• загальний аналіз крові, додаткові лабораторні тести з клінічним показанням (наприклад рівень ЛФ);
• при діагностуванні рецидиву необхідно дотримуватися наступних рекомендацій: хіміотерапія з резекцією (якщо можливо) (Prater S. et al., 2023).

Післяопераційна ПТ первинних пухлин:

• резектабельні пухлини — післяопераційна ПТ з дозою 55 Гр плюс збільшення на 9–13 Гр при залишковому мікроскопічному або захворюванні з тяжким перебігом (загальна доза 64–68 Гр);
• нерезектабельні пухлини — 60–70 Гр (загальна доза залежить від переносимості нормальними тканинами).

ПТ метастатичних захворювань:

• самарій 153 (Samarium 153-EDTMP);
• стереотаксична радіохірургія.

Хірургічне лікування

Метою хірургічного лікування остеосаркоми є повне висічення ураження шляхом резекції з широкими краями. Для досягнення цієї мети існують 2 основні підходи: збереження кінцівки та ампутація.

Збереження кінцівок

Більшості пацієнтів (близько 85–90%) з остеосаркомою зберігають кінцівку. Цей процес відбувається у 2 основні етапи: початкова резекція та подальша реконструкція. Хірургічне висічення новоутворення повинно включати ділянку біопсії з мінімальним запасом 2 см, щоб уникнути розвитку рецидиву захворювання. Розтин має відбуватися через нормальні здорові тканини, які зазвичай включають додаткові 6–7 см прилеглої нормальної кістки.

Після резекції можна розпочинати реконструкцію:

• реконструкція кістки алотрансплантатом/аутографтом. При заміні кістки алотрансплантатом використовують кістки, зібрані в посмертний період від донорів органів. Після хірургічної трансплантації хворому з остеосаркомою нативна кістка проросте в алотрансплантат та приживеться. Існує гібридний реконструктивний пристрій у вигляді протезно-композитного алотрансплантату (ПКА), який поєднує в собі кістковий фрагмент алотрансплантату з металевим протезом. Артропластика ПКА ефективна для реконструкції колінного чи стегнового суглобів, що несуть навантаження. У центрах, де немає доступу до банку донорської кістки, резектовану злоякісну кістку можна опромінити (або, рідше, пастеризувати або обробити рідким азотом) і реімплантувати, що сприяє ідеальному збігу кісткового дефекту на місці операції. Цей процес відомий як «аутотрансплантація» і може бути дуже економічно доцільним;
• металеве протезування. Так звані «мегапротези» передбачають заміну великих сегментів кістки і суглоба, що з’єднує їх. Деякі з цих протезів являють собою «зростаючі» імплантати, що розширюються, які дозволяють подовжувати інтервали. Вони особливо ефективні у осіб із незрілим скелетом. Оскільки пластинки росту ураженого сегмента кістки часто піддаються резекції, протез можна подовжити на 1–2 см за раз, тому довжина раніше ураженої кінцівки корелює з довжиною здорової контралатеральної кінцівки;
• регенерація тканин. Цей процес для реконструкції після резекції остеосаркоми є відносно новою сферою. У ньому використовують комбінацію власних клітин пацієнта, очищених внутрішніх факторів росту та синтетичних матричних матеріалів, подібних до каркасу, для індукції регенерації аутологічної тканини. Поки ця нова технологія не стане ширше доступною, у таких процедурах використовують метод Ілізарова або метод просторового каркасу — пристрої зовнішньої фіксації, що сприяють росту довгих кісток до 1 мм на добу (близько 1 дюйма на міс).

Ампутація кінцівки

Ампутацію, що раніше вважалася золотим стандартом хірургічного лікування остеосаркоми, застосовують лише в разі неоперабельних утворень з контамінацією міосухожильних та нервових судин, що унеможливлює збереження кінцівки. Ампутація може проводитися як самостійне лікування або поєднано з ротаційною пластикою.

Ротаційна пластика — це процедура, яка передбачає резекцію нижньої кінцівки рівня дистального відділу стегнової кістки. За резекцією слідує поворот нижньої кінцівки на 180 градусів з подальшим повторним прикріпленням дистального відділу стегнової кістки, по суті перетворюючи гомілковостопний суглоб на «колінний» суглоб, завдяки чому підошовні згиначі (камбалоподібні та литкові м’язи) перетворюються на розгиначі колін. Доведено, що ця процедура забезпечує напрочуд сприятливу функціональність. Однак відомо, що незвичайний зовнішній вигляд спричиняє психологічний стрес у деяких пацієнтів.

Прогноз остеосаркоми

Загальна 5-річна виживаність при діагностиці остеосаркоми становить близько 68% незалежно від статі. Згідно з результатами дослідження, рівень смерті від остеосаркоми знижується приблизно на 1,3% на рік (Prater S. et al., 2023).